GR-2002

自免疾病治疗药物的潜力，如今全球只开发了冰山一角。 赛诺菲Dupixent以2024年130.72亿欧元销售登顶自免药王（2017年仅2亿欧元），而新的重磅炸弹Argenx的FcRn拮抗剂艾加莫德2021获批上市，2024年销售已突破20亿美元。 大分子单抗在自免各大适应症，派生了非常多迭代研发策略，包括YTE改造长效抗体、耗竭B细胞的TCE双抗、白介素家族药物改良口服肽等促成了大量的BD交易。 除上述提到的迭代开发策略之外，新的交易机会正在孕育。 2月27日，初创Biotech公司Sorriso公布了靶向TNF-α和IL-23p19口服抗体SOR102的首个临床数据，在符合方案人群中高剂量SOR102组实现Mayo评分临床应答和修订版Mayo评分临床应答的患者比例均为100%，而安慰剂组的比例分别为17%和33%，差异具有统计学意义（p≤0.003）。同时高剂量SOR102组的患者实现症状缓解和实现内窥镜改善比例分别为56%和40%（上述数据均经安慰剂调整），展现了极高的治疗潜力。 随着国内康方生物的AK139（IL-4Rα/ST2）和信达生物的IBI3002（IL-4R/TSLP）在近期陆续进入临床，下一个自免迭代开发与投资方向指向白介素家族双抗的路径愈发清晰。 01 IL-4Rα、TSLP热门靶点自免双抗 现有的多款自免重磅炸弹的作用机制均围绕Th2通路展开，Th2细胞介导针对细胞外寄生虫、细菌、过敏原和毒素的体液或抗体介导的免疫反应的活化和维持，通过生成各种细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13等来介导这些功能。 过去，Th2通路的细胞因子及其受体相关靶点成就了现如今一些赫赫有名的药物，包括自免药王Dupixent、 治疗嗜酸性粒细胞哮喘的IL-5单抗美泊利珠单抗（2024年销售超20亿美元）、新上市的礼来全球首款IL-13抗体Lebrikizumab等，该领域市场空间之大肉眼可见。 尽管现有的Th2通路相关靶点的生物制剂已经达到不错的疗效，但仍存在一定治疗限制，包括持续效果短、长期使用副作用等问题。新的多抗药物有望通过同时作用于两个或两个以上靶点药物（不同免疫机制的协同），达到更好治疗效果和安全性。 目前比较常见的白介素家族双抗靶点选择之一是“IL-4Rα+？”，这很大程度在于IL-4Rα是两大关键细胞因子IL-4和IL-13的共同亚基，所以IL-4Rα靶向药物可同时阻断IL-4与IL-13两条通路，以及下游的参与炎症反应的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的活性，对多种Th2通路诱导的疾病都具备治疗效果。 另一大热门白介素家族相关的自免双抗靶点选择之一是“TSLP+?”，TSLP是一种上皮源性细胞因子，主要由呼吸道、皮肤和肠道等部位的上皮细胞产生，在多种炎症性疾病（如哮喘、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病等）中发挥重要作用，一方面研发者在开发TSLP双抗药物时可以加大覆盖呼吸疾病适应症扩展，另一方面相关药物的适应症研发也可横跨2型炎症/非2型炎症（TSLP在免疫反应中处于上游位置、在2型炎症及非2型炎症中均能发挥关键作用）。 可以看到，目前市面上TSLP双抗组合的另一靶点多数为Th2通路的核心细胞因子（比如IL-4和IL-13），这是因为TSLP的产生受到Th2细胞因子（如IL-4和IL-13）的正向调节，这意味着TSLP与Th2通路之间存在正反馈机制，这种机制进一步放大了Th2型炎症反应。 基于上述两大热门的双抗靶点组合策略，我们不妨来看看一些代表性的临床管线。 国内首个申报临床白介素家族的自免双抗是融捷康IL-4Rα/IL-5纳米双抗RC1416，在2023年初便申报临床。从机制上看，IL-5目前被认为是Th2通路的关键驱动因子之一，现有的IL-5抗体与嗜酸粒细胞表面受体结合，抑制嗜酸粒细胞的生物活性并减少该类的生长，以及降低其介导的炎症和组织损伤。Dupixent目前已经获批了哮喘和COPD相关适应症，RC1416也在国内开了中重度哮喘和COPD的相关临床。 TSLP双抗层面，目前最快的是赛诺菲的IL-13/TSLP双抗Lunsekimig，已进入临床2期，用于治疗哮喘以及伴有息肉的慢性鼻窦炎。赛诺菲已经公布Lunsekimig治疗哮喘患者的1b期临床信息显示，Lunsekimig与靶向IL-13或靶向TSLP的单药疗法相比，显著改善患者的呼出一氧化氮分数(FeNO)，这一指标是反映气道炎症的关键标志物。而据赛诺菲的测算，Lunsekimig未来年销售峰值潜力预计在20-50亿欧元。 值得注意的是，Lunsekimig同类靶点组合双抗已经出现过一些并购交易，强生在2024年5月以8.5亿美元现金收购自免双抗公司Proteologix，其产品组合包括临床阶段的IL-13/TSLP双抗PX128、临床前阶段的IL-13/IL-22双抗。 MNC辉瑞已经在往多抗布局，两款IL-4/IL-13/TSLP三抗（PF-07275315）、IL-4/IL-13/IL-33三抗（PD-07264660）目前处于临床二期，适应症均为特应性皮炎。 02 IL-33/ST2通路加入战团 对比过去白介素家族老热门靶点的排列组合，研发者开始探索新靶点的效力也为自免双抗研发提供了更多的选择和可能。 近来比较火热的研发机制是IL-33/ST2通路，IL-33是IL-1细胞因子家族中的一个重要成员，它通过与ST2受体结合激活Th2细胞，促进IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子的分泌。另外，IL-33能够刺激肥大细胞、嗜酸性粒细胞等免疫细胞的激活和迁移，进一步放大炎症反应。 已有临床数据显示，IL-33/ST2通路相关单抗药物展现出了极强的自免疾病治疗潜力。 比较有代表性的是赛诺菲的IL-33单抗Itepekimab，目前该药物已经进入临床三期，Itepekimab通过高亲和力结合IL-33阻断与ST2受体相互作用达到抑制其介导的炎症信号，同时减少多种免疫细胞的激活和炎症因子的释放。 Itepekimab在过去已完成的治疗COPD二期临床展现出显著的治疗效果：在吸烟史患者群体中，该药物使COPD急性加重发生率降低了40%；更值得注意的是，赛诺菲曾经进行过一项针对中重度哮喘患者的临床，其中试验组包括Itepekimab单药、Dupixent单药、两药联合治疗的治疗对比，Itepekimab单药展现出首要的治疗效果，不过联合治疗组未做出显著疗效，但其思路值得借鉴。 目前，国内亦有针对IL-33的ST2受体进行开发的临床分子，包括正大天晴的TQC2938、迈威生物的9MW1911等。 不过，国内最让投资者关注的还是康方生物刚刚进入临床的IL-4Rα/ST2双抗AK-139，这是全球首款进入临床的IL-4Rα/ST2双抗，从机制上分别拿捏IL-4和IL-13两条通路（Th2细胞通路）以及IL-33/ST2通路（减弱炎症反应）。 据康方生物介绍的临床前数据显示，AK-139在抑制炎症因子释放、组织炎症细胞浸润等指标中展现出显著优于IL-4或ST2单靶点抗体的协同效应，毒理学研究显示AK139具有良好的安全性。 过去康方生物的双抗平台已经通过AK-104和AK-112完成了在肿瘤领域的验证，AK-139作为公司首个进入临床的自免双抗，以及作为一个全球First in class的自免双抗分子，其后续数据进展备受投资者期待。 03 一些有意思或有潜力的自免双抗 纵览全球，国内和海外均存在不少的自免双抗，具备探索思路开阔、广阔潜力等特点，我们这里仅以部分管线举例。 强生在2024年5月收购了Yellow Jersey Therapeutics（YJT）获得一款处于临床一期的IL-4Rα/IL-31双抗NM26，这是一款高度聚焦特应性皮炎未满足临床需求而设计的自免双抗。NM26中IL-4Rα的组合靶点为IL-31，IL-31除了可以诱导炎症反应、调节免疫细胞功能之外，更值得关注的是其在神经元上表达，可激活神经元引发瘙痒感，这使得NM26在瘙痒感重的Th2通路引发的自免疾病赛道中潜力巨大。 （图源：Numab/强生） MoonLake Therapeutics的IL-17A/F纳米双抗Sonelokimab展现出的临床疗效同样惊艳，不同于一般的IL-17抗体，该药物能够通过高选择性地结合IL-17A和IL-17F来抑制三种二聚体的形成，由此来显著减轻如银屑病、化脓性汗腺炎等自免疾病的炎症反应。已有Sonelokimab二期数据表明，其有望成为治疗化脓性汗腺炎的Best in class，非头对头数据对比较优时比的IL-17A/F抗体Bimekizumab更优。 国内方面，我们以智翔金泰的GR2002和华海药业旗下华奥泰的HB0056为例。 智翔金泰GR2002是全球首个TSLP双表位双抗，其同时结合TSLP上的两个不同表位TSLPR（TSLP受体）和IL-7Rα（白介素-7受体α），增强了对TSLP的结合亲和力和阻断效果。过去两年TSLP靶点药物的BD交易层出不穷，GR2002这款双表位双抗若能在临床数据上做出较单抗强效阻断的效果，出海潜力应会不俗。 华海药业的HB0056则是全球首款进入临床的TSLP/IL-11双抗，从机制上看这是一款专注于呼吸道疾病的双抗，TSLP可激活下游通路促进气道上皮细胞的炎症反应和气道高反应性，而IL-11可通过其抗凋亡和促增殖作用加剧气道平滑肌细胞的重塑和纤维化，HB0056可以同时阻断TSLP和IL-11通路有效地抑制炎症反应和气道重塑，为哮喘等气道炎症性疾病提供更好的治疗选择。 当然，除了上述两款分子之外，国内已经有相关自免双抗实现了出海，包括博奥信的BSI-502（TSLP/IL-4R双抗）、康诺亚的CM512（TSLP/IL-13双抗）等，这个方向正处于爆发的前夜。 结语：PD-1单抗成就了K药，GLP-1受体激动剂成就了司美格鲁肽，而IL-4Rα单抗则是成就了Dupixent。现如今双靶点药物如双抗正有着明确的迭代之势，康方生物/Summit的AK-112国内头对头额成功已经打了个样，GLP-1的对决还未尘埃落定，那么自免领域Dupixent的迭代争霸，目前正在留下一个巨大的缺口和机会，这必然是投资者值得关注并押注的方向。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

2024年4月10日，Vertex Pharmaceuticals（简称“Vertex”）和Alpine Immune Sciences（简称“Alpine”）共同宣布，双方达成一项最终协议。Vertex将以每股65美元或约49亿美元现金收购Alpine。本次收购的重点产品是一款正在开发的自免药物povetacicept (ALPN-303)，有望在2024年下半年进入III期临床开发阶段；该药物是一款BAFF（B细胞活化因子）和APRIL（增殖诱导配体）细胞因子双重拮抗剂，在II期针对IgA肾病（IgAN）试验中，显示出了同类最佳的潜在疗效。 2022年全球TOP100畅销药合计实现了4868亿美元的销售收入。从疾病领域分布上看，除去抗感染领域因新冠药品所带来的销售暴涨，自免疾病领域已经是仅次于肿瘤的第二大药物市场。跻身TOP100榜单的自免产品共18款（总金额达861.7亿美元）。自身免疫赛道呈现的市场前景，吸引着国内外药企纷纷抢滩布局。据弗若斯特沙利文报告，全球自身免疫性疾病药物市场估计在2030年将达到1760亿美元。 本文将对全球自免赛道市场格局、管线、靶点等进行分析汇总。 01 全球自免赛道布局 自身免疫性疾病是由于机体免疫系统异常而对自身抗原产生免疫反应进而导致自身机体损伤的一类疾病的总称，其病程长，无法被根治，一旦确诊就将伴随患者终生。 目前，全球自免疾病的患病率约5-8%，是继癌症和心血管疾病外第三大慢性病。根据美国自身免疫相关疾病协会（American Autoimmune Related Diseases Association，AARDA）统计，目前已发现100多种自身免疫性疾病。典型如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病、银屑病关节炎、重症肌无力、多发性肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、白癜风等。其中，银屑病、红斑狼疮、白癜风等市场热度相对较高。 从患者数量来看，自免疾病患者人群庞大，全球自免疾病患病人数预计5亿以上，中国主要自免疾病患者近4000万人。在当前药物市场，自免疾病药物仅次于肿瘤及感染药物。根据弗若斯特沙利文数据，2022年全球自免药物市场规模约1323亿美元，预计至2030年全球市场规模将达到1767亿美元。 全球自免药物市场规模（十亿美元） 尽管自免已成为全球第二大疾病市场，但是始终未能在中国打开局面。自免创新药在中国尚处于起步到高速发展的过渡阶段，根据弗若斯特沙利文数据，截止2020年，中国自免药物市场规模约30亿美元，还不及secukinumab（司库奇尤单抗）一个产品全球一年的销售额。 中国自免药物市场规模（十亿美元） 中国自免患者基数庞大，其中，2021年中重度特异性皮炎患者约1900万人，银屑病、类风湿关节炎患者人数分别约664及600万人。按适应症领域看，国内各自免类适应症药品规模前三分别为类风湿性关节炎、强直性脊柱炎与银屑病，2023年市场规模预计分别为31、21、19亿美元。 自免疾病机制复杂，新靶点药物的药效和毒副作用评估难度大、研发存在壁垒，治疗方法与商业化模式和肿瘤有巨大差异。根据研发客统计，国内众多入局自免产品研发的企业中，深耕者仍是少数。A股和H股上市近80家新药研发“活跃分子”，有43家企业入局自免赛道，但28家（65%）自免管线产品在2个以下，仅5家（12%）公司在研产品超过3个。 不过，本土部分药企在特应性皮炎、银屑病、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等疾病领域，已取得了初步的研发成效。就银屑病领域而言，有多款药物走到上市申请获3期临床阶段，研发进度靠前的药企包括恒瑞医药、康方生物、荃信生物、三生国健等。 自免药物销售规模： 自免疾病领域诞生了多款明星产品，2023年全球药品销售额TOP10中，3款为自免类药物，合计销售额达484亿美元，包括赛诺菲/再生元的Dupixent，艾伯维的Humira，强生的Stelara。其中，Humira在去年让出了蝉联11年的“药王”宝座，其2023年营收下滑32.2%至144.04亿美元。 Humira是全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体，于2002年12月首次被美国FDA批准用于治疗中重度类风湿性关节炎，2003年9月获欧洲EMA批准，2010年在中国上市。目前，该药已获批包括类风湿关节炎、强直性嵴柱炎、银屑病、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎等在内的十多项适应症，在全球超过96个国家或地区销售，并因销售强劲，连续多年位居全球最畅销药物榜单首位。2017年至2022年，修美乐全球销售额分别为185亿美元、199亿美元、191.69亿美元、198.32亿美元、206.96亿美元、212.37亿美元。修美乐的销售额虽然在逐年增长，但增速放缓。 2023年全球药品销售额TOP10 目前MNC依然占据全球自免药物市场主要份额，各制药巨头纷纷通过自研+合作/引进/收购的方式在自免领域持续深耕。诺华、赛诺菲、强生等巨头已在自免领域有非常雄厚的资产储备。 头部MNC免疫领域布局 02 “明星”靶点布局 自免类疾病的传统治疗用药主要是一些抗炎类药物，包括抗风湿类药物（DMARDs）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、皮质类固醇等，虽然抗炎效果好但治标不治本，停药后容易复发。近些年来，靶向类药物逐渐成为了治疗自免类疾病的更优选择。其中，生物靶向药物主要包括靶向TNF-α抗体以及靶向白介素抗体，通过结合炎症通路中的相关免疫因子或相关受体降低炎症反应和免疫细胞的活性；小分子靶向药物主要包括JAK抑制剂与TYK2抑制剂，在重症以及耐药患者中具有更好的临床疗效。 自身免疫疾病作用机制复杂，通路较多，同一适应症可开发靶点众多，2010年之前，全球范围内仅有约10个自免类靶向药物获批上市，其中有5个以TNF-α作为靶点。2011-2020年，靶向自免药物研发热度持续增加，获批上市药品数量呈现井喷态势；白介素与JAK逐渐替代TNF-α，成为新一代自免药品布局的热门靶点。2021年至今，有多款JAK抑制剂集中获批上市，自免药物领域延续高景气发展态势。 1、TNF-α TNF-α即肿瘤坏死因子，是主要由巨噬细胞分泌的有广泛生物学活性的细胞因子，可以通过引起发热导致细胞凋亡，从而阻止肿瘤的发生。同时，该因子可作用于免疫细胞进行免疫调节。在一些自免疾病的患者体内，TNF-α的浓度高于正常水平，其与免疫细胞结合后将促进炎症反应，从而导致自免疾病的发生。 TNF-α单抗可覆盖类风湿关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等常见自免疾病，应用广泛，企业在此靶点的布局管线众多。截至2023年11月底，全球范围内获批上市的TNF-α药物共8款，上市产品已覆盖PS、AS、RA、IBD等多个自免类适应症，整体靶点发展较成熟。由于上市产品较多，竞争格局稳定。 目前，中国已经有16款TNF-α产品获批，其中销量前11种产品占据总销量的99%以上，竞争十分激烈。销量最高的产品为强生的类克和三生国健的益赛普，凭借上市时间早、价格优势等，总销售额占据 TNF-α市场50%以上。根据三生国健的年报，2018年中国TNF-α单抗的总规模在23亿元左右。此外，还有一些TNF-α抑制剂药物正在临床试验阶段： 3月1日，CDE官网公示，赛诺菲1类新药SAR441566获批临床，拟开发治疗中重度类风湿性关节炎（RA）和中重度斑块型银屑病两项适应症。公开资料显示，SAR441566是一款口服TNF-α抑制剂。 TNF-α也有其明显的局限性：一方面明星药物相继专利到期后，面临生物类似物的冲击，另一方面多种不良反应及无反应率较高，同一个适应症下正受到新靶点药物的威胁，导致其销量增速放缓。 2、JAK JAK是一种酪氨酸激酶，细胞外的细胞因子与细胞表面受体结合后，与受体相连接的JAK被激活，并进一步激活STAT蛋白。被激活的STAT蛋白将影响DNA的转录和基因的表达。JAK-STAT 信号通路的影响十分广泛，在各类自免疾病中发挥重要作用。除此之外，JAK的信号通路还可能影响炎症疾病、癌症和血液类疾病的进程。 JAK分子共有三类，分别为JAK1、JAK2和JAK3，不同类型的JAK分子相互配合，负责不同的信号通路。其中JAK1可以和三种类型的分子分别组合，影响不同的信号通路。第一代的JAK抑制剂最初于2011年在海外上市。然而，由于第一代靶点的结合谱系较广，可以和JAK家族中的多个靶点结合，同时抑制不同的信号通路，在治愈疾病的同时会影响并不需要治疗的其他通路，从而带来较大的毒副作用。因此，FDA 对第一代JAK抑制剂给出黑框警告，并多次延迟审查。为了减少JAK靶向药物的毒性，各大药企转而研究特异性高的靶向药。第二代JAK抑制剂主要是是针对JAK1、JAK3、TYK2及组合抑制剂。 酪氨酸激酶JAK家族介导的细胞内信号通路 临床试验证明，第二代JAK具有良好的安全性和功效性前景。例如在风湿自免领域，艾伯维公司的乌帕替尼展开了针对阿达木单抗（抗TNF-α单抗）的头对头实验，结果表明其针对RA关键缓解指标的临床结果好于阿达木单抗，且安全性相当。 截至2023年11月底，全球共有14款JAK抑制剂新药获批上市，乌帕替尼（JAK1）、 托法替布（泛 JAK）两大单品在AS/IBD/RA/PsA/JIA等自免类大适应症领域均有所布局，其余产品主要集中覆盖 IBD、RA、皮炎、骨髓纤维化等领域。国内管线中，江苏恒瑞的艾玛昔替尼（JAK1）针对AS与RA的适应症已分别于2023年8及2023年11月申报NDA，泽璟生物的杰克替尼（JAK1/JAK2/ALK2）针对RA适应症的管线已进入III期临床，凌科药业、无锡福祈与杭州高光针对RA布局的管线也均进入III期临床。 3、白介素 在自免领域，白介素靶向药物最主要针对的适应症是银屑病。自免行业新秀，在银屑病领域头对头击败TNF-α单抗。可用于自免行业的白介素靶点主要包括IL-17、IL-23和IL-6。白介素相关的自免药物包括靶向IL-6的托西利珠单抗、靶向IL-12/23的乌司奴单抗、靶向IL-17A的司库奇尤单抗和靶向IL-23的古塞奇尤单抗。根据《中国银屑病生物制剂治疗指南（2021）》，对于患有心衰等高风险因素的银屑病患者，IL-17A 拮抗剂和IL-12/23 拮抗剂的安全性优于TNF-α拮抗剂。 IL-17 目前，全球共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA药物，即司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、比吉利珠单抗和布罗利尤单抗。其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批，比吉利珠单抗也已在国内申报上市。 2019 年以来，国内共上市了3款IL-17 靶点抗体药物：司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗。由于IL-17 靶点抗体药物对斑块状银屑病、对中轴型脊柱关节炎有着良好的治疗效果，在全球销量实现快速增长。司库奇尤单抗作为首个获批上市的IL-17药物，凭借其先发优势和不断拓宽的适应症，2022年实现全球47.88亿美元的销售额，其中中国实现6.01亿美元。截至目前，国内IL-17靶点药物适应症以银屑病、强直性脊柱炎和中轴型脊柱关节炎为主。 中国获批上市的IL-17靶点药物 IL-23 目前全球有4种IL-23抗体药物获批，分别为乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替拉珠单抗及瑞莎珠单抗，其中3款药物已在中国获批，瑞莎珠单抗在国内的上市申请已获批受理。 IL-12/23 IL-12与IL-23由活化的树突状细胞与巨噬细胞分泌，是具前炎症反应活性的细胞因子。其中IL-12可以刺激原始 T 细胞分化为Th1细胞，开启Th1型炎症反应，分泌IFN-γ与TNF等促炎因子；IL-23能够促进Th17细胞的存活和扩增，产生IL-17A、IL-17F、IL-22等促炎因子，引发特定部位的炎症反应。IL-12与IL-23共享p40亚基，乌司奴单抗是全球首个获批上市的靶向p40亚基全人源单抗，可同时阻断由IL-12与IL-23介导的Th1与Th17炎症通路，具有良好的临床疗效。 康方生物的AK101/依若奇，用于治疗中重度银屑病NDA 已于2023年8月获NMPA 受理，系首款国产IL-12/IL-23 单抗药物。 IL-12/23靶点国内研发情况（截至23年8月） 4、TSLP TSLP是多种炎症级联反应的关键上游细胞因子，主要在活化的肺和肠上皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞中表达，树突状细胞、肥大细胞以及其他免疫细胞也可能表达TSLP。TSLP与多种过敏性疾病，如特应性皮炎、支气管哮喘、嗜酸性粒细胞食管炎有关。文献数据显示:TSLP还与慢性炎症性疾病(如慢性阻塞性肺病和乳糜泻)和自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎)有关。 阿斯利康/安进联合开发的Tezepelumab是全球唯一款获批上市的TSLP单抗，其突破了治疗重症嗜酸性哮喘的局限，在广泛严重哮喘患者年治疗中显示出突出的临床疗效。 从国内临床在研管线来看，康诺亚CM326特应性皮炎和慢性鼻窦炎均I期，正大天晴/博奥信TQC2731、石药集团/康诺亚CM326和恒瑞医药的SHR1905哮喘适应症均已进入II期临床，智翔金泰GR2002，科伦博泰HBM9378，信达生物IBI3002(IL-4Ra/TSLP双抗)等多款产品也处于全球/中国I期临床试验。 从全球临床在研管线来看，阿斯利康/安进联合开发的Tezepelumab哮喘适应症已经上市，其针对鼻窦炎及食管炎的正在进行III期临床，One Bio的SHR-1905等四款单抗药物已经进入I期临床阶段。值得注意的是赛诺菲的anti-TSLP/L-13双抗lunsekimig，辉瑞的三抗PF-07275315已进入I期临床阶段。2024年3月1日信达生物披露其IBI3002(抗IL-4Ra/TSLP双抗)，临床!期研究在澳大利亚完成首例受试者给药。 TSLP靶点重磅交易： 2024年1月9日GSK和Aiolos生物达成协议以10亿美元的预付款和高达4亿美元的特定成功监管里程碑付款收购Aiolos。而Aiolos 的核心产品AIO-001即为从恒瑞医药License in的1类新药TSLP单抗SHR1905注射液。 5、BAFF/APRIL BAFF（B细胞激活因子,BLys）和APRIL（一种增殖诱导配体）都属于B细胞刺激因子，是维持B细胞和体液免疫的关键因素。此外，BAFF和APRIL参与了许多人类自身免疫性疾病的发生，在系统性红斑狼疮(SLE)、IgA肾病、Sjögren’s综合征和类风湿关节炎患者的血清中检测到这些细胞因子水平升高。因此，这两种分子都是B细胞驱动的自身免疫性疾病的合理治疗靶点，一些BAFF或/和APRIL的抑制剂已经在临床试验中取得成功并获批上市。其中包括BAFF抑制剂贝利尤单抗和BAFF/APRIL双靶抑制剂泰它西普。 BAFF和APRIL信号途径 B细胞是由骨髓中造血干细胞分化发育而来，B细胞在骨髓中的发育经历了祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞、和成熟B细胞等阶段，成熟B细胞迁移至外周，在抗原刺激下进一步分化为浆细胞和记忆B细胞。浆细胞大量合成和分泌免疫球蛋白，记忆B细胞随时可以活化产生自身抗体，自身抗体是许多自免疾病的发病基础。因此采用B细胞清除策略的自免药物和研发管线不在少数。其他B细胞相关的的靶点如CD19、CD20、CD22、CD40/CD40L等也均有药物进入临床或上市阶段。 03 自免疾病创新药代表性企业 1、荃信生物 成立时间：2015 融资情况：IPO 2024年3月20日，荃信生物于香港上市。根据弗若斯特沙利文的资料，截至2024年3月2日，荃信生物是国内在自身免疫性疾病及过敏性疾病领域获得IND许可最多的医药公司之一。发行价为每股19.80港元，募集约2.39亿港元。本次发行香港公开发售部分获得超额认购逾160倍，为2022年以来香港公开发售认购倍数最高的IPO项目。健鑫医药、华东医药、蜂投资本作为荃信生物的基石投资人，认购比例高达82.05%。 公司于2015年在江苏泰州成立，专注深耕自身免疫及过敏性疾病生物疗法，公司目前未有产品上市没有收入，主要成本为研发与行政开支。 目前，荃信生物已在自免及过敏慢病赛道建立起涵盖皮肤、风湿、呼吸道及消化道疾病四个主要疾病领域的全面产品管线，包含九种候选药物，其中六种处于临床阶段；布局自免领域的靶点如IL-17、IL-23/IL-12/23 和IFNAR1 之间没有重复的适应症，避免了不同产品在同种适应症之间的竞争，并根据靶点各自的优势和特色进行了合理的布局。 其中，包括两个自主研发的核心产品QX002N及QX005N、一款乌司奴单抗生物类似物QX001S用于中重度斑块型银屑病；此外，还有四款药物正在进行1期或2期临床试验，主要用于克罗恩病、红斑狼疮、哮喘等疾病治疗。 2、智翔金泰 成立时间：2015 融资情况：上市企业 智翔金泰成立于2015年，总部位于重庆国际生物城，是一家以抗体药物发现技术为驱动的创新型生物制药企业，主攻自身免疫性、感染性和肿瘤三大类疾病，在研产品以单克隆抗体和双特异性抗体药物为主。该公司拥有涵盖三大治疗领域共计十余款在研产品，其中针对中重度斑块状银屑病适应症的单克隆抗体药物赛立奇单抗（GR1501）已进入上市申请阶段，其他产品均处于在研状态。 赛立奇单抗是由智翔金泰研发的一款重组全人源抗IL-17A单克隆抗体，可选择性地与IL-17A结合，抑制IL-17RA的下游信号转导，抑制IL-17A诱导的炎性反应。赛立奇单抗是国内企业首个提交新药上市申请的IL-17单抗，今年3月25日它的上市申请获NMPA受理，有望成为首个获批的国产IL-17单抗。 3、恒瑞医药 成立时间：1970 融资情况：上市企业 恒瑞医药在自身免疫领域，经过多年的沉淀和布局，已有20款产品在研，管线涉及IL-17A、URAT1、MASP-2、IL-4Rα和TSLP等靶点，用于治疗斑块状银屑病、强直性脊柱炎痛风、高尿酸血症、IgA肾病、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉和哮喘等。 夫那奇珠单抗（SHR-1314）是由恒瑞研发的一种重组的人源化 IgG1单克隆抗体，可以靶向IL-17A并抑制其与IL-17受体的相互作用。此前，夫那奇珠单抗的一项为期36周评估其在中至重度斑块状银屑病患者中的多中心双盲2期研究（NCT03463187）取得积极结果。 研究结果显示，在第12周，与安慰剂组相比，所有夫那奇珠单抗组的银屑病PASI 75都有所改善，40、80、160和240mg组PASI 75分别为56.8%、65.8%、81.6%和86.5%，而安慰剂组为5.4%；使用夫那奇珠单抗时，达到0或1的医师整体评估反应的患者也更高，40、80、160和240mg组分别为45.9%、47.4%、60.5%和73.0%，而安慰剂组为8.1%。未观察到意想不到的不良反应。 2023年4月27日，夫那奇珠单抗注射液上市申请获NMPA受理，推测申报适应症为成人中重度慢性斑块型银屑病或成人强直性脊柱炎患者。 在2024年3月8日至12日在美国圣地亚哥召开的第82届美国皮肤病学会年会（AAD）上，恒瑞医药披露了创新药艾玛昔替尼（SHR0302）治疗中重度特应性皮炎（AD）的Ⅲ期研究结果。Ⅲ期临床研究表明，中重度AD患者使用艾玛昔替尼治疗16周，皮损与瘙痒症状均得到了显著改善，52周的长期随访也证实，药物疗效长期持续，且整体安全性良好。 4、Century Therapeutics 成立时间：2018 融资情况：战略投资 2024年4月12日，Century Therapeutics宣布将收购Clade Therapeutics来增强其在癌症和自身免疫性疾病领域中，基于诱导多能干细胞（iPSC）细胞疗法的管线和平台。Century同时宣布完成6000万美元的融资，所获资金将用以支持该公司在自身免疫性疾病方面的研发活动。Century并计划将其主打项目CD19靶向诱导自然杀伤细胞（iNK）疗法CNTY-101的临床开发扩展到其他自身免疫性疾病适应症。 Century Therapeutics成立于2018年，专注于利用成体干细胞技术推进癌症治疗。公司开发了用于癌症的iPSC衍生同种异体免疫细胞治疗产品，旨在为癌症患者提供更有效的治疗方案。 CNTY-101是一种靶向CD19的同种异体iNK细胞疗法，采用Century的Allo-Evasion平台进行6次精确基因编辑，可重复给药而无需持续进行淋巴细胞清除。CNTY-101目前正在B细胞恶性肿瘤临床试验（ELiPSE-1）中接受评估，而其用以治疗系统性红斑狼疮（SLE）的相关临床试验（CALiPSO-1）则有望于2024年上半年启动。Century计划在2024年就多个自身免疫性疾病适应症递交CNTY-101项目的监管申请。 资料来源： 东方证券：医药生物行业深度报告——自免药物空间广阔，重磅药物及相关布局的优质企业值得关注 浙商证劵：TSLP: 自免滚烫, Deal火热 【开源医药|行业深度报告】自免类疾病：大单品频出，国内产品将步入收获期 医药地理：自身免疫性疾病的市场情况分析 集萃药康：这些自免药物靶点，你关注哪一个？ 创药邦：Century融资6000万美元并完成收购，加码自免疾病细胞治疗布局 医药魔方 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769