Zoldonrasib

截至2026年6月25日，Revolution Medicines 市值为378亿美元。 2025年最低股价为29美元/股，2026年6月涨到184美元/股，短短1年时间翻了6倍。 此时，公司仍没有一款商业化产品，但却凭借泛RAS抑制剂的惊艳数据掀起惊涛。 一、KRAS靶点和抑制剂 KRAS是人类癌症中最常见的突变致癌基因之一，在约20%的所有肿瘤样本中可检测到KRAS突变，在特定肿瘤中高度富集，如胰腺癌约73%-90%、结直肠癌（CRC）约40% -52%、非小细胞肺癌 （NSCLC）约10%-37%、子宫癌约21%。 KRAS高突变是肿瘤发生的重要机制之一，理论上是抗肿瘤药物的理想靶标。然而，KRAS一度被画上“不可成药”的标签，主要因为： KRAS蛋白表面近乎光滑的球状，缺乏传统小分子可以结合的凹陷口袋或沟槽。  KRAS与激活信号分子GTP的结合力达皮摩尔（10⁻¹²）级别，而细胞内GTP浓度为微摩尔（10⁻⁶）级别，药物难以在如此高浓度底物下竞争结合。 KRAS蛋白是正常细胞活动所必需的，抑制野生型KRAS会带来较大毒性，精准靶向存在巨大技术挑战。 数十年未解决的难题直到2021年才被撕开一道口子。 第一代KRAS抑制剂。 2021年由安进（Amgen）研发的Sotorasib（索托拉西布）获美国FDA加速批准上市，用于治疗KRAS G12C突变的NSCLC，是全球首款KRAS靶向药。 其利用突变蛋白上出现的一个可被小分子共价结合的活性位点（Cys12），能够将KRAS蛋白锁定在与GDP结合的“关闭（OFF）”状态，阻止其转变为与GTP结合的“开启（ON）”活性态，从而阻断下游致癌信号通路。 关键3期临床CodeBreaK 200结果显示：mPFS为5.6个月(Sotorasib) vs 4.5个月 (多西他赛)，风险比（HR）为0.66 (p=0.0017)，达到主要终点；Sotorasib组≥3级治疗相关不良反应发生率为33%，低于多西他赛组的40%。 有效果，但OS相比化疗并未显示出明显获益，这也成为2024年FDA拒绝其完全批准的主要原因。 该药2022年全年销售额2.85亿美元，2025年全年销售额预计3-4亿美元。 后续，2022年BMS的Adagrasib（阿达格拉西布）获FDA加速批准上市，包括NSCLC和CRC两个适应症。2024年，国内陆续上市了劲方医药的氟泽雷塞、益方生物的格索雷塞、加科思的格索雷塞、济民可信的索西美雷塞，仅格索雷塞公布了自2024年11月上市至2025年10月的销售额，为1.67亿元。 这几款药的销售额并不如人意，庞大的需求没有解决，市场也没有被撬动。 二、RAS（ON）抑制剂和 Revolution Medicines 一代KRAS抑制剂锁定KRAS蛋白的“失活”状态（OFF），这好比是“守株待兔”，只能被动等待KRAS回到非活性状态时才能发挥作用。 Revolution Medicines选择直接攻击其“激活”状态（ON）。 公司采取的策略是：药物分子并不直接与RAS蛋白结合，而是先与细胞内的亲环素A（Cyclophilin A）蛋白结合，形成的二元复合物再去找RAS蛋白，三者共同形成一个三重复合物，药物起到分子胶的作用。而且，形成的三重复合物还能模拟人体内天然的GTP酶激活蛋白（GAPs），可以将RAS蛋白中的GTP水解为GDP，将RAS从活性状态（ON）变成非活性状态（OFF）。 因此这个药物分子不是一个简单的抑制剂，而是像催化剂一样启动放大反应，促使多个RAS蛋白失活。 目前，公司共有4款产品处于临床阶段，均是基于该平台研发： Daraxonrasib和Zoldonrasib已进入3期临床，并且展示了惊艳的临床数据： 1）Daraxonrasib (RMC-6236)：靶向RAS(ON)状态，覆盖G12X、G13X、Q61X等 2026年ASCO年会上，Revolution公布并同步发表于《新英格兰医学杂志》胰腺癌二线(2L) III期关键临床RASolute 302结果：500名既往接受过一线化疗的转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者，来自6个国家的59个研究中心，按1:1随机分组，分别接受Daraxonrasib (RMC-6236) 300mg口服每日一次和标准化疗方案，取得双阳性终点，中位无进展生存期从3.5个月提高至7.3个月，中位总生存期从约6.7个月提高至13.2个月。 安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）Daraxonrasib组≥3级的TRAE发生率为43.6%，低于化疗组的57.5%；因TRAE导致治疗中断的比例Daraxonrasib组仅为1.2%，显著低于化疗组的11.2%。均优于化疗组。 这个预后极差的癌种中，Daraxonrasib直接胰腺癌将患者的生存期翻倍，这在胰腺癌领域是前所未有的突破，Daraxonrasib也将成为经治转移性胰腺癌的新标准治疗，彻底改变既往化疗失败后仅能选择二线化疗或最佳支持治疗的窘境。 2）Zoldonrasib (RMC-9805)：KRAS G12D选择性活性状态(ON)抑制剂 针对携带KRAS G12D突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 和胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者。1/2期数显显示： PDAC：在40名可评估疗效的PDAC患者中，ORR为30%，DCR为80%；在28名有循环肿瘤DNA (ctDNA) 数据的患者中，39%的患者KRAS G12D突变丰度实现100%的清除，86%的患者实现超过50%的降低，显示了药物强效的靶点抑制作用；在179名接受任何剂量治疗的患者中，未观察到导致治疗中断的不良事件 NSCLC：27名先前接受过免疫和含铂化疗的患者中，ORR为52%，DCR为93%，mPFS为11.1个月，mOS尚未达到；在40名接受RP2D治疗的患者中，治疗相关不良事件 (TRAE) 多为1级，3级TRAE发生率为13%。 NSCLC患者在免疫和含铂化疗失败后，传统二线化疗（如多西他赛）的ORR通常仅约10%-15%，mPFS仅3-4个月。Zoldonrasib公布的ORR 52%、mPFS 11.1个月、DCR 93%，意味着不仅超半数患者肿瘤显著缩小，且疾病控制时间延长了近3倍。这在后线治疗中是质的飞跃。 Revolution Medicines同时推进Daraxonrasib和 Zoldonrasib这两个看似左右互搏的药物，是一种深思熟虑的多层次战略布局。前者目标是覆盖所有RAS蛋白，采用非共价结合设计，平衡安全性和有效性，意在覆盖所有患者群体；后者靶向肿瘤特异性突变，采用不可逆共价结合，为最大的细分患者群体提供可能更高效、更安全的精准治疗，当患者对广谱的Daraxonrasib产生耐药后，精准的Zoldonrasib或许可以作为后续治疗选择。 而两个药物联用更是能够产生叠加效果，将在2026年ESMO报告的数据显示：在60例二线及以上胰腺癌患者中，双药联合的ORR为50%，远高于化疗，也高于单药使用（30%左右）。基于这一结果，公司启动Zoldonrasib与Daraxonrasib联用的III期RASolute 309。 3）Daraxonrasib、Zoldonrasib 向一线推进 临床试验 NCT06445062（RMC-GI-102）是一项正在进行的 I/II期平台研究，包含多个子研究（Sub-studies），每个子研究探索不同的药物组合，主要探索不同KRAS抑制剂在一线临床的效果。 Daraxonrasib + GnP化疗一线治疗胰腺癌：在40名可评估患者中，ORR达到58%，DCR为90%，6个月无进展生存率为84%。在28名有ctDNA数据的患者中，61%实现了RAS突变基因的100%清除。 Zoldonrasib联合mFFX治疗一线 RAS G12D胰腺癌：41例患者ORR达到82%，DCR达到96%，22例患者中17例达到ctDNA响应；Zoldonrasib联合GnP治疗一线RAS G12D 胰腺癌：40例患者ORR达到61%，DCR达到90%，31例患者中17例达到ctDNA响应。 这一数据显著优于传统化疗方案在此类患者中约30%-40%的ORR，安全性特征与已知的化疗不良事件一致，未出现其他毒性反应。基于此，公司开启一批三期临床。 4）后续管线持续发力，更广阔空间 KRAS突变亚型在不同肿瘤中发生率差异显著。 胰腺癌中G12D是最主要的突变亚型，其发生率约占总KRAS突变的39% - 44%，G12V约占27%-34%，G12R约占14%-20%。 结直肠癌中G12D约占30%-45%，G12V约占20%-22%，G13D约占15%-18%，G12C约为3%-4%。  非小细胞肺癌中G12C是绝对的主流亚型，约占所有KRAS突变的40%，G12V约占19%，G12D约占15%。 子宫癌中G12D约占所有突变的31%，G12V约占27% G12D是最常见的亚型，其次是G12C、G12V。 Revolution Medicines管线* Elironrasib (RMC-6291)：靶向活性状态（ON）的KRAS G12C选择性抑制剂。 现有KRAS 抑制剂均是针对G13C这个靶点，但有效性和耐药性问题突出。 2025年公布了的1期临床研究显示（RMC-6291-001）：共24名高度经治的KRAS G12C突变NSCLC患者（中位既往治疗线数为3线，其中92%（22/24）已对一代KRAS G12C抑制剂产生耐药）中，ORR为42% ，DCR为79%，mDOR为11.2个月，mPFS为6.2个月，12个月总生存率为62%，mOS尚未达到。 此外公司针对G12V选择性抑制剂（RMC-5127）也进入临床，更早期管线如Q61H (RMC-0708) 和G13C (RMC-8839) 持续布局。 这种多层次的布局，既体现了对公司对RAS靶点复杂性的深刻理解，也展现了Revolution在后RAS时代成为领导者的雄心。 三、中国玩家：劲方、加科思、恒瑞 1）劲方生物：国内进展最快 核心产品GFH375 (VS-7375)是一种非共价小分子抑制剂，它能同时靶向KRAS G12D蛋白的活化(ON)和失活(OFF)两种状态。 1/2期临床数据：在66例后线胰腺癌患者中，ORR为40.7%，DCR为96.7%，mPFS为5.52个月，3级及以上TRAE发生率为31.8%；在28例后线非小细胞肺癌患者中，ORR为57.7%，DCR为88.5%。其中RP2D剂量组（600mg QD）在16例可评估患者中，ORR高达68.8%，DCR为93.8%。初步有效性数据好于Zoldonrasib。 2025年12月，劲方在中国启动全球首个口服KRAS G12D抑制剂的III期注册临床研究，针对至少接受过一线治疗的KRAS G12D突变转移性胰腺癌患者，计划入组约320例患者，于约40家中心开展；2026年5月，启动针对KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌（经治）III期临床，计划入组300例患者。 劲方医药早在2023年8月，就与纳斯达克上市公司Verastem Oncology达成协议，授予其对包括GFH375（VS-7375）在内的三款产品在大中华区以外开发和商业化的选择权。尽管合作总金额超过10亿美元，但放在今年Revolution数据出来之后来看，这笔合作仍被低估。2025年1月，Verastem行使了选择权，正式获得GFH375的海外权益。随后，Verastem主导了GFH375在美国的临床研究。 劲方的第二个核心管线泛RAS (ON) 抑制剂GFH276同样采用三重复合物设计，全球第三款进入临床的Pan RAS抑制剂。I/II期临床试验首例患者于2025年9月完成入组。临床前数据显示仅需RMC-6236 1/3的剂量，即可达到更优或相当的肿瘤生长抑制效果 2）加科思：泛KRAS抑制剂代表 Revolution Medicines的Daraxonrasib广谱抑制KRAS、HRAS、NRAS，加科思核心管线JAB-23E73选择性抑制KRAS，这意味对其他正常RAS蛋白的影响更小。 I/IIa期临床试验正在中国和美国同步进行。中国的剂量递增试验已完成，在13例可评估的胰腺癌患者中，ORR为38.5%，DCR为84.6%，在42例患者中，3级TRAE发生率为11.9%，未观察到四级或五级事件。初步有效性和安全性均好于Daraxonrasib。 该管线已与阿斯利康达成全球独家许可协议。加科思将获得1亿美元首付款，并有资格获得最高19.15亿美元的里程碑付款。 3）恒瑞医药：从G12C到G12D 首发管线HRS-7058是KRAS G12C抑制剂，目前已获批开展3期临床。 其I期临床数据在2025年ESMO会议上公布：在81例接受过多线治疗的实体瘤患者中（含61例NSCLC），整体ORR为48.4%，DCR达93.5%。在剂量优化组（200mg和400mg）中，ORR分别达到72.7% 和100.0%，未观察到剂量限制性毒性。 HRS-4642是恒瑞医药研发的非共价KRAS G12D抑制剂。其Ib/II期临床数据（2025年ESMO）显示，在31例胰腺癌患者中，ORR达63.3%，DCR为93.3%。2025年10月成为全球首个启动联合AG方案（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）一线治疗胰腺癌的III期研究。 此外 国内贝达药业、正大天晴、海博为药业、和正医药，以及进口的辉瑞、礼来均有相关产品进入临床。 四、下一站：PROTAC、抗体偶联or 纳米药物 新疗法除了要实现更好的疗效，则是围绕当前小分子抑制剂的痛点展开。 1）耐药性问题 非共价结合的泛KRAS抑制剂仍会释放出锁定的KRAS蛋白缓慢发生作用，肿瘤细胞会通过产生新突变来逃避抑制，这些都会导致现有疗法的耐药性挑战。 蛋白降解剂（PROTAC）试图通过一种新的机制来解决耐药性问题。 它不锁死蛋白，而是通过靶向KRAS蛋白上更保守的区域进而直接将其降解清除。中国海洋大学的临床前研究显示，ZJK-807能够降解那些对传统KRAS G12D抑制剂（如MRTX1133）产生耐药性的癌细胞。 安斯泰来的ASP-3082已进入3期临床。 ASP-3082选择性地降解KRAS G12D突变蛋白，其选择性优于超过9000种其他的非KRAS蛋白。其I期临床数据显示：600 mg II期推荐剂量（RP2D）下，在45例经治的晚期KRAS G12D突变NSCLC中，ORR为45%，mPFS为8.3个月；在21例经治的转移性KRAS G12D突变PDAC中，ORR为24%，mPFS为3个月，mOS为10.3个月。 安全性：在76名接受600mg治疗的患者中，所有患者都报告了不良事件，其中42%为≥3级或，因不良事件导致停药的数量为2例，最常见的是短暂性输液相关反应（80%）和恶心（30%），其余包括瘙痒、荨麻疹等。 在非头对头以及患者存在差异的背景下，ASP-308并未展示出对Daraxonrasib的优势，而且目前并未展示在KRAS耐药中患者的数据，且看后续临床中是否有更多信息出来。 BPI-585771是贝达药业研发的泛KRAS降解剂。其临床前研究数据作为Late-Breaking Poster入选了2026年第117届AACR年会。与ASP-308不同的是，它是泛KRAS蛋白降解剂，还能降解野生型（WT）KRAS，这就为KRAS野生型扩增驱动的肿瘤，如部分胃癌、卵巢癌提供了新的治疗可能，拓展KRAS靶点的临床应用场景。 2）全身毒性 Daraxonrasib单药治疗≥3级的TRAE发生率约30%，在联合化疗时≥3级TRAEs发生率可高达73%。单药治疗时皮肤和胃肠道副作用更显著，包括皮疹发生率88%，腹泻发生率46%，恶心发生率42%，口腔炎/黏膜炎发生率40%。 根本原因在于Daraxonrasib不分敌我，同样抑制正常细胞中的RAS蛋白，而皮肤和胃肠道恰好是人体中更新最快、最依赖RAS信号的组织，我们的皮肤和肠道粘膜每2-7天就会更新一次。Revolution Medicines旗下另一款药物 Zoldonrasib只靶向肿瘤中G12D突变，腹泻发生率仅20%、皮疹发生率仅10%。 为了解决全身毒性，实现更精准、高效肿瘤杀伤，同时保留泛KRAS杀伤能力，关键在于如何把药物精准递送到肿瘤中去，这样就能减少其在正常器官的暴露。 抗体偶联是一种选择。 ADC在传统药物中已形成数十亿美元的重磅炸弹。直接将传统ADC中的载荷换成KRAS抑制剂构建RASi-ADC，通过抗体靶向肿瘤细胞表面靶点实现RAS抑制剂在肿瘤区域的富集正在研究中。 有数据显示小鼠中200mg/kg、灵长类120mg/kg的剂量下仍未达到最大耐受剂量，且未观察到明显胃肠道或者皮肤毒性。 但ADC载荷量有限，因此需要选用比现有口服药物活性更高、且适合偶联的小分子抑制剂作为载荷。劲方的GFS784在临床前展示出皮摩尔级的超高活性，Zymeworks临床前筛选了170余种分子才找到合适的载荷，揭示合适的分子并不容易找。 目前，劲方已经率先在中国提交临床IND申请，是全球首个靶向EGFR的泛RAS抑制剂ADC。加科思、泰励生物、阿诺医药等密切跟进，国外的Zymeworks则选择靶向CLDN18.2以及PTK7双表位作为首发管线，目前仍在临床前。 值得一提的是2026年6月8日，强生宣布以10亿美元现金收购Firefly Bio，获得其Firelink™ DAC平台。 Firefly Bio是一家2024年才公开亮相的临床前生物技术公司，核心平台Firelink™是一个降解剂-抗体偶联物（DAC）平台。它将ADC的精准靶向能力与蛋白降解剂的高选择性催化清除能力相结合，目前完全处于临床前阶段。我们尚不清楚这种1+1的设计是否能实现大于2的效果，但对强生而言，此次收购是其继以20亿美元收购Ambrx补强ADC管线后，在下一代抗体工程领域的又一次重要押注。 纳米载药处于非常早期。 艾力斯曾尝试开发脂质体负载的KRAS G12D抑制剂（AST2169）并进行1期临床，但目前已经主动终止。 安德森癌症中心发起的I期临床研究（NCT03608631）利用天然纳米囊泡靶向递送KRAS G12D特异性siRNA（iExoKrasG12D），发表在《Nature Communications》上的数据显示无剂量限制性毒性，部分患者达到疾病稳定。 纳米介导型聚合物偶联药物是一种被动靶向肿瘤的精准递送策略。 其利用EPR效应：肿瘤血管结构不完整、通透性高的“漏洞”，肿瘤淋巴回流系统功能缺失，使得特定大小的纳米颗粒更容易泄漏并滞留在肿瘤组织中。弼领医药以10nm的多聚氨基酸作为纳米载体，携带小分子、蛋白降解剂等多个管线进入临床，其首个管线产品BL0020在针对小细胞肺癌的I期临床中，已展现出100%的疾病控制率（DCR） 和85%的客观缓解率（ORR）。 类似方案或许也能与RAS抑制相结合。RAS抑制剂通过这种被动富集在实体瘤中，加上特异性开关设计使其在肿瘤中释放。 ADC 载荷（payload）有哪些 全球首个双抗ADC获批，追赶者有哪些

从“不可成药”到临床兑现，多路径并行驱动百亿市场步入爆发期 RAS突变是全球超300万新发癌症的关键致癌驱动因素，长期因缺乏易结合口袋而被视为“不可成药”靶点。我们认为随着KRAS G12C抑制剂的率先破局以及蛋白降解剂、三元复合体/分子胶等创新机制的成熟，RAS赛道已完成临床可行性验证，正迎来全面兑现期。 肺癌治疗前移，大瘤种突破（PDAC/CRC）打开广阔市场空间 我们认为RAS赛道增量将由“前线拓展”与“癌种泛化”双轮驱动： 1）非小细胞肺癌（NSCLC）的一线前移已由早期探索步入关键注册临床阶段，多款G12C抑制剂联合PD-1或化疗方案披露了60%-80%的ORR以及20个月以上的强劲mPFS信号，若III期随机对照结果顺利兑现，将迭代现有一线治疗方案。 2）药物开发正加速向胰腺癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）等大瘤种渗透。以Revolution公司的广谱RAS(ON)抑制剂Daraxonrasib为代表，在2L+ mPDAC中对比化疗实现生存期翻倍（mOS 13.2 vs 6.7个月，HR=0.40），并获FDA扩大可及用药（EAP）及优先审评，标志着RAS抑制剂正历史性地攻克胰腺癌这一传统“靶向荒漠”，大瘤种的突破将使潜在获益患者群体实现数倍级扩容。 建议关注首发优势、一线推进与泛RAS机制储备 国内RAS赛道的深度与广度上已形成极具层次感的管线矩阵，并迎来商业化与临床关键催化的交织期。我们建议关注三条主线： 1）商业化与管线延展：加科思（戈来雷塞）、劲方医药（氟泽雷塞）、中国生物制药（格索雷塞）等已依托 G12C 单药获批或医保准入建立商业化基础，后续围绕 RAS 突变持续丰富管线布局，覆盖非 G12C 高频突变、pan-KRAS、分子胶等多条路径，管线层次感逐步增强； 2）大瘤种临床突破：国内 RAS 抑制剂正向大瘤种、前线及非 G12C 高频突变方向加速延伸。在后线 KRAS G12C 突变 NSCLC 获批基础上，加科思进一步推动治疗场景前移，1L KRAS G12C NSCLC 已进入 III 期临床；劲方医药与恒瑞医药则围绕 PDAC 场景拓展，分别在经治 KRAS G12D mPDAC 和 1L KRAS G12D PDAC 推进至 III 期临床； 3）早期新技术路径储备：贝达药业等布局的泛RAS/KRAS分子胶及PROTAC降解剂正提供接续迭代弹性。 风险 新药研发风险，药品销售未及预期的风险，行业竞争加剧风险，知识产权与监管政策风险，生产与供应链风险等。 1. RAS：从不可成药靶点到临床兑现 全球每年有超过 300 万例新发癌症由 RAS 家族基因突变驱动，是肿瘤靶向治疗中最重要但长期难以攻克的靶点之一。RAS 是一类小分子量三磷酸鸟苷（GTP）酶蛋白家族，在细胞生长、分化和增殖信号传导中发挥关键“分子开关”作用。正常状态下，RAS 蛋白在GTP结合的活化状态（on态）和二磷酸鸟苷（GDP）结合的非活化状态（off态）之间动态转换，从而调控下游信号强度；当 RAS 基因发生突变后，蛋白更容易持续停留在活化状态，导致细胞增殖和生存信号异常增强。RAS 家族主要包括 KRAS、NRAS 和 HRAS 三类基因，其中 KRAS 是肿瘤中最常见的突变亚型。 RAS 靶向治疗经历了从靶点发现、长期不可成药，到 KRAS G12C率先突破并推动多技术路径并行开发的过程。1990s–2000s，KRAS 突变被明确为肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种实体瘤的重要致癌驱动因素，但由于 RAS 蛋白缺乏易于药物结合的结构特征，长期被视为“不可成药”靶点，相关研发进展有限。直到 2010 年后 KRAS G12C （KRAS 蛋白第 12 位甘氨酸突变为半胱氨酸，G12D/G12V 分别为突变为天冬氨酸/缬氨酸）直接抑制剂取得突破，并推动 KRAS G12C抑制剂相继获批上市，RAS 靶向治疗才真正进入临床应用阶段。 1.1 RAS驱动作用明确，突变覆盖多癌种 RAS蛋白异常激活是多种实体瘤持续增殖的重要驱动机制。正常细胞中，RAS蛋白 在 GDP 结合的 RAS(OFF) 与 GTP 结合的 RAS(ON) 状态间动态切换，从而精细调控细胞生长信号；而在肿瘤细胞中，RAS 突变可导致 RAS(ON) 信号持续增强，使细胞摆脱正常生长调控。持续激活的 RAS(ON) 可进一步向下游传递信号，主要激活 MAPK、PI3K 及 RAL 等下游通路，促进肿瘤细胞增殖、生存、迁移及侵袭。 RAS 突变覆盖多个高发实体瘤，KRAS 是当前药物开发的核心靶点。RAS 家族中 KRAS 是最主要突变亚型，约占 RAS 突变肿瘤的 75%。从癌种分布看，KRAS 突变在胰腺癌（ PDAC） 中最为高频，通常见于约 90% 患者；结直肠癌（CRC） 中 KRAS 突变约占 40%-50%；非小细胞肺癌（NSCLC） 中 KRAS 突变约占 25%-30%。 同时，不同癌种的 KRAS 突变谱存在明显差异，PDAC 中常见亚型以 G12D、G12V 和 G12R 为主，G12C相对罕见；CRC 中主要包括 G12D、G12V 和 G13D；NSCLC 中 G12C 占比最高，是目前最早实现药物获批的亚型。上述突变谱差异决定了 RAS 药物开发从 G12C 单一亚型逐步向 G12D、G12V 及 broader RAS 抑制拓展。 1.2 RAS成药难题逐步破局，多技术路径并行推进 RAS 抑制剂开发长期面临“难以稳定结合”、“难以强力竞争结合点位”的多重技术难点。首先，RAS自身成药性较差。不同于传统激酶靶点，RAS 蛋白结构紧凑、表面相对平滑，缺乏类似 ATP 结合位点的深层药物结合口袋，传统小分子难以实现稳定结合；同时，RAS 与 GDP/GTP 的结合亲和力极高，且细胞内 GTP 浓度较高，直接竞争结合位点的策略难以有效发挥作用，因此 RAS 曾长期被视为“不可成药”靶点。 其次，KRAS G12C 的成功较难直接复制至其他突变亚型。G12C 抑制剂之所以率先突破，核心在于 G12C 突变提供了 Cys12 共价结合位点，使小分子可以通过 Switch-II 等变构口袋结合并将 KRAS G12C 锁定于非活化状态；而 G12D、G12V 等非 G12C 亚型缺乏类似的共价结合抓手，对传统小分子的结合亲和力、选择性和安全窗提出更高要求。 此外，RAS 抑制剂长期治疗仍可能面临“获得性耐药”。肿瘤细胞在药物压力下可通过 KRAS 二级突变、KRAS 扩增、RAS/MAPK 通路再激活或旁路信号补偿等方式重新恢复下游信号输出，从而削弱单药治疗效果；不同瘤种中反馈激活机制亦存在差异，例如 CRC 中 KRAS 抑制剂单药活性相对有限，通常需要联合 EGFR 抗体等方案增强通路抑制。 针对上述难点，RAS 药物开发的核心思路已从直接竞争 GDP/GTP 结合位点，转向寻找传统活性位点之外的可成药结合口袋、降低靶蛋白水平，以及构建新的蛋白相互作用界面，目前主要形成三类技术路径： 1）直接抑制剂：通过 KRAS 蛋白上的 Switch-II 等变构口袋直接结合靶蛋白并抑制其活性，是目前临床进展最成熟的 RAS 抑制剂路径。 2）蛋白降解剂：通过 KRAS 结合配体连接 E3 连接酶，诱导突变 KRAS 泛素化并经蛋白酶体降解，从降低靶蛋白水平的角度抑制 RAS 信号。 3）三元复合体/分子胶抑制剂：小分子先结合 CYPA 并重塑其表面，再募集 RAS 蛋白形成抑制性三元复合体，通过空间位阻阻断 RAS 与 RAF 等下游效应蛋白结合。 1.3 KRAS G12C率先商业化，市场空间增长迅速 已上市 KRAS 抑制剂仍集中于 KRAS G12C，治疗场景以既往治疗后 KRAS G12C 突变 NSCLC 为主。目前全球已上市直接 KRAS 抑制剂共 6 款，均为 KRAS G12C 抑制剂，其中 Amgen 的 Lumakras/Lumykras（sotorasib）和 BMS/Mirati 的 Krazati（adagrasib）率先在海外获批，并已从经治 NSCLC 拓展至后线 mCRC 联合 EGFR 抗体治疗；中国大陆已获批 fulzerasib、garsorasib、glecirasib、sosimerasib 4 款国产 KRAS G12C 抑制剂，获批适应症均集中于既往系统治疗后的 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC。 KRAS 抑制剂市场正处于高速增长阶段，未来十年有望成为肿瘤靶向治疗领域增长较快的细分赛道之一，有望助力RAS赛道成长至百亿美金级别。在RAS突变癌症病例中，KRAS突变约占75%，NRAS约占17%，HRAS约占7%。全球 KRAS 抑制剂市场规模预计由 2025 年的 5.26 亿美元增长至 2034 年的 78.37 亿美元，2025–2034 年 CAGR 约为 35%。我们预计，KRAS赛道是RAS赛道的重要增长来源，也是未来十年肿瘤靶向治疗领域增长较快的细分赛道之一。到2034年，我们预计RAS赛道的市场规模有望突破100亿美元。 从 2025 年商业化构成看，当前市场主要由已上市 KRAS G12C 抑制剂贡献，其中 sotorasib 2025 年全球销售额为 3.63 亿美元，adagrasib 2025 年全球销售额为 2.05 亿美元。 已上市 KRAS G12C 抑制剂在经治 NSCLC 中展现出明确单药抗肿瘤活性。根据核心注册性/关键临床数据，现有品种在经治 KRAS G12C 突变 NSCLC 中 ORR 约 37%-52%，DCR 约 80%-91%，mPFS 约 6.5-9.7 个月，mOS 多数集中于约 12-14 个月，其中 glecirasib 上市公告更新口径下 mOS 达 17.5 个月，相对更为突出。安全性方面，各品种 ≥3 级 TRAE 发生率约 20%-50%，TRAE 导致停药比例整体较低，提示 KRAS G12C 抑制剂在该类患者中具备可控的安全性特征。 2. RAS市场新增量：肺癌领域推进至前线治疗，亚型拓展与新技术路径有望改变胰腺癌治疗市场格局 KRAS 抑制剂当前已完成从“不可成药”到“后线获批”的第一阶段验证，现有上市产品主要集中于 KRAS G12C 突变 NSCLC 2L+ 及 CRC 联合治疗场景。展望后续，我们认为 RAS 赛道主要增量来自两条主线： 1） KRAS G12C 抑制剂由后线向 1L NSCLC 前移，联合 PD-1/化疗挑战现有一线标准治疗； 2） 药物开发从 G12C 单一亚型向 G12D、G12V 及 broader RAS / pan-KRAS 拓展，从而打开 PDAC、CRC 及非 G12C NSCLC 等更大患者群体（按美欧年新发病例粗算，相关 KRAS 突变潜在人群约 30-40 万例/年，覆盖范围显著扩大） 2.1 KRAS G12C前移1L NSCLC疗效亮眼，有望重塑1L标准治疗方案 KRAS G12C 抑制剂一线布局已进入关键验证阶段，III 期结果有望成为赛道下一阶段核心催化剂。当前一线布局已由早期探索进入注册性验证阶段。Amgen、BMS、Lilly、Roche 等 MNC 均已推进 KRAS G12C 抑制剂相关一线 III 期研究。值得关注的是，Merck 在 KRAS G12C 领域表现尤为积极，KRAS G12C 抑制剂 MK-1084 基础上快速推进与 pembrolizumab 联合的一线开发，并同步布局多项关键临床研究。 1L NSCLC 中 KRAS G12C 抑制剂联合方案整体疗效信号较 2L+ 单药更强。现有公开队列涵盖 G12C+PD-1、G12C+化疗、G12C+EGFR 及 G12C+SHP2 等不同组合，ORR 可达到60%-80%水平，部分优化剂量或 PD-L1 高表达队列可达到更高水平；mPFS 方面，adagrasib+pembrolizumab、Calderasib+pembrolizumab 等方案已披露 20 个月以上 mPFS 信号，显示一线前移具备较强临床探索价值。我们认为，KRAS G12C 抑制剂一线竞争已进入头部 MNC 主导的注册性研究阶段，且早期疗效数据积极，若 III 期验证兑现，有望推动 KRAS 突变 NSCLC 向分子分型指导治疗进一步演进。 2.2 mPDAC临床需求突出，后线突破打开适应症空间 mPDAC 患者基数可观，现有治疗高度依赖化疗，未满足临床需求突出。流行病学数据显示，美国每年 PDAC 新发病例约 5.6 万，其中约 60% 初诊即处于转移期，另有部分可切除或局晚患者在治疗后复发/进展至转移阶段。当前 mPDAC 各线治疗仍以 GnP、FOLFIRINOX 等细胞毒化疗为主，缺乏广泛适用的有效靶向治疗；但 mPDAC 生物学侵袭性强，现有化疗对疾病控制有限，患者整体进展快，进入 2L 治疗后，临床选择仍主要为化疗或化疗组合，疗效提升有限，患者平均生存期仅有5-7个月。 2.2.1 2L mPDAC获益明确，上市路径清晰 Revolution Medicines 是全球 RAS(ON) 抑制剂开发的代表性公司，核心平台围绕三元复合体/分子胶机制构建。公司管线由 multi-selective 与突变选择性资产共同组成：daraxonrasib 作为核心 multi-selective RAS(ON) 抑制剂，覆盖 G12、G13、Q61 等多类 RAS 突变；zoldonrasib、elironrasib、RMC-5127 则分别针对 G12D、G12C、G12V 等突变亚型，形成广谱 RAS 覆盖与特定突变深度抑制并行的产品矩阵。 Daraxonrasib 通过三元复合体机制抑制活化态 RAS 信号。其小分子先与 CYPA 结合并重塑其蛋白表面，随后募集 GTP 结合的 RAS(ON) 蛋白形成抑制性三元复合体；该复合体通过空间位阻阻断 RAS 与 RAF 等下游效应蛋白结合，从而抑制 RAS-MAPK 信号通路。由于其靶向活化态 RAS 并具备 multi-selective 覆盖能力，daraxonrasib 可用于多类 RAS 突变驱动肿瘤的临床开发。 2L+ mPDAC 是目前 RAS 抑制剂在 PDAC 中验证程度最高的治疗场景。后线 mPDAC 长期以化疗为主，既往临床参考数据（包括 NAPOLI-1、FOLFIRI 及 GnP 等方案）显示，历史 ORR 多处于 3%–17% 区间，mPFS 与 mOS 分别约为 2.0–3.5 个月及 5.0–6.9 个月，治疗瓶颈明显。在 RASolute 302 研究中，Daraxonrasib 对比化疗对照组实现了各项疗效终点的改善（ORR ：31.6% vs 11.2%，mPFS ：7.2 vs 3.6 个月，mOS ： 13.2 vs 6.7 个月，HR=0.40）。 核心适应症进入 NDA 申报关键期，上市前早期用药已获批，最快有望2026年上市。公司计划基于 RASolute 302 阳性结果向全球监管机构递交上市申请，其中美国区域拟通过局长国家优先审评券（CNPV）路径递交 NDA，该机制目标将 FDA 审评周期压缩至 1-2 个月。此外，FDA 已于 2026 年 5 月批准 Daraxonrasib 的扩大可及用药方案（EAP），允许符合条件的既往治疗 mPDAC 患者在正式获批前获得用药。我们认为，EAP 的快速签署以及CNPV 短审评周期，客观上反映了监管对该适应症未满足需求的认可；在相关通道的支持下，Daraxonrasib 在 2L mPDAC 的上市与商业化兑现节奏具备较高确定性。 安全窗存在优化空间，皮疹为最主要不良反应。Daraxonrasib 在实现较长药物暴露的同时，机制相关不良反应较为突出，其中约 90% 患者发生皮疹，约 10% 出现 3 级及以上皮疹；胃肠道反应亦较常见，约半数患者出现腹泻、恶心或呕吐，30%-50% 患者出现口腔炎。RASolute 302 中，Daraxonrasib 300mg qd 组中位/平均剂量强度分别为 93.1%/84.7%，TRAE 导致减量和停药比例分别为 36.1%和 1.2%，其中皮疹为主要减量原因。剂量层面，RMC-6236 在 I 期探索 10-500mg qd，最终 2L mPDAC RP3D 确定为 300mg qd；但在 1L mPDAC 联合治疗中，剂量进一步下调至 200mg qd，提示广谱 RAS 抑制相关毒性仍可能限制更高暴露及联合治疗强度。 除 Daraxonrasib 外，Zoldonrasib、Setidegrasib、HRS-4642、INCB161734、GFH375/VS-7375 等 G12D 选择性抑制剂或降解剂已在 2L+ mPDAC 中读出早期抗肿瘤信号，相较于 multi-selective RAS(ON) 抑制剂，G12D 选择性药物有望通过更高突变选择性降低非目标 RAS 抑制相关毒性，在安全窗允许下实现更高暴露和更深通路抑制。我们认为，2L+ mPDAC适应症中，后续差异化将更多围绕疗效深度、优秀的安全窗及耐药后再治疗展开。 2.2.2 1L mPDAC早期信号积极，临床三期快速推进 1L mPDAC 已进入 RAS 抑制剂前线联合验证阶段，主要玩家包括 Revolution、恒瑞、Incyte 和 Astellas。已披露数据主要来自 Revolution 和恒瑞，整体缓解率处于 47%–60% 区间，疾病控制率约 90% 以上。具体看，daraxonrasib 单药 ORR 为 47%、DCR 为 92%，6个月PFS率为 71%；daraxonrasib 联合 GnP ORR 提升至 58%，6个月PFS率和6个月OS率分别达 84%和90%；恒瑞 HRS-4642 联合 GnP/GA 在 30例初治 KRAS G12D 突变晚期 mPDAC 患者中披露 ORR 60.0%、DCR 93.3%。 后续注册推进方面，1L mPDAC 已形成多条 III 期验证路径。Revolution 已启动 RASolute 303，评估 daraxonrasib 单药或联合 GnP 对比 GnP；Incyte 已启动 DAWN-303，评估 INCB161734 联合 mFOLFIRINOX 或 GnP 对比化疗；Astellas 已启动 setidegrasib 联合 mFOLFIRINOX 或 NALIRIFOX 的全球 III 期。我们认为，1L mPDAC 竞争仍处于从早期疗效信号向注册性验证推进阶段，后续差异化主要体现在三方面： 1）PFS/OS 兑现能力：现有数据以 ORR、DCR 及 6 个月 PFS/OS 率等早期信号为主，后续仍需随机对照 III 期验证 PFS/OS 获益，尤其关注获益能否从缓解率延伸至生存终点。 2）安全窗与剂量强度：1L mPDAC 治疗周期更长，且多与 GnP、mFOLFIRINOX、NALIRIFOX 等化疗方案联用，RAS 抑制剂能否在联合场景下维持足够暴露、降低剂量调整并控制皮疹、口腔炎及胃肠道毒性，将直接影响临床应用空间。 3）多通路联用潜力：化疗联合是当前注册验证主线，在此基础上，SHP2、EGFR、PRMT5 等多通路联用有望成为后续提升疗效深度、延缓耐药及探索去化疗/弱化疗方案的重要方向。 2.3 技术路径持续丰富，RAS成药边界加速拓宽 除直接抑制剂外，RAS抑制剂开发路径亦在持续丰富。KRAS 蛋白降解剂通过诱导突变 KRAS 蛋白降解实现信号抑制，三元复合体/分子胶抑制剂则通过构建新的蛋白相互作用界面阻断 RAS 与下游效应蛋白结合，二者均已进入临床乃至 III 期验证阶段。我们认为，RAS 赛道已从早期以 G12C 单一亚型直接抑制剂为主，进入多突变亚型、多技术路径并行竞争的新阶段；后续竞争重点将更多取决于关键适应症中的疗效兑现、突变覆盖广度及联合治疗拓展能力。 3. RAS 赛道重点公司梳理：关注KRAS G12D、pan-KRAS及平台延展机会 （相关公司介绍请联系国泰海通/海通国际对口销售获取报告完整版） 4. 风险提示 研发进展不及预期风险： RAS 抑制剂研发仍处快速演进阶段，多数管线仍需通过更大样本及随机对照研究验证疗效和安全性，临床推进、数据读出及注册申报节奏可能不及预期。早期临床数据样本量有限，不同研究在人群基线、治疗线及联合方案上存在差异，后续扩大样本或进入注册性研究后，疗效和安全性结果可能发生变化。 药品销售未及预期风险： 创新药上市审批、适应症拓展及医保支付政策存在不确定性，若审评进度、定价或准入结果不及预期，可能影响产品放量和销售表现。 商业化及竞争加剧风险： RAS 赛道参与者持续增加，KRAS G12C、G12D、pan-RAS 等方向竞争加剧，后续若竞品数据或上市节奏超预期，可能影响相关产品市场空间及商业化预期。 知识产权及监管政策风险： 核心产品的专利布局存有被规避或无效的可能，且药品监管政策的突变可能压缩独占期红利。 生产与供应链风险：医药制造对原料药（API）供应稳定性及生产工艺参数高度敏感。若关键辅料、生物原材料的供应商出现产能中断、质量偏差或地缘政治导致的出口管制，可能冲击成品交付能力。 本报告分析师：孟科含                     SFC HK执业证书编号：BQK878 聂照亿 SFC HK执业证书编号：BQH122 免责声明 本公众号涉及的内容仅供参考，并不构成对所述证券的推荐、邀约或邀约邀请。同时亦不构成任何合约的成立，不构成买卖任何证券或交易的建议， 亦不构成投资建议、财务、法律、税务或其他意见。本公众号对于因此信息和内容或者据此进行投资而直接或间接引起的任何损失不承担任何责任亦不作出任何保证。 本公众号中所发布的信息、观点以及数据有可能因发布后的市场走势或其他不可预见之因素而影响其有效性。文中的意见预测和估计反映了我们截至制作本文之日期的评估，本公众号并不承担更新信息、观点以及数据的责任，而同时在对相关信息进行任何更新时亦不作另行通知。 本公众号及其关联机构可能会对于上述信息、观点的标的公司所发行的证券进行交易，还可能为这些公司提供其他服务。本公众号及其关联机构可能购买、持有或出售相同或相关产品。 版权及相关权益归海通国际及相关内容提供方所有。未经海通国际书面许可，任何人不得以任何方式或方法修改、复制、分发或转载官方微信中之任何内容。 《研究报告》免责声明 本公众号不是海通国际研究报告的发布平台。本公众号涉及的研究报告信息由海通国际证券有限公司于香港特别行政区发布，内容从于发布之时从认为可靠的渠道获得的信息或基于海通国际已发布的研究报告编制而成。研究报告信息中的观点及评级的发布取决于报告作者所知悉的各种市场因素及公司内在因素，以及海通国际对其之盈利预测。目标价格是基于一系列的假设和前设条件，投资者需在准确了解相关研究报告中的全部信息的基础下，方可对研究报告所表达的观点形成比较全面的理解。本公众号仅为对相关研究报告部分内容的引用或者复述。受法规技术或其它客观条件所限，无法同时提供观点、评级的依据或盈利预测及目标价格背后的假设等相关信息。因此其内容可能无法完整或准确表达相关研究报告的观点或意见。海通国际并不保证本公众号涉及的研究报告所包含的信息、观点以及数据的准确性及完整性。如欲了解完整观点，应参见海通国际研究网站(www.equities.htisec.com)所载完整报告，或与海通国际销售人员联系。 投资涉及风险，海通国际并没有考虑投资者的具体投资目标，财务状况等的特定需求，任何人不得依赖研究报告包含的信息、观点以及数据的准确性及完整性作出投资决定。