GR-2002

2024年4月10日，Vertex Pharmaceuticals（简称“Vertex”）和Alpine Immune Sciences（简称“Alpine”）共同宣布，双方达成一项最终协议。Vertex将以每股65美元或约49亿美元现金收购Alpine。本次收购的重点产品是一款正在开发的自免药物povetacicept (ALPN-303)，有望在2024年下半年进入III期临床开发阶段；该药物是一款BAFF（B细胞活化因子）和APRIL（增殖诱导配体）细胞因子双重拮抗剂，在II期针对IgA肾病（IgAN）试验中，显示出了同类最佳的潜在疗效。 2022年全球TOP100畅销药合计实现了4868亿美元的销售收入。从疾病领域分布上看，除去抗感染领域因新冠药品所带来的销售暴涨，自免疾病领域已经是仅次于肿瘤的第二大药物市场。跻身TOP100榜单的自免产品共18款（总金额达861.7亿美元）。自身免疫赛道呈现的市场前景，吸引着国内外药企纷纷抢滩布局。据弗若斯特沙利文报告，全球自身免疫性疾病药物市场估计在2030年将达到1760亿美元。 本文将对全球自免赛道市场格局、管线、靶点等进行分析汇总。 01 全球自免赛道布局 自身免疫性疾病是由于机体免疫系统异常而对自身抗原产生免疫反应进而导致自身机体损伤的一类疾病的总称，其病程长，无法被根治，一旦确诊就将伴随患者终生。 目前，全球自免疾病的患病率约5-8%，是继癌症和心血管疾病外第三大慢性病。根据美国自身免疫相关疾病协会（American Autoimmune Related Diseases Association，AARDA）统计，目前已发现100多种自身免疫性疾病。典型如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病、银屑病关节炎、重症肌无力、多发性肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、白癜风等。其中，银屑病、红斑狼疮、白癜风等市场热度相对较高。 从患者数量来看，自免疾病患者人群庞大，全球自免疾病患病人数预计5亿以上，中国主要自免疾病患者近4000万人。在当前药物市场，自免疾病药物仅次于肿瘤及感染药物。根据弗若斯特沙利文数据，2022年全球自免药物市场规模约1323亿美元，预计至2030年全球市场规模将达到1767亿美元。 全球自免药物市场规模（十亿美元） 尽管自免已成为全球第二大疾病市场，但是始终未能在中国打开局面。自免创新药在中国尚处于起步到高速发展的过渡阶段，根据弗若斯特沙利文数据，截止2020年，中国自免药物市场规模约30亿美元，还不及secukinumab（司库奇尤单抗）一个产品全球一年的销售额。 中国自免药物市场规模（十亿美元） 中国自免患者基数庞大，其中，2021年中重度特异性皮炎患者约1900万人，银屑病、类风湿关节炎患者人数分别约664及600万人。按适应症领域看，国内各自免类适应症药品规模前三分别为类风湿性关节炎、强直性脊柱炎与银屑病，2023年市场规模预计分别为31、21、19亿美元。 自免疾病机制复杂，新靶点药物的药效和毒副作用评估难度大、研发存在壁垒，治疗方法与商业化模式和肿瘤有巨大差异。根据研发客统计，国内众多入局自免产品研发的企业中，深耕者仍是少数。A股和H股上市近80家新药研发“活跃分子”，有43家企业入局自免赛道，但28家（65%）自免管线产品在2个以下，仅5家（12%）公司在研产品超过3个。 不过，本土部分药企在特应性皮炎、银屑病、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等疾病领域，已取得了初步的研发成效。就银屑病领域而言，有多款药物走到上市申请获3期临床阶段，研发进度靠前的药企包括恒瑞医药、康方生物、荃信生物、三生国健等。 自免药物销售规模： 自免疾病领域诞生了多款明星产品，2023年全球药品销售额TOP10中，3款为自免类药物，合计销售额达484亿美元，包括赛诺菲/再生元的Dupixent，艾伯维的Humira，强生的Stelara。其中，Humira在去年让出了蝉联11年的“药王”宝座，其2023年营收下滑32.2%至144.04亿美元。 Humira是全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体，于2002年12月首次被美国FDA批准用于治疗中重度类风湿性关节炎，2003年9月获欧洲EMA批准，2010年在中国上市。目前，该药已获批包括类风湿关节炎、强直性嵴柱炎、银屑病、幼年特发性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎等在内的十多项适应症，在全球超过96个国家或地区销售，并因销售强劲，连续多年位居全球最畅销药物榜单首位。2017年至2022年，修美乐全球销售额分别为185亿美元、199亿美元、191.69亿美元、198.32亿美元、206.96亿美元、212.37亿美元。修美乐的销售额虽然在逐年增长，但增速放缓。 2023年全球药品销售额TOP10 目前MNC依然占据全球自免药物市场主要份额，各制药巨头纷纷通过自研+合作/引进/收购的方式在自免领域持续深耕。诺华、赛诺菲、强生等巨头已在自免领域有非常雄厚的资产储备。 头部MNC免疫领域布局 02 “明星”靶点布局 自免类疾病的传统治疗用药主要是一些抗炎类药物，包括抗风湿类药物（DMARDs）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、皮质类固醇等，虽然抗炎效果好但治标不治本，停药后容易复发。近些年来，靶向类药物逐渐成为了治疗自免类疾病的更优选择。其中，生物靶向药物主要包括靶向TNF-α抗体以及靶向白介素抗体，通过结合炎症通路中的相关免疫因子或相关受体降低炎症反应和免疫细胞的活性；小分子靶向药物主要包括JAK抑制剂与TYK2抑制剂，在重症以及耐药患者中具有更好的临床疗效。 自身免疫疾病作用机制复杂，通路较多，同一适应症可开发靶点众多，2010年之前，全球范围内仅有约10个自免类靶向药物获批上市，其中有5个以TNF-α作为靶点。2011-2020年，靶向自免药物研发热度持续增加，获批上市药品数量呈现井喷态势；白介素与JAK逐渐替代TNF-α，成为新一代自免药品布局的热门靶点。2021年至今，有多款JAK抑制剂集中获批上市，自免药物领域延续高景气发展态势。 1、TNF-α TNF-α即肿瘤坏死因子，是主要由巨噬细胞分泌的有广泛生物学活性的细胞因子，可以通过引起发热导致细胞凋亡，从而阻止肿瘤的发生。同时，该因子可作用于免疫细胞进行免疫调节。在一些自免疾病的患者体内，TNF-α的浓度高于正常水平，其与免疫细胞结合后将促进炎症反应，从而导致自免疾病的发生。 TNF-α单抗可覆盖类风湿关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等常见自免疾病，应用广泛，企业在此靶点的布局管线众多。截至2023年11月底，全球范围内获批上市的TNF-α药物共8款，上市产品已覆盖PS、AS、RA、IBD等多个自免类适应症，整体靶点发展较成熟。由于上市产品较多，竞争格局稳定。 目前，中国已经有16款TNF-α产品获批，其中销量前11种产品占据总销量的99%以上，竞争十分激烈。销量最高的产品为强生的类克和三生国健的益赛普，凭借上市时间早、价格优势等，总销售额占据 TNF-α市场50%以上。根据三生国健的年报，2018年中国TNF-α单抗的总规模在23亿元左右。此外，还有一些TNF-α抑制剂药物正在临床试验阶段： 3月1日，CDE官网公示，赛诺菲1类新药SAR441566获批临床，拟开发治疗中重度类风湿性关节炎（RA）和中重度斑块型银屑病两项适应症。公开资料显示，SAR441566是一款口服TNF-α抑制剂。 TNF-α也有其明显的局限性：一方面明星药物相继专利到期后，面临生物类似物的冲击，另一方面多种不良反应及无反应率较高，同一个适应症下正受到新靶点药物的威胁，导致其销量增速放缓。 2、JAK JAK是一种酪氨酸激酶，细胞外的细胞因子与细胞表面受体结合后，与受体相连接的JAK被激活，并进一步激活STAT蛋白。被激活的STAT蛋白将影响DNA的转录和基因的表达。JAK-STAT 信号通路的影响十分广泛，在各类自免疾病中发挥重要作用。除此之外，JAK的信号通路还可能影响炎症疾病、癌症和血液类疾病的进程。 JAK分子共有三类，分别为JAK1、JAK2和JAK3，不同类型的JAK分子相互配合，负责不同的信号通路。其中JAK1可以和三种类型的分子分别组合，影响不同的信号通路。第一代的JAK抑制剂最初于2011年在海外上市。然而，由于第一代靶点的结合谱系较广，可以和JAK家族中的多个靶点结合，同时抑制不同的信号通路，在治愈疾病的同时会影响并不需要治疗的其他通路，从而带来较大的毒副作用。因此，FDA 对第一代JAK抑制剂给出黑框警告，并多次延迟审查。为了减少JAK靶向药物的毒性，各大药企转而研究特异性高的靶向药。第二代JAK抑制剂主要是是针对JAK1、JAK3、TYK2及组合抑制剂。 酪氨酸激酶JAK家族介导的细胞内信号通路 临床试验证明，第二代JAK具有良好的安全性和功效性前景。例如在风湿自免领域，艾伯维公司的乌帕替尼展开了针对阿达木单抗（抗TNF-α单抗）的头对头实验，结果表明其针对RA关键缓解指标的临床结果好于阿达木单抗，且安全性相当。 截至2023年11月底，全球共有14款JAK抑制剂新药获批上市，乌帕替尼（JAK1）、 托法替布（泛 JAK）两大单品在AS/IBD/RA/PsA/JIA等自免类大适应症领域均有所布局，其余产品主要集中覆盖 IBD、RA、皮炎、骨髓纤维化等领域。国内管线中，江苏恒瑞的艾玛昔替尼（JAK1）针对AS与RA的适应症已分别于2023年8及2023年11月申报NDA，泽璟生物的杰克替尼（JAK1/JAK2/ALK2）针对RA适应症的管线已进入III期临床，凌科药业、无锡福祈与杭州高光针对RA布局的管线也均进入III期临床。 3、白介素 在自免领域，白介素靶向药物最主要针对的适应症是银屑病。自免行业新秀，在银屑病领域头对头击败TNF-α单抗。可用于自免行业的白介素靶点主要包括IL-17、IL-23和IL-6。白介素相关的自免药物包括靶向IL-6的托西利珠单抗、靶向IL-12/23的乌司奴单抗、靶向IL-17A的司库奇尤单抗和靶向IL-23的古塞奇尤单抗。根据《中国银屑病生物制剂治疗指南（2021）》，对于患有心衰等高风险因素的银屑病患者，IL-17A 拮抗剂和IL-12/23 拮抗剂的安全性优于TNF-α拮抗剂。 IL-17 目前，全球共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA药物，即司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、比吉利珠单抗和布罗利尤单抗。其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批，比吉利珠单抗也已在国内申报上市。 2019 年以来，国内共上市了3款IL-17 靶点抗体药物：司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗。由于IL-17 靶点抗体药物对斑块状银屑病、对中轴型脊柱关节炎有着良好的治疗效果，在全球销量实现快速增长。司库奇尤单抗作为首个获批上市的IL-17药物，凭借其先发优势和不断拓宽的适应症，2022年实现全球47.88亿美元的销售额，其中中国实现6.01亿美元。截至目前，国内IL-17靶点药物适应症以银屑病、强直性脊柱炎和中轴型脊柱关节炎为主。 中国获批上市的IL-17靶点药物 IL-23 目前全球有4种IL-23抗体药物获批，分别为乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替拉珠单抗及瑞莎珠单抗，其中3款药物已在中国获批，瑞莎珠单抗在国内的上市申请已获批受理。 IL-12/23 IL-12与IL-23由活化的树突状细胞与巨噬细胞分泌，是具前炎症反应活性的细胞因子。其中IL-12可以刺激原始 T 细胞分化为Th1细胞，开启Th1型炎症反应，分泌IFN-γ与TNF等促炎因子；IL-23能够促进Th17细胞的存活和扩增，产生IL-17A、IL-17F、IL-22等促炎因子，引发特定部位的炎症反应。IL-12与IL-23共享p40亚基，乌司奴单抗是全球首个获批上市的靶向p40亚基全人源单抗，可同时阻断由IL-12与IL-23介导的Th1与Th17炎症通路，具有良好的临床疗效。 康方生物的AK101/依若奇，用于治疗中重度银屑病NDA 已于2023年8月获NMPA 受理，系首款国产IL-12/IL-23 单抗药物。 IL-12/23靶点国内研发情况（截至23年8月） 4、TSLP TSLP是多种炎症级联反应的关键上游细胞因子，主要在活化的肺和肠上皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞中表达，树突状细胞、肥大细胞以及其他免疫细胞也可能表达TSLP。TSLP与多种过敏性疾病，如特应性皮炎、支气管哮喘、嗜酸性粒细胞食管炎有关。文献数据显示:TSLP还与慢性炎症性疾病(如慢性阻塞性肺病和乳糜泻)和自身免疫性疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎)有关。 阿斯利康/安进联合开发的Tezepelumab是全球唯一款获批上市的TSLP单抗，其突破了治疗重症嗜酸性哮喘的局限，在广泛严重哮喘患者年治疗中显示出突出的临床疗效。 从国内临床在研管线来看，康诺亚CM326特应性皮炎和慢性鼻窦炎均I期，正大天晴/博奥信TQC2731、石药集团/康诺亚CM326和恒瑞医药的SHR1905哮喘适应症均已进入II期临床，智翔金泰GR2002，科伦博泰HBM9378，信达生物IBI3002(IL-4Ra/TSLP双抗)等多款产品也处于全球/中国I期临床试验。 从全球临床在研管线来看，阿斯利康/安进联合开发的Tezepelumab哮喘适应症已经上市，其针对鼻窦炎及食管炎的正在进行III期临床，One Bio的SHR-1905等四款单抗药物已经进入I期临床阶段。值得注意的是赛诺菲的anti-TSLP/L-13双抗lunsekimig，辉瑞的三抗PF-07275315已进入I期临床阶段。2024年3月1日信达生物披露其IBI3002(抗IL-4Ra/TSLP双抗)，临床!期研究在澳大利亚完成首例受试者给药。 TSLP靶点重磅交易： 2024年1月9日GSK和Aiolos生物达成协议以10亿美元的预付款和高达4亿美元的特定成功监管里程碑付款收购Aiolos。而Aiolos 的核心产品AIO-001即为从恒瑞医药License in的1类新药TSLP单抗SHR1905注射液。 5、BAFF/APRIL BAFF（B细胞激活因子,BLys）和APRIL（一种增殖诱导配体）都属于B细胞刺激因子，是维持B细胞和体液免疫的关键因素。此外，BAFF和APRIL参与了许多人类自身免疫性疾病的发生，在系统性红斑狼疮(SLE)、IgA肾病、Sjögren’s综合征和类风湿关节炎患者的血清中检测到这些细胞因子水平升高。因此，这两种分子都是B细胞驱动的自身免疫性疾病的合理治疗靶点，一些BAFF或/和APRIL的抑制剂已经在临床试验中取得成功并获批上市。其中包括BAFF抑制剂贝利尤单抗和BAFF/APRIL双靶抑制剂泰它西普。 BAFF和APRIL信号途径 B细胞是由骨髓中造血干细胞分化发育而来，B细胞在骨髓中的发育经历了祖B细胞、前B细胞、未成熟B细胞、和成熟B细胞等阶段，成熟B细胞迁移至外周，在抗原刺激下进一步分化为浆细胞和记忆B细胞。浆细胞大量合成和分泌免疫球蛋白，记忆B细胞随时可以活化产生自身抗体，自身抗体是许多自免疾病的发病基础。因此采用B细胞清除策略的自免药物和研发管线不在少数。其他B细胞相关的的靶点如CD19、CD20、CD22、CD40/CD40L等也均有药物进入临床或上市阶段。 03 自免疾病创新药代表性企业 1、荃信生物 成立时间：2015 融资情况：IPO 2024年3月20日，荃信生物于香港上市。根据弗若斯特沙利文的资料，截至2024年3月2日，荃信生物是国内在自身免疫性疾病及过敏性疾病领域获得IND许可最多的医药公司之一。发行价为每股19.80港元，募集约2.39亿港元。本次发行香港公开发售部分获得超额认购逾160倍，为2022年以来香港公开发售认购倍数最高的IPO项目。健鑫医药、华东医药、蜂投资本作为荃信生物的基石投资人，认购比例高达82.05%。 公司于2015年在江苏泰州成立，专注深耕自身免疫及过敏性疾病生物疗法，公司目前未有产品上市没有收入，主要成本为研发与行政开支。 目前，荃信生物已在自免及过敏慢病赛道建立起涵盖皮肤、风湿、呼吸道及消化道疾病四个主要疾病领域的全面产品管线，包含九种候选药物，其中六种处于临床阶段；布局自免领域的靶点如IL-17、IL-23/IL-12/23 和IFNAR1 之间没有重复的适应症，避免了不同产品在同种适应症之间的竞争，并根据靶点各自的优势和特色进行了合理的布局。 其中，包括两个自主研发的核心产品QX002N及QX005N、一款乌司奴单抗生物类似物QX001S用于中重度斑块型银屑病；此外，还有四款药物正在进行1期或2期临床试验，主要用于克罗恩病、红斑狼疮、哮喘等疾病治疗。 2、智翔金泰 成立时间：2015 融资情况：上市企业 智翔金泰成立于2015年，总部位于重庆国际生物城，是一家以抗体药物发现技术为驱动的创新型生物制药企业，主攻自身免疫性、感染性和肿瘤三大类疾病，在研产品以单克隆抗体和双特异性抗体药物为主。该公司拥有涵盖三大治疗领域共计十余款在研产品，其中针对中重度斑块状银屑病适应症的单克隆抗体药物赛立奇单抗（GR1501）已进入上市申请阶段，其他产品均处于在研状态。 赛立奇单抗是由智翔金泰研发的一款重组全人源抗IL-17A单克隆抗体，可选择性地与IL-17A结合，抑制IL-17RA的下游信号转导，抑制IL-17A诱导的炎性反应。赛立奇单抗是国内企业首个提交新药上市申请的IL-17单抗，今年3月25日它的上市申请获NMPA受理，有望成为首个获批的国产IL-17单抗。 3、恒瑞医药 成立时间：1970 融资情况：上市企业 恒瑞医药在自身免疫领域，经过多年的沉淀和布局，已有20款产品在研，管线涉及IL-17A、URAT1、MASP-2、IL-4Rα和TSLP等靶点，用于治疗斑块状银屑病、强直性脊柱炎痛风、高尿酸血症、IgA肾病、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉和哮喘等。 夫那奇珠单抗（SHR-1314）是由恒瑞研发的一种重组的人源化 IgG1单克隆抗体，可以靶向IL-17A并抑制其与IL-17受体的相互作用。此前，夫那奇珠单抗的一项为期36周评估其在中至重度斑块状银屑病患者中的多中心双盲2期研究（NCT03463187）取得积极结果。 研究结果显示，在第12周，与安慰剂组相比，所有夫那奇珠单抗组的银屑病PASI 75都有所改善，40、80、160和240mg组PASI 75分别为56.8%、65.8%、81.6%和86.5%，而安慰剂组为5.4%；使用夫那奇珠单抗时，达到0或1的医师整体评估反应的患者也更高，40、80、160和240mg组分别为45.9%、47.4%、60.5%和73.0%，而安慰剂组为8.1%。未观察到意想不到的不良反应。 2023年4月27日，夫那奇珠单抗注射液上市申请获NMPA受理，推测申报适应症为成人中重度慢性斑块型银屑病或成人强直性脊柱炎患者。 在2024年3月8日至12日在美国圣地亚哥召开的第82届美国皮肤病学会年会（AAD）上，恒瑞医药披露了创新药艾玛昔替尼（SHR0302）治疗中重度特应性皮炎（AD）的Ⅲ期研究结果。Ⅲ期临床研究表明，中重度AD患者使用艾玛昔替尼治疗16周，皮损与瘙痒症状均得到了显著改善，52周的长期随访也证实，药物疗效长期持续，且整体安全性良好。 4、Century Therapeutics 成立时间：2018 融资情况：战略投资 2024年4月12日，Century Therapeutics宣布将收购Clade Therapeutics来增强其在癌症和自身免疫性疾病领域中，基于诱导多能干细胞（iPSC）细胞疗法的管线和平台。Century同时宣布完成6000万美元的融资，所获资金将用以支持该公司在自身免疫性疾病方面的研发活动。Century并计划将其主打项目CD19靶向诱导自然杀伤细胞（iNK）疗法CNTY-101的临床开发扩展到其他自身免疫性疾病适应症。 Century Therapeutics成立于2018年，专注于利用成体干细胞技术推进癌症治疗。公司开发了用于癌症的iPSC衍生同种异体免疫细胞治疗产品，旨在为癌症患者提供更有效的治疗方案。 CNTY-101是一种靶向CD19的同种异体iNK细胞疗法，采用Century的Allo-Evasion平台进行6次精确基因编辑，可重复给药而无需持续进行淋巴细胞清除。CNTY-101目前正在B细胞恶性肿瘤临床试验（ELiPSE-1）中接受评估，而其用以治疗系统性红斑狼疮（SLE）的相关临床试验（CALiPSO-1）则有望于2024年上半年启动。Century计划在2024年就多个自身免疫性疾病适应症递交CNTY-101项目的监管申请。 资料来源： 东方证券：医药生物行业深度报告——自免药物空间广阔，重磅药物及相关布局的优质企业值得关注 浙商证劵：TSLP: 自免滚烫, Deal火热 【开源医药|行业深度报告】自免类疾病：大单品频出，国内产品将步入收获期 医药地理：自身免疫性疾病的市场情况分析 集萃药康：这些自免药物靶点，你关注哪一个？ 创药邦：Century融资6000万美元并完成收购，加码自免疾病细胞治疗布局 医药魔方 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

深耕COPD适应症的biotech——Verona（美股简称：VRNA）发布Q3业绩，其新上市针对COPD适应症的药物Ensifentrine销售业绩大超预期，VRNA的股价也得以大幅度拉升。 Verona的COPD药物商业化超预期的背后，折射出的是COPD适应症药物迭代的迫切需求，上一个时代的激素类药物和β受体激动剂都因为作用效果较为广谱而有众多副反应，针对PDE靶点的COPD药物已经初显峥嵘，之后还有TSLP靶点的单抗作为“预备队”，COPD也许会像自免疾病一样，从完成从激素到精准靶向药物的迭代。 01 COPD与前任疗法 COPD全称慢性阻塞性肺病，主要症状为气流受限和气道慢性炎症，不完全可逆，呈进行性发展的趋势。作为疾病进程来看，可以将它和自免类的疾病的用药周期归为一大类：生存时间长，但对患者生活影响相对较大，患者治疗需求强。根据调查报告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》，49%的病人反映该病在一个月内至少有24天影响着他们的日常生活。与癌症这类生存期短的疾病用药周期上有着较为明显的差别。而与自免在某种意义下相同的是，该药此前的主流疗法之一也是糖皮质激素冲击。 该病目前在美国的市场是不用质疑的。根据美国疾病和预防中心2021年6月关于COPD的数据，它在2018年成了美国排名第四的死亡原因。也正因为如此，针对该适应症的创新药研究从未中断，但从目前治疗手段来看，疗法还是有待更新。正如前文所说，该药此前的主流疗法是长效β2受体激动剂（LABA），吸入性糖皮质激素（ICS），以及长效抗胆碱能药物（LAMA）。根据调查报告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》的统计，目前正在使用的药物中最常见的是Trelegy Ellipta，该药正是上述三种药物的复方制剂，以吸入的方式给药。正在使用药物中排名第二的是Spiriva Respimat，中文名为噻托溴铵，是LAMA药物的一类。排名第三的药物是Symbicort，为糖皮质激素（布地奈德）和LAMA（福莫特罗）的复方制剂。 可以看到，在病人近年来使用的药物上，排名前三的均是上述三种对症治疗药物的排列组合。 （图片来源：Patients in focus: COPD treatment and perceptions） 而关于目前该药的市场规模如何呢？从上述药物的销售峰值便可窥探一二。噻托溴铵的销售峰值在2013年达到了47.19亿美元，布地奈德/福莫特罗的复方制剂曾在2014年达到了38.01亿美元，而排名第一的沙美特罗/替卡松的全球销售峰值曾高达80亿美元。 从上述的榜单可以看到，众多的药物都只是在上述三种底层药物的次序上排列组合。但上述药物都是广谱药物，长期使用都会造成较大的副作用，以布地奈德类的糖皮质激素为例，该药物由于对免疫系统广谱的抑制作用，容易造成给药经过区域例如口腔，气管的细菌感染。 靶点更加精准，更加高效的新药急需出现。 02 Verona与Ensifentrine Verona作为一家深耕在COPD领域的biotech，一直截止到目前，都只有Ensifentrine这一项在研品种，只是在这一药物基础上开发不同的剂型以及不同的联用方式。 Ensifentrine的底层逻辑，源于其创新性的针对COPD的药理机制。其针对的是环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成员。其中PDE3在平滑肌上表达较多，抑制它可以对平滑肌进行有效的舒张；而PDE4主要和炎症反应高度相关。此前并不是没有这类药物在COPD上开拓，阿斯利康的Daliresp是典型的PDE4抑制剂，但该药目前来看副作用较大，FDA批准该药的同时，提醒使用该药将会引起精神方面的问题，此外，该药也不能单药使用，而是作为支气管扩张剂的附加药物。 这主要与其靶点机制有关——只能抑制炎症效应，而没有PDE3舒张平滑肌的作用。因此，如果能有药物能够作用于双靶点，那么则是完美的单药选择。 而Ensifentrine就是这样一种药物，既对对PDE3和PDE4两个靶点都有活性。根据《Experimental drugs in clinical trials for COPD: artificial intelligence via machine learning approach to predict the successful advance from early-stage development to approva》，该药对PDE3的亲和力是PDE4亲和力的3700倍，因此，该药的机制可以理解为舒张平滑肌作用为主，抗炎症作用为辅。而Ensifentrine就是这样一种药物，既对对PDE3和PDE4两个靶点都有活性。 （图片来源：Claudisiran药药深度报告） 临床试验上，文献《Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》记录了其两项III期临床试验——ENHANCE-1和ENHANCE-2的结果。 两项研究均评估了24周内对患者肺功能的改善，而其中ENHANCE-1的差异性在于评估患者48周长期治疗的安全性。 两项试验的主要临床终点是患者随着给药后24h内的FEV1（一秒呼气下容积）变化，在给药1h后，患者的FEV1增加量达到了峰值，ENHANCE-1试验相比安慰剂组增加了147ml。ENHANCE-2试验相比安慰剂组增加了146ml，均产生了显著差异化的疗效。 （图片来源：Claudisiran药药深度报告） 不良反应上该药和安慰剂组相比，有较为明显增加的是背部疼痛（1.8% VS 1%）和高血压（1.7% VS 0.9%），此外，尿路感染和腹泻等副反应上增加并不是很显著，相比安慰剂组均仅增加0.3%的发生率。 基于III期临床结果，该药于今年6月26日成功上市。而在上市第一个季度——今年三季度，就给了市场超预期的表现。其今年Q3的销售额达到了560万美元，大超分析师预期的200万美元。未来，其销售峰值将由10亿美元上调到10-15亿美元。 除了在COPD的适应症之外，该药的适应症将会拓展它的‘近亲’适应症——支气管扩张和哮喘。这也是一般的COPD药物在适应症拓展上的常见选择之一。目前，其在非囊性纤维化支气管扩张和COPD的维持治疗这两项临床试验正在重点推进，目前正处于临床II期阶段。 此外，其DPI（干粉吸入剂）和MDI（气雾吸入剂），以及和LAMA药物联用的疗法方面均进入临床II期阶段，目前正在积极探索。 03 COPD的下一时代 COPD新型疗法的探索，又岂止于Verona一家？事实上，目前有许多其它机制的药物也在该适应症上积极探索，寻求迭代此前老三样对症治疗的市场。 由于COPD的一项典型特征是气道的炎症反应，因此可以从炎症因子上下手，来治疗COPD药物。阿斯利康和安进共同研发的TSLP单抗——tezepelumab便是典例。 TSLP全称是胸腺基质淋巴细胞生成素，是一个较为典型的炎症因子，被归为IL-2家族，且处于免疫反应较为上游的位置，可以激活下游的诸多炎症因子的释放。研究表明其血液浓度与哮喘的严重程度呈正相关，而这也是tezepelumab第一个获批的适应症。2021年12月，其获得FDA批准上市，用于哮喘的治疗。 （图片来源：药闻窗） tezepelumab目前在COPD的研究中处于临床II期的阶段。且根据今年的安进半年报显示，该药获得了FDA的突破性疗法认定，作为附加维持疗法，用于治疗中度至极重度COPD患者。根据IIa期名为COURSE的试验，与安慰剂相比，在血液嗜酸性粒细胞计数（BEC）≥150细胞/µL的患者中，tezepelumab与安慰剂相比，中度或重度COPD恶化发生率在数值上减少了37%。研究显示，约65% COPD患者的BEC≥150细胞/μL。在BEC≥300细胞/μL的患者中，tezepelumab导致中度或重度COPD恶化的发生率在数值上减少了46%。这为其在临床III期试验进一步验证上提供了扎实基础。 除了COPD单抗之外，另一在COPD适应症上广泛探索的靶点是IL-4Rα。该药同样是先在哮喘适应症上开辟，然后在此基础上向COPD拓展。这个靶点的代表单抗是赛诺菲的度普利尤单抗，其于今年9月28日宣布获得FDA批准，用于以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的COPD患者的附加维持治疗，包括已经联合使用ICS、LABA和LAMA的患者。 目前，国内对IL-4α单抗推进最快的当属康诺亚，CM310的特异性皮炎适应症已经获批，哮喘适应症和COPD适应症均处于II/III期临床试验阶段。该药的国内权益被石药集团引入。 此外，值得注意的是，信达布局了IL-4Rα/TSLP的双抗——IBI3002，目前还在推进哮喘适应症的临床I期试验。除此之外，智翔金泰的TSLP双表位双抗——GR2002也值得关注，目前也处于临床I期阶段。 通过目前COPD的市场我们可以看到，目前众多在市场上主要用于哮喘的大分子单抗，以TSLP和IL-4Rα为代表，都会尝试在COPD这一适应症上拓展。哮喘目前主要和过敏反应挂钩，过敏反应是炎症因子主导的。而COPD这一慢性肺病，主要和气道不畅以及炎症因子两方面相关，前者主要需要通畅气道的药物，后者主要需要抑制炎症的药物。 通畅气道方面，前一代的疗法主要是LABA和LAMA，这也是目前大分子单抗主要用于这两者联用，附加维持治疗的原因，而抑制炎症方面，上一个时代靠的是糖皮质激素，近十年则有层出不穷的单抗问世。 从这一点来看，目前能够同时兼顾二者，且靶点在下游，对COPD最精准的，还是Ensifentrine。况且该药亲和PDE3的程度是PDE4的3700倍，从亲和力方面推测，该药的平滑肌舒张，即扩张气道方面的作用是主要的。从这个角度来说，未来该药的一个非常重要的想象力在于和目前以TSLP为靶点的单抗联用，使得抗炎作用得到进一步加强。 从这个角度来说，Verona被TSLP或者IL-4Rα类型单抗重点布局的MNC收购，是非常有可能的事情。 结语：COPD这类疾病与自免有许多相似之处，所幸目前Ensifentrine上市，给了该疾病众多不一样的可能。此前老三样药物的复方制剂能否被迭代，最近十年出现的新型创新药能否在COPD上对原先药物进行降维打击，还需要未来市场进一步的检验。 本文转载自瞪羚社/Jerry.Z 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。