Carisoprodol

提到打针，多少人会眉头一皱？对于糖尿病、肥胖症以及自身免疫疾病患者来说，日复一日的注射，不仅是肉体上的折磨，更是长期被“束缚”的心理负担，不能随心出行，不敢遗漏给药，生活被冰冷的针头反复拉扯。 因此，将多肽和大分子抗体药物做成口服药，一直是制药界公认的“圣杯”(Holy Grail)，是无数研究者渴望攀登的“医药珠峰”。而在这场从“针尖”到“舌尖”的跨越中，夏尔巴生物正如喜马拉雅山脉的夏尔巴人，以专业与坚守，期望为创新药企搭建起通往顶峰的桥梁——作为信达生物旗下专注CDMO领域的领军者，夏尔巴生物凭借“比客户更懂得如何做药”的核心优势，始终紧盯大分子递送前沿技术，以专业的技术解读能力，期望助力合作伙伴把握行业创新趋势，见证“口服给药”从梦想照进现实，守护患者治疗尊严。 长久以来，科学界普遍认为：大分子药物口服就是“见光死”，一进肠胃，就会被当成“食物”消化殆尽，药效无法发挥。但这一延续多年的“不可能”，如今正在被改写。 2024年，诺和诺德的口服司美格鲁肽片（Rybelsus）交出了一份震撼行业的答卷：全年销售额高达32.8亿美元，预计2035年将突破126亿美元 1，2。 这不仅是一场商业奇迹，更正式宣告：口服大分子时代，已然来临。 图1. 口服司美格鲁肽片（Rybelsus）销售数据 从“针尖”到“舌尖”，这短短一步，却藏着无数技术难关。这些娇贵的生物大分子，究竟要练就怎样的“金钟罩铁布衫”，才能闯过人体最严酷的胃肠道“鬼门关”？作为已完成400多个批次商业化生产、批次成功率100%的CDMO企业，夏尔巴生物今天将带大家拆解其中奥秘：从口服大分子面临的递送屏障到主流递送技术平台，读懂制药界的这场给药革命，更看懂夏尔巴生物对前沿技术的敏锐洞察与专业解读，助力行业把握创新机遇。 01 胃肠道“鬼门关”：大分子口服的四道“生死劫” 口服药物的旅程，堪比一场“九死一生”的闯关游戏。多肽和抗体这类大分子药物，本质上和我们吃的牛排、鸡蛋一样，在胃肠道眼里，它们就是“待消化的营养”。为了抵御外来大分子入侵并消化营养，人体进化出了4道密不透风的“防御关卡”，每一道都足以让大分子药物折戟沉沙。 图2. 胃肠道生理屏障示意图3 我们用最通俗的话，拆解这4道“生死劫”，看懂技术突破的难点所在： 生化屏障（Biochemical Barrier）：强酸+酶解的“双重绞杀”，胃肠道里藏着极端酸碱陷阱。胃里pH 1-4（堪比白醋的强酸），小肠pH值 6.5-7、结肠pH值 5-7，强酸环境会直接让大分子变性失活；更重要的是，胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶等消化酶，就像一把把锋利的剪刀，会把多肽链剪的支离破碎，再加上结肠菌群的二次破坏，药物刚进肠胃，就可能丧失结构完整与活性、彻底失效。这是口服大分子最核心的“生死关”，也是夏尔巴生物重点解读、助力合作伙伴洞察技术突破方向的核心难点。 黏液层屏障（Mucus Barrier）：黏糊糊的“陷阱网”。肠道表面覆盖着一层黏稠的“黏液膜”，就像一张致密的网，不仅会阻碍药物渗透，还会把大分子“困住”，最后跟着肠道蠕动一起排出体外。相当于药物刚到“战场”，就被直接“驱逐”，连肠壁都碰不到。 上皮屏障（ Epithelial Barrier）：严丝合缝的“铜墙铁壁”。肠上皮细胞之间的紧密连接（Tight Junctions）严丝合缝，间隙极小，通常只能允许分子量＜500 Da的小分子通过（比如普通感冒药），而大分子量动辄上万Da，根本无法通过该途径渗透，只能被拦在门外。 跨膜吸收（ Transcellular Absorption )：“油水不容”的理化难题。肠上皮细胞膜是“亲脂性”的（像一层油），而大分子药物大多是强亲水性的（像一滴水），油和水不相容，导致药物很难穿过细胞膜被吸收渗透，吸收效率低到可以忽略不计。 这4道关卡层层叠加，让口服大分子药物长期陷入“研发难、落地难、产业化更难”的困境。而这正是夏尔巴生物的价值所在，凭借丰富的制药经验和强大的技术实力，精准洞察行业前沿趋势，以全生命周期CDMO服务，助力客户把握技术创新方向，陪伴客户推动创新技术从实验室走向临床、走向市场，实现从“0到1”的研发突破与“1到100”的产业化跨越。 02 破局之道：两大技术路线，解锁口服大分子“通关密码” 面对胃肠道的4道“无解”关卡，研究者们走出了两条截然不同的技术路线：机械递送路线和生物化学改造路线，就像“硬刚”和“智取”，各显神通。 1. 机械派：把“注射器”吃进肚子里，硬刚屏障 思路很简单：既然药物靠吸收太难，那就跳过吸收环节，直接在肠胃里“打针”！不用针头扎皮肤，无痛又便捷，完美解决患者的注射恐惧，也为大分子药物口服提供了“另辟蹊径”的可能。 u RaniPill：肠道里的“微型机器人胶囊” 这是一款长得像普通胶囊（000号尺寸）的“机器人”，外壳做了肠溶包衣，里面藏着气囊、气体发生器和微型注射器（图3）。患者吞下后，胶囊外壳能保护药物安全穿过胃酸；等到达小肠（pH值升高）时，外壳溶解，引发胶囊内部化学反应产生二氧化碳，气囊膨胀，推出一根可溶性针头，直接刺入肠壁血管丰富部位，注射药物（视频1）。由于肠壁没有痛觉神经，整个过程完全无痛。 给药完成后，气囊萎缩，随肠道蠕动排出体外，不留残留。它能装载实现200 µL液体药物，单颗胶囊可递送20-50mg药物，理论上能可递送任何类型的大分子药物，生物利用度可媲美皮下注射，且不受食物影响。目前，Rani公司正将其 RaniPill® 平台GLP-1、乌司奴单抗、阿达木单抗等重磅靶点。 图3. RaniPill 胶囊各组成部件的示意图4 视频1. RaniPill 胶囊的人体内过程5 u SOMA：豹龟灵感的“不倒翁微针” 由MIT与诺和诺德联合研发，灵感来自非洲豹龟：它的高耸龟壳能让它无论怎么翻滚，都能快速复位。SOMA胶囊进入胃部后，靠重力自主调整姿态，始终贴合胃壁，随后弹射微针完成药物注射。该技术2019年登顶《Science》主刊，2021年升级后，液体药物载药量提升至4mg，更贴合临床需求。 与RaniPill®不同，它直接在胃壁给药，无需等待胃排空，起效更快。目前已在动物实验中成功递送阿达木单抗、胰岛素等药物，只是受限于载药量与产业化难度，暂未进入人体临床。 图4：SOMA的技术雏形6  图5：SOMA的版本升级7  2. 生物/化学派：给药物穿上“隐形斗篷”，智取通关 相比于机械派的简单硬核，生化派更侧重通过化学修饰、吸收促渗、酶抑制、靶向载体等技术，巧妙地“骗”过胃肠道，规避胃肠道降解、突破黏膜吸收屏障，提高多肽、抗体等大分子药物的口服生物利用度。 u SNAC促渗剂：诺和诺德的“印钞机”密码 口服司美格鲁肽（Rybelsus）的成功，核心归功于一种名为 SNAC (N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠) 的吸收促进剂，其机制为： 局部中和胃酸：SNAC呈弱碱性，可在胃内局部短暂升高pH，创造更有利于多肽稳定的微环境； 减少药物降解：pH升高可抑制胃蛋白酶活性，降低司美格鲁肽在胃内的酶解损耗； 促进跨膜吸收： SNAC为两亲性分子，可以有效地插入胃上皮细胞膜脂质双分子层，增加膜流动性，有利于司美格鲁肽的跨细胞转运，促进其在胃内的吸收，作用快速且可逆。 u Soteria® ＋ Phloral®：结肠精准“投送” Intract Pharma依托 Soteria® 和 Phloral® 两大核心技术，搭建了大分子药物结肠靶向递送平台。其中，Phloral® 是pH＋菌群双响应包衣技术，整合pH敏感聚合物与肠道菌群降解聚合物，互为独立补充，即便胃肠道内pH波动，也能通过结肠菌群分泌的酶特异性降解包衣，实现药物的结肠定位精准释放。根据Intract Pharma公开信息，首个基于Phloral® 的产品已完成三期临床。Soteria®则是基于“氨基酸库”的双效增强剂，既能保护蛋白/抗体类药物抵御消化道酶解，又能促进结肠黏膜药物吸收，适配单克隆抗体等大分子口服。基于Soteria®＋Phloral® 平台开发的口服英夫利昔单抗（TH023，原INT-023），于2024年9月授权给Tharimmune公司，后者获得该产品的全球独家开发及商业化权（韩国除外），同时获得Soteria®＋Phloral® 平台的使用权。 u 纳米抗体：天生适配口服的“迷你抗体” 纳米抗体（Nanobody），又称单域抗体（sdAb）、重链抗体可变区（VHH），是源自骆驼科动物（如骆驼、羊驼）、软骨鱼的天然重链抗体可变区片段，仅含单一重链可变结构域，分子量约15 kDa，为传统抗体的1/10，结构稳定，抗酶解能力强，天然具备口服给药潜力。 口服纳米抗体代表性技术平台包括Sorriso Pharmaceuticals的VorabodiesTM、国内洛启生物OrabodyTM。Sorriso Pharmaceuticals成立于2020 年，聚焦炎症性疾病（尤其是炎症性肠病，IBD） 口服抗体药物的研发。其核心技术源自收购英国生物技术公司 VHsquared ——该公司率先开发 “可口服、肠道局部起效、全身暴露极低” 的抗体药物，旗下V565是全球首个进入临床的口服抗 TNFα 纳米抗体8  ，虽然II期临床未达主要终点，但验证了纳米抗体口服给药的可行性，开创了口服抗体治疗 IBD的新范式。在此基础上迭代的SOR102，是全球首款口服抗TNF-α/IL-23p19双特异性单域抗体，通过胰蛋白酶可切割连接子，将V565（抗TNF-α单域抗体）和V900（抗IL-23p19的单域抗体）偶联而成。2023年10月SOR102正式启动I期临床，2026.01披露的结果表明：SOR102整体安全性与耐受性优异，治疗42天的临床应答率、症状缓解率显著优于安慰剂，每日两次给药效果优于每日一次，支持继续推进至II期临床开发。 图6：V565的人体过程示意图8 u 口服环肽：多肽的口服突围之路 在SNAC等技术成熟之前，环肽就是口服多肽的主力，如环孢素 A（商品名：Sandimmune）、伏环孢素（商品名：Lupkynis）、普卡那肽（商品名：Trulance）和醋酸去氨加压素（商品名：Ddavp）。通过将线性肽链首尾或侧链环化，锁定优势构象、屏蔽酶切位点，环肽天然具备抗胃肠道降解、提升膜穿透与口服生物利用度的核心机制，成为早期口服多肽药物的主力军。 Icotrokinra (JNJ-2113)：环肽口服的里程碑式突破 2026年3月，强生与Protagonist联合开发的口服IL-23受体拮抗剂Icotrokinra获FDA批准用于中重度斑块状银屑病，成为全球首款获批的口服IL-23R靶向药物，更是环肽口服技术的集大成者。Icotrokinra采用L‑青霉胺（Pen）介导的二硫键环化构建刚性骨架，锁定活性构象并增强胃肠道稳定性；配合末端修饰与甲基化，实现高亲和力（Kd≈7 pM）、抗酶解与跨膜吸收的协同优化，在III期中显示出超越已有口服小分子的疗效，并接近注射生物制剂。其里程碑意义在于首次让抗体级靶点实现口服给药，标志环肽从“能口服”升级为“口服=生物药疗效”。值得一提的是，Icotrokinra的口服生物利用度不足0.5%，其“高亲和力补偿低暴露”策略在维持有效受体占有率、实现系统性药效方面起到了关键作用。 03 结语：共赴口服大分子新时代   从“不可能”到“可能”，再到“必然”，口服大分子药物的研发，是一场跨越技术天堑的攀登，就像攀登珠峰，每一步都充满挑战，却也满是希望。而夏尔巴生物，正如喜马拉雅山脉的夏尔巴人，以“专业、坚守、赋能”为初心，凭借400多个批次商业化生产的成熟经验、100%的生产成功率，以及海外战略合作的突破，成为这场攀登路上的“向导与伙伴”，以专业的前沿技术解读能力和全生命周期CDMO服务，助力全球创新者把握技术趋势、应对技术卡点，加速口服大分子药物的落地。 展望未来，口服大分子的发展将聚焦三大方向：突破生物利用度低于1%的瓶颈、实现多靶点协同、精准局部递送——而这些，也正是夏尔巴生物重点解读、持续关注的前沿创新方向，助力客户精准把握行业趋势，抢占创新先机，照亮更多患者的未来，攀登医药创新的新高峰。 Reference 1. Novo Nordisk. 2024 Annual Report[R]. Novo Nordisk official website, 2024. 2. Grand View Research. Rybelsus (Oral Semaglutide) Market Statistics[EB/OL]. (2024)[2026-04-13].https://www.grandviewresearch.com/horizon/statistics/semaglutide-market/ product/rybelsus-oral-semaglutide/global. 3. Zhu Q G, Wang Y, Li J, et al. Oral delivery of proteins and peptides: Challenges, status quo and future perspectives[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2021, 11(8): 2348-2374. 4. Abramson A, et al. A robotic pill for oral delivery of biotherapeutics: safety, tolerability, and performance in healthy subjects[J]. Drug Delivery and Translational Research, 2021, 11(3): 1045-1056. 5. Rani Therapeutics. About Rani Pill[EB/OL]. [2026-04-13]. https://www.ranitherapeutics.com. 6. Abramson A, Melamed J R, Walsh E G, et al. An ingestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules[J]. Science, 2019, 363(6427): 611-615. 7. Abramson A, Caffarelli T D, Ali M R, et al. 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点击蓝字 关注我们 毕雪瑾 斯璐（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　黑色素瘤暨肉瘤内科　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京　100142） 通信作者：斯璐 E-mail：silu15_silu@126.com 专家简介 斯璐 教授 北京大学肿瘤医院 主任医师，教授，博士生导师 国家基金委首届临床杰青 北京大学杰出青年医师 中国临床肿瘤学会常务理事 中国临床肿瘤学会黑色素瘤专家委员会副主任委员 国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专家委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会常委 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委 中国抗癌协会肉瘤专委会肿瘤多学科学组副组长 《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人 《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人 主要从事黑色素瘤、肉瘤、泌尿系肿瘤的临床和转化医学研究 发表J Clin Oncol、JAMA Oncol、Nature Commun等论文多篇，获得H1 connect的top 0.5%推荐 【摘要】本研究系统综述了2025年黑色素瘤药物治疗的主要进展。新辅助免疫治疗研究持续深化，晚期难治患者迎来新型双特异性抗体与细胞疗法等探索，而辅助治疗的联合免疫强化策略未获突破。除此之外，两种PD-1抑制剂在我国获批晚期一线治疗适应症，显著提升了治疗可及性。本年度进展为黑色素瘤治疗的精准化发展奠定了重要基础。 【关键词】黑色素瘤；新辅助治疗；晚期治疗；辅助治疗；药物治疗  引 言  2025年黑色素瘤治疗领域整体进展有限，未出现颠覆性治疗范式变革，可视为该领域的一个“小年”，但其中也有部分新的研究进展值得关注。在治疗策略方面，新辅助治疗继续成为研究焦点，多项临床试验在皮肤型与肢端型黑色素瘤中更新了长期随访数据，并积极探索不同免疫联合方案在更早期患者中的应用价值。晚期治疗领域，科学家们针对难治性亚型（如肢端、黏膜黑色素瘤）及耐药后的困境，创新性地探索了新型双特异性抗体、过继性细胞疗法等前沿策略，为后续突破提供了新的方向。与此同时，辅助治疗领域的探索则遭遇了挫折。双免疫检查点抑制剂联合方案在大型Ⅲ期临床试验中未能证实其优于当前标准单药治疗，提示该领域的治疗强化策略面临瓶颈。此外，值得关注的是，近2年不仅PD-1抑制剂在我国获批晚期一线适应症，特瑞普利单抗更成功纳入国家医保目录，标志着我国黑色素瘤治疗可及性与规范化管理迈出了坚实一步。本文将从新药可及性、新辅助治疗、晚期治疗新策略及辅助治疗现状四个方面，对2025年度黑色素瘤药物治疗的重要进展进行系统梳理与评述。 1 PD-1抑制剂获批晚期一线适应症 2025年，我国晚期黑色素瘤一线治疗格局迎来更新。继帕博利珠单抗2024年凭借KEYNOTE-006研究结果在我国获批晚期黑色素瘤一线治疗后[1]，国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗亦基于关键III期MELATORCH研究的阳性数据，在2025年获批该适应症，为中国黑色素瘤临床治疗提供了更多选择。 MELATORCH研究旨在比较特瑞普利单抗与达卡巴嗪在晚期黑色素瘤患者中的疗效与安全性。该研究共纳入256例患者，其中肢端型占62.7%。结果显示，特瑞普利单抗显著降低疾病进展或死亡风险29.2%（HR=0.71，95%CI 0.53-0.95，P=0.02），且在包括肢端亚型在内的绝大多数预设亚组中均观察到一致的无进展生存期获益。此外，其客观缓解率（11.0% vs. 8.6%）及中位缓解持续时间（13.8个月 vs. 6.9个月）亦优于对照组，3级及以上治疗相关不良事件发生率为28.3%，耐受性良好[2]。基于上述证据，国家药品监督管理局于2025年4月批准特瑞普利单抗用于我国黑色素瘤晚期一线治疗适应症。随后其被纳入国家医保目录，成为目前国内首个实现晚期黑色素瘤全线治疗医保覆盖的PD-1抑制剂。这一举措显著减轻了患者经济负担，提升了药物可及性，也为我国黑色素瘤的规范治疗与长期管理奠定了重要基础。 2 新辅助治疗 2.1 肢端黑色素瘤新辅助治疗 新辅助治疗是目前黑色素瘤领域的重要研究方向，新辅助策略为局部晚期患者提供了在手术前缩小肿瘤、降期甚至病理完全缓解的机会，不仅有助于保留重要功能结构，也为改善生存结局带来了新希望[3]。我国高发的肢端型黑色素瘤患者常因解剖位置特殊、确诊时分期较晚，治疗选择相对受限[4,5]。CAP 03-NEO试验（NCT05512481）评估了卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合阿帕替尼（VEGFR-2抑制剂）与替莫唑胺用于可切除II/III期肢端黑色素瘤患者的新辅助治疗。初步结果显示，在28例术后患者中，完全病理缓解（pCR）率为25.0%，主要病理缓解（MPR）率达42.9%；中位随访18.5个月时，中位无事件生存期（EFS）尚未达到，12个月EFS率为74.1%。安全性方面，常见不良事件（AE）均为1-3级，未增加手术并发症。该研究为肢端黑色素瘤的新辅助治疗提供了有前景的联合策略。值得注意的是，III期患者的病理无缓解率（pNR）显著低于II期患者（29.4% vs. 64%），提示该联合方案在更晚期患者中可能更具潜力[6]。 2.2 皮肤黑色素瘤新辅助治疗 皮肤黑色素瘤的新辅助治疗模式显著区别于其他实体瘤，后者多为免疫治疗联合化疗或靶向药物，而前者则以单纯免疫治疗为核心[7,8]。2025年在皮肤黑色素瘤新辅助治疗方面，多项关键临床试验更新了长期随访数据，进一步验证了免疫新辅助的生存获益与安全性。此外，PD-1单抗与其他免疫制剂（如LAG-3抗体、TIGIT单抗等）的联合方案也在探索中。 免疫单药新辅助治疗方面，纳入III-IV期黑色素瘤患者的SWOG1801更新长期随访数据，中位随访时间达到44个月，3年EFS率分别为68%和55%（既往2年EFS率新辅助治疗组为72%，辅助治疗组为49%），患者持续获益[9]，3或4级AE发生率较前相仿（20%）[10]。双免疫检查点抑制剂联合新辅助治疗方面，NADINA试验最新2年随访数据显示，纳武利尤单抗（PD-1单抗，NIVO）联合伊匹木单抗（CTLA-4单抗，IPI）组患者的EFS率维持在77.3%（12个月时为83.7%）[11]，2年无远处转移生存（DMFS）率达82.8%，显著优于辅助治疗组（HR=0.43，P<0.001）[12]。 不同免疫检查点抑制剂的新辅助联合治疗也有新的尝试，目前大部分为II期临床试验。NeoACTIVATE ArmC纳入34例III期黑色素瘤患者，接受Atelolizumab（抗PD-L1抗体）及Tiragolumab（TIGIT单抗）联合新辅助治疗，术后接受Atelolizumab辅助治疗。47.1%患者达到MPR，12个月EFS率为72.0%，12个月无复发生存（RFS）率为73.3%，12个月DMFS率为86.0%，展现出良好的疗效，3级以上AE率为5.9%[13]。 II期NEO-MEL-T试验（NCT04139902）旨在比较新辅助Dostarlimab（PD-1单抗，D）与D联合Cobolimab（TIM-3单抗，C）疗法在IIIB-D期皮肤黑色素瘤患者中的疗效。患者接受D方案（A组，n=30）或D+C（B组，n=27）方案新辅助治疗，中位随访时间为22个月。MPR率分别为33.3%（A组）和51.9%（B组），中位DMFS和OS尚未达到。B组患者的1年EFS率为92%，高于A组的82%，但差异未达到统计学显著性。3级及以上免疫相关AE的患者比例与其他免疫检查点联合治疗组相似（联合治疗组14.9%）[14]。 除此之外，II期ECOG-ACRIN EA6194研究（NCT04708418）在III期患者中联合新辅助使用瘤内注射TLR9激动剂Vidutomod及帕博利珠单抗治疗，联合治疗组27例患者接受了手术治疗，MPR率为79%，3/4级AE发生率为29%[15]。 表1对于2025年黑色素瘤新辅助治疗相关临床试验做一总结。 3 晚期治疗 3.1 肢端与粘膜黑色素瘤 在免疫联合靶向治疗对比免疫单药治疗方面，LEAP-003研究的中国扩展数据进一步支持了仑伐替尼联合帕博利珠单抗在中国晚期黑色素瘤患者中的应用价值。该研究共纳入131例中国患者，其中包含30例黏膜黑色素瘤。中位随访18.1个月的结果显示，在全人群中，联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）显著优于安慰剂联合组（6.1个月 vs. 2.0个月，HR=0.55），且18个月PFS率分别为20.0%和12.8%。在总生存（OS）方面，两组中位OS分别为19.9个月和17.0个月（HR=0.93）。值得注意的是，在黏膜黑色素瘤亚组中，联合治疗表现出更具潜力的疗效趋势：中位PFS为8.1个月，12个月PFS率达33.5%；中位OS达26.8个月，18个月OS率为68.8%；客观缓解率（ORR）高达50.0%，显著高于对照组的7.1%。上述数据提示，该联合方案在中国人群，尤其是黏膜黑色素瘤患者中可能带来具有临床意义的生存获益[16]。 尽管免疫治疗不断优化，耐药仍是临床主要挑战，新型治疗方案的出现为这类患者提供了突破现有疗效瓶颈的可能[17]。IBI363为全球首创的PD-1/IL-2α偏向双特异性抗体融合蛋白，在多种免疫耐药、难治肿瘤中表现出良好的疗效[18,19]。一项在免疫治疗失败的晚期肢端与黏膜黑色素瘤患者中开展的I/II期研究（NCT05460767）共纳入91位患者（肢端型47例，黏膜型44例）应用IBI363治疗，ORR为26.4%，疾病控制率（DCR）达64.4%。在剂量≥1 mg/kg的亚组中，ORR与DCR进一步提升至28.4%和68.9%。其中，采用1 mg/kg每两周给药方案的30例患者，中位PFS为5.7个月，中位缓解持续时间（DOR）达14.0个月。安全性方面，免疫相关AE发生率为98.9%，≥3级AE发生率为29.7%。该结果提示IBI363在难治性黑色素瘤中具有值得进一步研究的临床潜力。 过继性细胞疗法包括TILs、TCR-T、CAR-T等作为一种高度个体化的治疗手段，TILS疗法在我国逐步开展[20]。I期临床试验CTR20233999旨在探索肿瘤浸润淋巴细胞单药疗法（LM103）在亚洲转移性黑色素瘤患者中的安全性及疗效。该研究共纳入12例标准治疗失败的转移性黑色素瘤患者（肢端型6例、黏膜型3例、原发不明型2例、皮肤型1例），在可评估的8例患者中，ORR达50%，中位PFS未达到，最长PFS达11.4个月，3-4级AE主要为血细胞减少。该研究初步证实LM103在亚洲晚期黑色素瘤患者中具有可控的安全性和持久的抗肿瘤活性[21]。 I期TUNINTIL试验（NCT04217473）研究评估了编码TNF-α和IL-2的溶瘤腺病毒TILT-123联合TILS在免疫检查点抑制剂难治性转移性黑色素瘤患者中的安全性与疗效。研究共纳入包括皮肤型（8例）、黏膜型（5例）和葡萄膜型（4例）在内的患者，结果显示，在TILT-123单药治疗后第36天，按RECIST 1.1/iRECIST标准和PET评估的DCR分别为35%和63%；联合治疗后第78天，DCR为38%和47%，其中27%的患者出现PET缓解（含1例黏膜黑色素瘤患者持续CR及1例PR持续>8个月），中位OS为447天[22]。 3.2 皮肤黑色素瘤晚期治疗 对于晚期皮肤黑色素瘤患者，新型治疗策略崭露头角。II期C-144-01研究（NCT02360579）研究报道了TILS疗法Lifileucel在晚期患者中的长期数据，该研究是目前该领域规模最大、随访时间最长的TILS临床研究。研究共纳入153例既往接受过免疫检查点抑制剂治疗（55%为原发耐药）的晚期黑色素瘤患者，中位随访57.8个月，ORR达31.4%（CR率5.9%），中位DOR达36.5个月，31.3%的缓解者在5年时仍维持缓解。中位OS为13.9个月，5年OS率达19.7%。安全性特征与非清髓性淋巴细胞清除及IL-2的已知风险一致，长期随访未发现新的安全信号，该研究表明TILS疗法可能为经治晚期黑色素瘤患者提供持续5年以上的持久缓解与生存获益[23]。 T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法方面，Ia/b期试验（NCT03686124）研究报道了靶向PRAME抗原的IMA203在晚期实体瘤患者中的疗效与安全性。该研究纳入70例HLA-A*02:01阳性、PRAME表达阳性的复发或难治性实体瘤患者（包括黑色素瘤与肉瘤），疗效方面，在Ib期采用RP2D剂量（1-10×10⁹个细胞）治疗的皮肤黑色素瘤患者（中位既往治疗线数为2线）中，ORR为54%，88%的患者出现肿瘤缩小，中位DOR为12.1个月，14例确认缓解者中有7例仍持续缓解（最长超过2年），中位PFS为6个月，中位随访8.6个月时，中位OS尚未达到[24]。在I期临床试验展现出积极疗效后，后续的III期SUPRAME试验（NCT06743126）将进一步明确该疗法的潜在价值[25]。 对于伴有肝转移的患者，I期研究（NCT05068453）研究旨在评估溶瘤病毒OH2联合普特利单抗（PD-1单抗）及肝转移灶放疗在肝转移患者中的安全性与疗效。该项纳入20例的肝转移性黑色素瘤患者（52.9%伴肝外转移），结果显示，在17例可评估患者中，ORR达29.4%，疾病控制率52.9%，近60%患者靶病灶缩小（肝内病灶缩小率65.2%，肝外病灶41.7%），注射与非注射病灶的缩小率分别为58.3%和54.5%，疗效均可。中位随访17.0个月时，1年与2年生存率分别为60.0%和51.4%，中位OS未达到。安全性方面，仅报告2例3级免疫相关AE[26]。 4 辅助治疗 辅助治疗方面，2025各项研究仅更新对于II期患者辅助治疗长期随访数据，标准的单药免疫检查点抑制剂治疗相较安慰剂等带来持续获益，然而遗憾的是，双免疫检查点抑制剂在辅助治疗阶段的相关临床试验未达到主要终点，提示联合强化策略在辅助治疗中的价值仍需进一步探索。 单药免疫检查点抑制剂治疗方面，今年各项研究更新对于II期患者的长期随访数据。KEYNOTE-716研究（NCT03553836）的既往数据确立了帕博利珠单抗作为高危II期黑色素瘤患者术后辅助治疗的全球标准方案[27]，该研究更新5年随访数据，中位随访时间为64.7个月，辅助治疗组RFS率为67.1%，DMFS率为78.7%，3-4级AE发生率为17.4%，其中irAE为11%[28]。Checkmate 76K研究更新NIVO对比安慰剂在IIB-C期黑色素瘤术后辅助治疗数据，NIVO组中位随访时间分别为46.8个月，4年的RFS率分别为66.1%，DMFS率74.5%，NIVO组对比安慰剂组仍具有更高的RFS（HR=0.64，95%CI 0.50-0.82）和DMFS（HR=0.73，95%CI 0.54-0.98）[29]。 双免疫检查点抑制剂辅助治疗方面均为阴性结果，RELATIVITY-098 III期双盲试验比较了NIVO单抗联合relatlimab（LAG-3抑制剂）与单用NIVO在III/IV期患者辅助治疗中的疗效。结果示NIVO/RELA和NIVO单药组的1年RFS率分别为75%和72%，2年RFS率62%和64%，中位RFS时间分别为未成熟和33.1个月（HR=1.01，P=0.928），联合治疗组与单药治疗组相比RFS无显著差异（HR=1.01，95%CI 0.83-1.22，P=0.928），并未取得比单免疫检查点抑制剂更好的效果[30]。  总 结  本研究系统梳理了2025年黑色素瘤药物治疗进展，新辅助免疫治疗的临床证据持续积累，在肢端亚型中展现出应用潜力。晚期治疗积极探索治疗新策略；同时，PD-1抑制剂在我国获批晚期一线治疗适应症，显著提升了临床可及性。当前研究仍存在明显局限，多数创新疗法尚处早期研究阶段，缺乏长期生存数据支持，辅助治疗方面仍需新型联合模式的探索。总体而言，本年度虽无重大进展，但仍有相关临床试验值得关注，也为黑色素瘤治疗的精准化与可及性提升奠定了重要基础。 参考文献 References [1]LONG G V, CARLINO M S, MCNEIL C, et al. 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