Revolution Medicines, Inc.

KRAS，一个在抗癌药物研发史上久负盛名却屡屡折戟的靶点，也淋漓尽致地体现了制药领域的复杂与挑战。 自1984年被发现是肿瘤驱动基因以来，KRAS靶向药的探索道路艰难曲折。直至2013年，加州大学教授Kevan Shokat的研究带来重大转机，才使KRAS抑制剂的开发迎来曙光，并迅速成为肿瘤领域最热门的赛道之一。 在KRAS突变类型中，不同类型突变占比各异，不同癌症突变发生率也有别。 G12是KRAS最常见的突变位点，占到所有突变位点的83%。其中，G12D突变发生率最高，占33%，远超G12V（23%）、G12C（11%）和G13D（12%）。 另外，从格局上观察，KRAS G12D抑制剂的竞争不同于KRAS G12C的竞争白热化，目前全球尚未有KRAS G12D抑制剂上市，仍有很大突围空间——由此，KRAS G12D的开发热度持续攀升。 Insight数据库显示，全球目前共有26款 KRAS G12D抑制剂进入临床阶段，部分已进入临床II期，还有不少正在开发的临床前分子。此外，抑制多种KRAS突变类型的泛KRAS（Pan-KRAS）产品也在加速布局中。 8月，拜耳一笔交易，再度把目光引向KRAS G12D，这是一款由Kumquat Biosciences开发的分子，7月刚拿到FDA的IND批准。该合作对价总额高达13亿美元，再度验证了KRAS G12D的潜力。 EvaluatePharma曾预测，全球KRAS G12D靶向药物市场规模将在2035年达到120亿美元。眼下，我们可以期待：KRAS G12D，会催生下一个爆点吗？ TONACEA 01 “地狱级”的突围难度 作为大名鼎鼎的“不可成药”靶点，KRAS靶向药的研发难点在于，其蛋白表面光滑缺乏明显口袋，又与GTP分子有极高亲和力，使传统小分子难以有效结合。 KRAS靶点作用机制 来源：Pubmed 直至2013年，Kevan Shokat团队突破性地发现：KRAS-G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”，小分子化合物与这个“口袋”结合后能够将KRAS-G12C突变体“锁死”在失活的构象，从而抑制其持续激活下游通路，达到抑癌作用。 这一机制催生了全球首个KRAS抑制剂，一举打破KRAS基因“不可成药”的魔咒，受此鼓舞，更多药企也开始将目光投向KRAS的各个突变位点，甚至是泛KRAS抑制剂的研发。 截至目前，全球共有5款KRAS G12C抑制剂获批上市，分别为安进的Lumakras、BMS/Mirati的Adagrasib、信达生物/劲方生物的氟泽雷塞、正大天晴/益方生物的格索雷塞、艾力斯/加科思的戈来雷塞，首批适应症均为KRAS-G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。 相比之下，突变比例占比更高的G12D位点，应用场景更为吸引人，KRAS G12D突变占胰腺导管腺癌全部患者的36%-40%、结直肠癌的12%-13%和非小细胞肺癌的4%，还有胆管癌、卵巢癌等。 以胰腺导管腺癌为例，它是最常见的胰腺癌类型，约占病例的85%，当前除化疗外几乎没有治疗选择，五年生存率不到10%。而作为全球癌症相关死亡的第六大原因，胰腺癌发病率每年持续上升，预计到2050年新病例将增加95.4%，全球新病例总数可能达到998663例。 庞大的临床需求对应着空缺的市场，全球尚未有获批上市的KRAS G12D抑制剂。原因就在于，KRAS G12D抑制剂的研发难度和挑战进一步升级。 KRAS G12D是KRAS第12号密码子突变为天冬氨酸，而不是半胱氨酸，相当于没有像G12C那样的“抓手”，因此KRAS G12D无法与Switch II口袋附近的氨基酸残基进行共价结合。 另外，相对于KRAS G12C，G12D突变体的内源性GTP水解酶（GTPase）活性低，导致在体内G12D更多以GDP活动状态存在，因而像KRAS G12C抑制剂一样通过共价修饰把分子锁死在GTP状态的开发形式，对G12D抑制剂开发非常具有挑战性。 TONACEA 02 “冰与火之歌” 尽管挑战重重，但针对KRAS G12D的研发仍然热度很高。 包括安斯泰来、阿斯利康、礼来和罗氏等公司都拥有处于临床阶段的KRAS G12D抑制剂、降解剂以及TCR工程化T细胞等相关研发项目。随着与Kumquat授权交易的达成，拜耳也加入到这场战局中。 国内企业在KRAS G12D研发上也是奋起直准，恒瑞医药、艾力斯、泰励生物、海博为药业、劲方医药、和誉医药等十余家药企布局。 2023年，国产KRAS G12D还曾诞生过两笔重要交易：祐森健恒的临床前项目UA022，以2400万美元首付款、加上最高3.95亿美元里程碑付款和销售分成授权给阿斯利康；劲方医药以6.25亿美元的总包，将GFH375在内的三款自主研发的RAS通路靶向药创新疗法，授权给Verastem Oncology。 尽管业界对KRAS G12D抑制剂的兴趣日益高涨，但有巨头却已悄然退出这一赛道。 2025年3月，BMS宣布终止KRAS G12D抑制剂MRTX1133的研发项目，导致项目终止的关键原因是药代动力学数据“高度可变且不理想”。 MRTX1133由BMS收购Mirati获得，Mirati可以说是对KRAS靶点最熟悉的生物技术公司之一，它是全球第二款KRAS G12C抑制剂Adagrasib的开发者，MRTX1133正是Mirati主攻的第二个分子。 MRTX1133是在KRAS G12C药物的基础上，通过采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架进行筛选和优化得到的分子。 理论上，MRTX1133可以通过非经典氢键和离子对相互作用占据Switch II口袋，与KRAS G12D的失活和激活状态结合，从而抑制KRAS G12D的活性。 此前，体外研究验证了MRTX1133的特异性和效力。在体内试验中，MRTX1133促使所有模型的深度肿瘤消退，包括14天后的完全或接近完全缓解。 MRTX1133于2023年以口服给药形式进入I期临床（NCT05737706），最终于两年后终止试验。BMS发言人指出，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程受到严重影响，极大地削弱了药效。 “先驱”的翻车固然令人意外，但也再度凸显了，KRAS靶点的突围绝非易事。 TONACEA 03 下一步的想象空间 MRTX1133临床试验的终止，不是KRAS G12D靶向治疗的终结，反而这款“先驱”产品的探索，为后续前行者标示出了一条路线图，为后续分子优化、机制创新和制剂突破提供参考性。 在2025年AACR年会上，阿斯利康公布了其口服KRAS G12D抑制剂AZD0022，该分子即为此前祐森健恒授权的UA022，结构上与MRTX1133有显著相似性，但在多个临床前动物模型中表现出口服生物利用度超过10%，显示出更佳的体内药代动力学特性。 目前，该药物正在I/IIa期ALAFOSS-01临床试验，作为单药疗法以及与EGFR抑制剂联合用于治疗胰腺癌、 结直肠癌和非小细胞肺癌患者。 另一款具有MRTX1133类似特征的临床候选药物是恒瑞医药的HRS-4642，已进入II期临床阶段，并在每周一次（QW）静脉注射给药方案下观察到临床疗效。 整体来看，目前全球大多数单靶向KRAS G12D的抑制剂处于临床早期，相较之下，Revolution Medicines的Pan-KRAS抑制剂Daraxonrasib（RMC-6236）跑得最快，处在临床III期。 Daraxonrasib提供了一种作用机制完全不同的治疗思路，作为全球首个靶向RAS活性态的三元复合体抑制剂，其通过创新性地与亲环蛋白A结合形成稳定复合物，成功阻断了多种RAS突变体（包括G12C、G12D、G12V等）的信号传导。 这种突破性机制使得该药物在治疗RAS突变胰腺癌患者中展现出显著疗效，临床数据显示其中位无进展生存期达7.6个月，总生存期延长至14.5个月，为这类难治性肿瘤患者带来了新的希望。 随着肿瘤治疗已进入联合治疗时代，Daraxonrasib也在这一领域展现出巨大潜力。 例如，Daraxonrasib联合帕博利珠单抗（K药）一线治疗KRAS突变NSCLC的初步临床数据显示，在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者中，ORR达86%，DCR达100%；在PD-L1低表达（TPS<50%）患者中，采用三联方案（Daraxonrasib+K药+化疗），ORR达60%，DCR达90%。 Pan-KRAS抑制剂的开发同样赛道拥挤，目前全球范围内在研的Pan-KRAS抑制剂近35 款。除了以Daraxonrasib为代表的分子胶路线，另外还有以辉瑞、礼来、加科思等同类的小分子抑制剂路线。 在国内，加科思JAB-23E73和璎黎药业YL-17231已推进至临床阶段，百济神州BGB-53038也于去年12月在国内首次获得临床批件。 展望未来，KRAS靶向治疗领域的发展方向已清晰可见：开发下一代KRAS抑制剂，覆盖更多突变类型，从G12C、G12D、G12V到pan KRAS；不断拓展适应症范围，从肺癌到胰腺癌、其他RAS突变肿瘤扩展；并通过优化联合策略，探索与免疫治疗、化疗及其他靶向药物的最佳组合方案等。 参考资料： 1.瞪羚社，一哥领衔，癌王要出大BD 2.药创新，KRAS靶点，凭什么这么火？ 3.CPHI制药在线，口服广谱RAS抑制剂Daraxonrasib问世，直击 “不可成药” 靶点 4.易加医在线，从“不可成药”到“百花齐放”：KRAS抑制剂如何改写癌症治疗 5.药物设计Bistro，MRTX1133：首个临床 KRAS(G12D) 抑制剂已被终止开发，这意味着是结束还是刚刚开始？

昨晚消息，百济神州以首付款8.85亿还是美元的价格将Imdelltra的海外销售的Royalty卖给了Royalty Pharma。 Royalty Pharma 是什么公司？ Royalty Pharma 是一家成立于 1996 年的私募股权投资公司，总部位于纽约，是全球最大的生物制药royalty购买者。2020年在Nasdaq上市。 这家伙花钱买的不是global license而是Royalty！ Royalty Pharma 还“投资”过哪些医药资产？ Royalty Pharma 的portfolio非常广泛，涵盖 oncology（肿瘤）、neurology（神经）、endocrinology（内分泌）等领域，已收购数百个royalty，部分主要交易（按时间倒序，聚焦 2024-2025 年近期案例）： •  2025 年 6 月：Revolution Medicines - 20 亿美元，包括12.5 亿美（针对癌症药物）和 7.5 亿美元担保债务。     •  2025 年 2 月：Biogen - 2.5 亿美元，用于 litifilimab（3期临床，用于系统性红斑狼疮）。  •  2025 年 1 月：Morphosys - 卖，但此前通过收购获得 Tremfya 和其他管线的royalty。  •  2025 年：Agios Pharmaceuticals - 9.05 亿美元收购 Servier 的 vorasidenib（脑瘤）royalty •  2024 年 9 月：Ascendis Pharma - 1.5 亿美元l协议。  •  2024 年 6 月：Cytokinetics - 5.75 亿美元交易，用于心血管药物。  其portfolio包括 45+ 个批准产品和多个开发阶段资产，总价值数百亿美元。 IMDELLTRA是个啥？ 2019年，百济神州与Amgen达成一项价值高达27亿美元的战略合作协议，聚焦于肿瘤领域的药物开发与商业化。 公告三个重点产品没有Imdelltra，Imdelltra只是隐藏在其他共同开发的管线中，是典型的“买花瓶把狗盆搭给我吧” 所以说，凭啥royalty卖9亿，因为娘家姓Amgen！

8月25日，百济神州宣布和Royalty Pharma达成协议，以8.85亿美元的首付款出售其抗癌药物塔拉妥单抗（IMDELLTRA®；tarlatamab）在中国以外地区的特许权使用费权益。 根据公告，百济神州和其子公司BeOne Medicines I GmbH与Royalty Pharma签订了特许权使用费购买协议。Royalty Pharma将在交易完成时支付8.85亿美元的首付款，从而获得塔拉妥单抗在中国以外地区年度净销售额中的大部分特许权使用费。 这笔特许权使用费原本是来自安进公司，是他们依据2019年跟百济神州的合作协议支付的，除了首付款，百济神州还可以在2026年8月25日之前选择向Royalty Pharma出售更多的特许权使用费权利，有机会再拿到最多6500万美元。 如果塔拉妥单抗在海外年净销售额超过15亿美元，百济神州还能继续从中拿到一部分分成。这次交易不涉及知识产权的所有权变更，百济神州也保留了原有协议中的其他经济利益。 基于收入分成的融资模式（Revenue-based Financing，RBF）正在慢慢成为创新药企融资的一个重要方式。跟传统的股权融资或者直接把知识产权卖断不一样，RBF能让企业提前把未来的一部分销售收入变现，快速拿到大笔资金支持。 对百济神州这样的生物科技公司来说，这种模式特别有用。创新药研发周期长、投入大、风险也高，从早期研究到最后上市销售，整个过程都需要持续的资金支持。RBF让企业能在不稀释股权的情况下拿到钱，既保住了公司的控制权，也避免了核心知识产权被卖掉，有利于保留长期价值。 当然，这种方式也有缺点，企业得放弃未来一部分收入，可能会影响到药物成功之后的利润空间。所以投资者也得仔细评估药品上市以后的市场表现和相应风险。 Royalty Pharma是生物制药特许权投资领域的专业机构。作为一家爱尔兰的集体资产管理工具，它是上市公司Royalty Pharma plc的子公司，公司总市值大概212亿美元，算是全球这个领域的领头羊。Royalty Pharma一般不对药企做股权投资，而是针对特定药物的权益进行投资。因为它主要通过分享药品的销售收入来获取回报，所以被行业归类为典型的RBF投资者。 这家公司参与过前药王“修美乐”、伊布替尼这些知名药物的专利权交易。今年，Royalty Pharma还和Revolution Medicines合作，提供了20亿美元的灵活资金，用来支持全球第一个针对RAS状态的多选择性抑制剂Daraxonrasib的销售。 这次交易中设的15亿美元销售额门槛，其实是一种分层对赌条款，也反映出双方对塔拉妥单抗未来市场的不同判断。 低于这个数的话，Royalty Pharma拿到大部分收益；超过之后，百济神州可以参与额外分成。这类分层设计以后可能会更常见，它在风险和收益之间找到了一种平衡：投资机构能拿到相对稳定的回报，药企也保留了药物成为爆款之后的收益空间。 塔拉妥单抗是一种可注射的新型抗癌药，用于治疗经含铂化疗无效或失效的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的成人患者。作为同类首创的免疫疗法，它能同时结合肿瘤细胞上的DLL3蛋白和T细胞上的CD3蛋白，激活T细胞去攻击肿瘤细胞。绝大多数小细胞肺癌患者的肿瘤细胞都表达DLL3，而正常细胞几乎不表达，这让DLL3成了一个很有潜力的治疗靶点。 2024年5月，基于II期DeLLphi-301研究的积极结果，塔拉妥单抗获得了美国FDA的加速批准，用于之前接受含铂化疗后疾病进展的ES-SCLC患者。研究显示，用这个药治疗的患者客观缓解率达到40%，中位缓解持续时间9.7个月，中位总生存期14.3个月，表现出明显的临床获益。 今年7月，百济神州和安进又根据在中国开展的II期DeLLphi-307试验结果，一起向国家药监局提交了上市申请。该研究纳入了31例可评估疗效的患者，确认的客观缓解率为39%，疾病控制率达到61.3%，再一次验证了药物对中国患者的疗效。 目前，塔拉妥单抗还在几项临床研究中接受评估，包括一线治疗、二线治疗以及皮下给药这些不同场景。小细胞肺癌是一种高度侵袭性的肿瘤，大概占全球肺癌病例的15%，约70%的患者在确诊时已经处于广泛期。疾病进展很快、容易早期转移，目前标准的一线治疗还是以含铂化疗为主，但大多数患者会在6个月内出现进展。复发之后治疗选择很有限，患者中位总生存期一般只有8到10个月，临床需求还远远没被满足。 百济神州这次交易展示了一个新思路：中国药企在把产品海外权益授权给跨国药企之后，除了传统的里程碑付款和销售分成分红，还可以把未来的分成权益进一步资本化。 这种操作让企业更灵活地管理资产和现金流，但也得满足几个条件：产品得有足够的市场潜力吸引投资机构、企业本身资本运营能力要强，以及原来的协议允许这种次级权益转让。 中国创新药出海已经是一个趋势了。从本土商业化到出海，是创新药板块实现突破的关键，中国创新药管线数量和质量都在不断提升，而跨国药企因为专利到期这些问题，对新产品的需求很强，中国创新药已经成了他们重要的选择来源。 在现在IPO渠道收窄、融资环境挑战增多的情况下，估计这种模式会被更多中国药企采用，它不仅给企业提供了资金支持，也给投资者提供了参与生物医药创新的新途径。               信息来源： [1]百济神州官网 [2] US. Food and Drug Administration.FDA grants accelerated approval to tarlatamab for extensive-stage small cell lung cancer. [3]Revolution Medicines, Inc. Royalty Pharma and Revolution Medicines announce $2 billion collaboration for Daraxonrasib. 立即扫码加入药事纵横交流群