QA-102

近日，新冠新毒株XBB.1.16再次引起关注，该病毒传播效率更高，对多种抗体免疫，并且此次造成感染还可能出现结膜炎等眼科疾病，情况不容乐观。囤完退烧药和蒙脱石散，难道又要囤眼药水了吗？答案是否定的，吃一堑长一智，囤药还需理性。但一个不可否认的事实是，随着电子科技产品的普及，我国各个年龄段的眼部疾病正在以指数级的速度增长，然而，国内眼科用药研发却仍相对滞后，国产眼科新药寥寥无几。不必恐慌根据世界卫生组织（WHO）公布的信息显示，今年1月首次发现XBB.1.16，3月22日WHO将其列为“监测下的新变种病毒（VUM）”。目前，我国本土已监测到这一变种病毒。4月15日，中国疾控中心公布全国新型冠状病毒感染疫情最新情况，首次监测到15例XBB.1.16和2例XBB.1.16.1，表明这一变种病毒也已经进入我国。XBB.1.16被称为Arcturus，别名“大角星”，是BA.2.10.1和BA.2.75的重组或杂交变体，它们都属于奥密克戎变种BA.2的后代。目前，XBB.1.16已经在印度、新加坡、美国、英国、澳大利亚等29个国家出现，且XBB.1.16感染病例都出现了快速增长趋势，可能短时间内该病毒或成为全球下一个主要变种病毒。此前世界各地媒体均有报道，XBB.1.16感染者出现了一种新的症状——结膜炎（或称红眼病，特征是眼红、有沙砾感并伴有瘙痒）。据西安交通大学第二附属医院感染科主任党双锁表示，尽管奥密克戎仍主要以攻击上呼吸道为主，但病毒感染是全身性问题，不仅只作用在某个靶器官上。眼睛不舒服，也属于病毒本身感染后会出现的、意料之中的症状。一般病毒性结膜炎具有自限性，1-3周左右就会好转，不用药也能够达到治愈的目的，无需大量囤眼药水。不过若症状较重，病毒性结膜炎可能波及眼角膜，需及时就医诊治。此外，并非只有新冠一种病毒会诱发结膜炎，多数结膜炎是由腺病毒引起，肠道病毒、单纯疱疹病毒等也都是这一疾病的发病原因。况且，目前处于春季，过敏性结膜炎正处于高发期。事实上，随着科技水平的提高和电子产品的普及，人们用眼负担日益加重，眼科疾病的患病人数呈现上升趋势，眼健康问题在现代社会尤为突出，是社会日益关注的焦点问题。药物治疗作为眼科疾病的基础手段，眼科药物技术的迭代与发展对于全民眼健康的整体水平提升具有重要意义，但目前我国在眼科药物的创新药研发方面，还处于起步阶段，相较于发达国家有明显的差距。千亿蓝海据统计，2020年的各类常见的眼科疾病的患病人数上中国均远超过美国，其中，我国儿童青少年总体近视率为52.7%，较2019年上升了2.5个百分点。除近视人口迅速攀升外，我国干眼症患者数量也在持续增加，并呈现低龄化趋势。然而在人均可获得的眼病治疗资源上，我国与美国仍有很大差距。以眼科疾病的专业医生的数量为例，美国平均每百万人配置的眼科医生数量为165人，中国仅为37人，不足美国的四分之一。在中国拥有大量但目前未获得充分治疗的眼科疾病患者群体，眼病诊疗需求存在较大缺口。在中国的十大常见眼疾包括屈光不正（近视、远视、老花眼及散光）、结膜炎、干眼症、白内障、睑缘炎、视网膜疾病、斜视、弱视、青光眼及葡萄膜炎。来源：动脉网根据弗若斯特沙利文数据，2016-2020年，中国眼科药物市场规模从151亿元增长至188亿元，复合年增长率为5.7%；预计2025年将达到440亿元，2030年将达到1166亿元。但是一个残酷的现实是，外资占据着中国眼科药物市场的主体地位。根据动脉网《2022眼科行业研究报告》的数据，诺华、日本参天和爱尔康这三家外资企业占据了国内眼科药物市场接近50%的份额，外资企业整体市场份额在60%-70%左右，这在一定程度上给国内眼科药物研发企业带来不小的压力。通过药渡数据查询，2021年，诺华的雷珠单抗注射液年销售额16.99亿元，拜耳的阿柏西普眼内注射溶液销售额7.25亿元；日本参天包括玻璃酸钠、左氧氟沙星、氟米龙等品种在内的销售额9.17亿元；爱尔康包括聚乙二醇滴眼液、妥布霉素滴眼液等品种在内的销售额6.27亿元。虽然来自康弘药业的康柏西普增长强劲，2021年销量达15.22亿元，但国产眼药创新仍非常稀少。康弘药业康柏西普近年销售趋势来源：药渡数据2015-2021年期间，获批的眼科新药数量上美国远高于中国，共有29种眼科新药获FDA批准在美国上市；中国仅有7款新药获国家药监局批准上市，均为进口药物，在2015年之前已在海外获批。虽然国内眼科制药企业的药物研发工作不断有新的突破，但眼科药物技术壁垒较高且国内企业起步相对较晚，目前我国眼科创新药开发数量仍处于较低水平。千帆竞渡由于眼科疾病相关基础研究进展缓慢，关于药物的研发，中国主要集中在开发已获批药物的改良工艺或剂型上。根据药渡数据，截至目前，我国共有154款、309项眼科药物正在进行临床试验，其中处于临床III期项目95项。这其中，大部分为仿制药研发项目。盐酸莫西沙星滴眼液是被仿制最多的品种，已有16家企业的产品上市；玻璃酸钠滴眼液9家、左氧氟沙星滴眼液6家、地夸磷索钠滴眼液4家等。中国眼科药物仿制部分情况来源：药渡数据在创新药研发领域，根据药渡数据，中国眼药新药研发前十的适应症中，排在首位的是年龄相关性黄斑变性，处于临床前的产品有10个；其次是糖尿病性黄斑水肿、干眼症、糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、眼部炎症、和近视等。在靶点选择方面，抗VEGF眼科药物的研发赛道市场竞争非常激烈，包含批准上市的，全球范围内有105个，中国有24个。在市场需求、政策环境和资本运作的共同持续助力的背景下，近年来，眼科赛道诞生众多创新型药物研发企业，多个优秀参与者凭借自身行业优势脱颖而出。来源：动脉网兆科眼科2022年多个药物的临床项目取得重大进展：环孢素A眼凝胶治疗干眼症的新药上市申请获得国家药监局受理；用于治疗青光眼的贝美素噻吗洛尔滴眼液获批上市；控制儿童及青少年近视加深的创新药物NVK002的III期全球试验获正面结果，即将在美国提交新药上市申请。欧康维视拥有眼前及眼后段23种药物资产，建立起了完整的眼科药物产品线，其中七款产品已进入III期临床试验，潜在Best-in-class的核心产品OT-401（氟轻松玻璃体内植入剂）已正式获批上市。因明生物2022年5月宣布其在研产品针对干性年龄相关性黄斑变性（Dry AMD）的First-in-Class眼科小分子药物QA102已经在美国进入II期临床试验阶段。箕星药业于2022年4月宣布以1.1亿美元的预付款和潜在里程碑付款引进LENZ Therapeutics开发的两款在研老花眼治疗药物在中国的独家权益。新生代眼科药企还包括拨云制药、极目生物、纽福斯、润尔眼科等等一大批明星Biotech。另外，巨头恒瑞医药近两年也在眼科药物领域获得不错的进展。2021年6月，HR19034滴眼液获批开展一项用于防控儿童近视进展的III期临床试验；2021年底，他氟前列素滴眼液获批上市，成为该品种我国首款不含防腐剂的单剂型；2022年5月，地夸磷索钠滴眼液获批上市，斩获首仿；2023年3月，SHR8028（环孢菌素A制剂）提交上市申请并已获得药监局受理。另外，据不完全统计，2021年以来，发生在眼科药物研发领域的融资事件已超过15次，包括红杉中国、高瓴投资、正心谷资本等在内的多家投资机构均较早参与了眼科治疗领域的布局。结语从目前的情况来看，国产眼科药物新药多数处在临床阶段，爆发仍需时日。而国产新药随着适应症的拓展，以及国产高端仿制药、国产生物类似药陆续上市，既能进一步推动市场规模上涨，还能尽快抢占市场先机，一洗过往进口品牌霸屏的态势，重塑市场格局，国内眼科用药市场未来可期。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料1.各大公司年报、官网等公开资料2.《国内检出多例！感染者出现结膜炎症状》，中国小康网，2023-4-193.《市场规模超千亿元各方竞相布局眼科治疗领域》，投资者报，2023-8-234.《眼科药物市场发展现状与未来趋势研究报告》，弗若斯特沙利文END👇关注药渡数据媒体矩阵

☆ 随着人们对电子产品的过度使用，干眼症在全球范围内的患者不断增多，临床需求增加。☆ 抗VEGF药物改善了视网膜疾病治疗，国内3款抗VEGF药专利到期后，后来者居上。☆ 眼科疾病患者接受基因治疗的安全性更高，但并不是完全没有风险。基因治疗已成国内外眼科创新药物的主战场。毫无疑问，眼科治疗药物领域正在吸引全球创新药玩家参与。大药厂方面，去年12月，诺华以15亿美元收购眼科基因治疗公司 Gyroscope Therapeutics ；早在2019年6月，艾伯维则通过630亿美元收购艾尔建，进一步丰富眼科治疗管线，并将其视作核心业务之一。同时，眼科赛道正成为国内Biotech新生代的摇篮。除了相继在香港上市的欧康维视、兆科眼科之外，今年4月，由RTW Investments投资创立的箕星药业，宣布以1.1亿美元的预付款和潜在里程碑付款引进LENZ Therapeutics开发的两款在研老花眼治疗药物在中国的独家权益。而过去两年，这颗Biotech新星，已先后与Oyster Point Pharma、Hovione公司达成合作，布局老视、干眼症治疗药物领域。今年6月，欧康维视引进的氟轻松玻璃体植入剂OT-401基于真实世界证据加境外数据获得国家药监局批准的案例再次引起了业内对眼科用药市场的关注。资本当然不会错过掘金的机会。据研发客研究院的统计数据显示，自2021年以来，国内眼科治疗领域共完成了8起投融资交易。实际上，近年来，包括红杉中国、高瓴投资、高特佳、正心谷资本等在内的多家投资机构均参与布局眼科治疗领域。干眼症：除了环孢素A还有什么随着人们对电子产品的过度使用，干眼症在全球范围内的患者不断增长。2003年，艾尔建（已被艾伯维收购）的环孢素A 眼用乳剂Restasis获批上市，成为首款对干眼症有较好治疗作用的药物，并占有相当可观的市场份额。数据显示，2020年Restasis全球销售额为22.8亿美元，2016-2020年复合年增长率为6.1%。此外，人工泪液、角膜修复药、促粘液蛋白分泌药也对干眼症起到一定的辅助作用。如今，距离Restasis上市将近20年，针对干眼症的治疗也在寻求新的突破。港股上市公司和铂药业开发的特那西普（HBM9036）是一种经过分子工程改造的肿瘤坏死因子受体-1 片段，为一种 TNF-α抑制剂，被开发成滴眼液眼科局部用药，用于中重症干眼症治疗。该产品是和铂医药从HanAll Biopharma引进的“全球新”，前者拥有在大中华地区（包括中国香港、中国澳门和中国台湾）进行开发、制造和商业化的权利，目前已完成III期临床试验。今年2月，维眸生物对外宣布，其自主研发的干眼症创新药VVN001在美国II期临床试验中取得积极结果。这是一款由维眸生物自主研发的全新、强效第二代LFA-1抑制剂。2016年，诺华的LFA-1抑制剂Lifitegrast滴眼液Xiidra获FDA批准上市，是首款用于干眼病治疗的小分子整合素抑制剂。兆科眼科从RegeneRx引入的RGN-259，是一种新型治疗性肽（胸腺素β4），具有保护组织及促进修复及再生的特性，拥有角膜修复及抗炎双重效果的全新作用机制。目前，RegeneRx已在美国完成一项II/III期临床试验及两项III期临床试验。前述提到的箕星药业，则通过与 Oyster Point Pharma合作，在大中华区开发和商业化用于治疗干眼症(DED)症状和体征的OC-01 (varenicline)和OC-02 (simpinicline)鼻喷雾剂。作为一款新型作用机制，OC-01 (varenicline)是一款高选择性胆碱能激动剂鼻喷雾剂，在临床前和临床研究中， 以不含防腐剂的水性鼻喷雾剂形式给药，可激活鼻腔内三叉神经副交感神经通路从而激活自然泪膜分泌，用以治疗干眼症和神经营养性角膜病变的症状和体征。 视网膜疾病：抗VEGF药的后来者视网膜疾病包括年龄相关性黄斑变性（AMD）、继发于病理性近视的脉络膜新生血管、糖尿病黄斑水肿、视网膜静脉阻塞等等。据沙利文7月14日最新发布的《眼科药物市场发展现状与未来趋势研究报告》数据显示，2020年中国视网膜疾病患者人数达4,630万人，美国的患者有2,630万人。抗VEGF(血管内皮生长因子)技术的问世，改善了视网膜疾病治疗的治疗。抗VEGF药物能有效抑制新生血管的形成并促进已有的新生血管消退，被用于年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉栓塞等。目前，国内上市的3款抗VEGF药物分别是诺华的雷珠单抗、康弘药业的康柏西普和拜耳的阿柏西普。随着雷珠单抗和康柏西普的专利到期，包括齐鲁制药在内多家国内制药企业也开始布局该类产品的仿制药。欧康维视正在进行雷珠单抗类似药和阿柏西普类似药的研发。其中，阿柏西普类似药的许可方来自绿叶制药，正在开展中国III期临床试验；雷珠单抗类似药从SENjU公司引进，尚处于临床前阶段。卡南吉医药开发针对VEGF口服小分子靶向药CM082(伏罗尼布)，处于临床II期。随着卡南吉被贝达药业收购，该产品也进入到了贝达药业的管线中。信达生物的抗VEGF抗补体双靶点IBI302，以VEGF和C3b、C4b为靶点，同时结合血管内皮生长因子和补体两个靶点，阻断VEGF信号通路和补体活化，从而抑制病变新生血管生长，处于临床I期；荣昌生物的RC28是一款VEGFR、FGFR双靶点融合蛋白，也处于临床I 期。值得一提的是，针对干性AMD尚没有十分有效的治疗方法。晚期干性AMD表现为地图样萎缩，干性AMD患者占AMD患者总数的80%-90%。基因治疗和干细胞移植治疗是目前比较前沿的手段。因明生物正在开发几款治疗干性AMD药物，一款小分子口服药物QA102处于临床II期，一款小分子眼内注射剂正处于IND阶段。基因治疗：眼科创新的主战场由于血-眼屏障使得眼睛与免疫系统相对独立，眼睛在一定程度上是免疫特权区域，被认为是最适合接受基因治疗的对象。随着腺相关病毒载体（AAV）技术的逐渐成熟，基因治疗也从罕见病治疗走向了眼科治疗领域。2017年，Spark Therapeutics公司开发的Luxturna成为首个FDA批准的眼科基因疗法，用于儿童和成年患者治疗因RPE65基因出现变异导致的遗传性视网膜疾病。这一结果也让全球眼科创新公司看到了基因治疗的前景。法国生物制药公司GenSight Biologics旗下的LUMEVOQ，被视作继Luxturna之后最具潜力的眼科基因治疗产品，并在法国获得临时使用授权。今年1月，公司对外公布，遗传性视神经病（LHON）患者接受LUMEVOQ治疗4年后，视力持续显著改善。REGENXBIO拥有新一代AAV基因递送平台NAV，NAV技术平台包括100多种新型AAV载体，可以到达人体身体不同部位，并发挥不同的治疗作用。REGENXBIO将该技术平台许可给多家生物技术公司，其中包括被诺华收购的AveXis。同时，REGENXBIO也利用NAV技术平台开发视网膜疾病治疗产品。今年2月，公司公布旗下眼科AAV基因疗法RGX-314的II期ALTITUDE试验的积极中期临床研究数据。同样，越来越多国内眼科创新药公司正在涌入这一赛道。纽福斯是较早开展眼科基因治疗研究的企业。通过腺相关病毒载体（AAV）基因治疗技术平台，公司已建立多个产品管线，包含针对视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的10余个在研项目。今年7月，公司核心产品NR082眼用注射液（rAAV2-ND4, NFS-01）正式被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种。该产品是一种重组腺相关病毒血清型2载体（rAAV2）的新型眼内注射基因治疗产品，开发用于治疗ND4突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON），目前正在国内进行I/II/III期注册临床试验。中因科技专注于遗传性眼病临床基因诊断和基因治疗药物研发。今年6月，美国FDA授予中因科技眼科基因治疗产品ZVS203e-1孤儿药资格认定。ZVS203e-1注射液是由公司自主研发的，用于治疗视网膜色素变性（RP）的基因编辑治疗产品。这是中因科技第二款获得FDA孤儿药资格认定的眼科基因治疗产品。第一款为公司原创新药的“重组人CYP4V2 基因腺相关病毒注射液”在2021年获FDA孤儿药资格认定，用于治疗结晶样视网膜色素变性。目前，公司已完成亿元A轮融资，由龙磐资本领投、盈科资本、华医资本、隽赐投资共同参与。所募资金将主要用于公司产品管线ZVS101e临床试验推进、研发中心升级及生产中心的建设。此前，荷塘创投、苇渡创投、隆门资本等共同参与完成了中因科技PreA和PreA+轮的融资。康弘药业正在通过旗下子公司弘基生物布局眼科基因治疗。据公司公告显示，今年5月，弘基生物提交在研产品KH631临床试验申请，并获受理。KH631眼用注射液是通过腺相关病毒(AAV)递送目标基因，用于治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）。朗信生物旗下的朗昇生物科技，也在今年4月递交了一款眼科基因治疗产品LX101注射液的临床试验申请，并获CDE批准。该产品用于治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性（IRD）。值得留意的是，尽管相对其他疾病，眼科接受基因治疗的安全性更高，但并不是完全没有风险。2021年，由于受试患者出现胰腺炎、低眼压、视力丧失，Adverum Biotechnologies暂停了一项眼科基因治疗临床试验。应该说，不论是大药厂还是Biotech公司，眼科赛道的真正角逐才刚刚开始。总第1672期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com