A Three-part, Phase I/II Dose-Escalation Study to Define the Safety, Tolerability, and Optimal Dose of Candidate GBM Vaccine VBI-1901 With Subsequent Extension of Optimal Dose in Recurrent GBM Subjects

The purpose of this study is to assess the safety and tolerability of VBI-1901 in subjects with recurrent malignant gliomas (glioblastoma, or GBM).

开始日期2017-12-06

申办/合作机构

VBI Vaccines, Inc.

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2024-11-01·JOURNAL OF HEART AND LUNG TRANSPLANTATION

Promise of a new day – will EVLP fulfill its therapeutic potential?

作者: Vuthaluru, Srineil ; Siddique, Aleem

2024-01-01·International journal of biological macromolecules

Supramolecular nanoparticles based on elastin-like peptides modified capsid protein as drug delivery platform with enhanced cancer chemotherapy efficacy

Article

作者: Wang, Yue Min ; Cao, Shuqin ; Li, Jianshu ; Zhu, Zhixiong ; Shen, Luxuan ; Yuan, Quan ; Zhou, Pei

Cancer, a prevalent disease posing significant threats to human health and longevity, necessitates effective therapeutic interventions. Chemotherapy has emerged as a primary strategy following surgical procedures for combating most malignancies. Despite the considerable efficacy of conventional chemotherapeutic agents against cancer cells, their utility is hindered by profound challenges such as multidrug resistance and deleterious toxic side effects, thereby limiting their systemic application. To tackle these challenges, we have devised a promising nanomedicine platform based on a plant virus. Specifically, we have selected the cowpea melanoma mottled virus (CCMV) as our nano-delivery system owing to its monodisperse and homogeneous size, as well as its intrinsic ability for controlled self-assembly. Leveraging the potential of this platform, we have engineered CCMV-based nanoparticles functionalized with elastin-like peptides (ELPs) at their N-terminal region. The target protein, CP-ELP, was expressed via E.coli, enabling encapsulation of the model drug DOX upon structural domain modification of the protein. The resulting nanoparticles exhibit uniform size distribution, facilitating efficient internalization by tumor cells and subsequent intracellular drug release, leading to enhanced antitumor efficacy. In addition, EVLP@DOX nanoparticles were found to activate immune response of tumor microenvironment in vivo, which further inhibiting tumor growth. Our designed nanoparticles have also demonstrated remarkable therapeutic effectiveness and favorable biological safety profiles in both murine melanoma and colorectal cancer models.

2024-01-01·Vaccine

An enveloped virus-like particle alum-adjuvanted cytomegalovirus vaccine is safe and immunogenic: A first-in-humans Canadian Immunization Research Network (CIRN) study

Article

作者: Mitoma, Francisco Diaz ; Smith, Bruce ; Ye, Lingyun ; Langley, Joanne M ; Ward, Brian ; Halperin, Scott A ; Gantt, Soren ; Anderson, David E ; McNeil, Shelly ; Cai, Yun

INTRODUCTION:

Cytomegalovirus (CMV) is the most common cause of congenital infection and affected children often have permanent neurodevelopmental sequelae, including hearing loss and intellectual disability. Vaccines to prevent transmission of CMV during pregnancy are a public health priority. This first-in-humans dose-ranging, randomized, placebo-controlled, observer-blinded study evaluated the safety and immunogenicity of an enveloped virus-like particle (eVLP) vaccine expressing a modified form of the CMV glycoprotein B (gB).

METHODS:

Healthy CMV-seronegative 18 to 40-year-olds at 3 Canadian study sites were randomized to one of 4 dose formulations (0.5 µg, 1 µg, or 2 µg gB content with alum) or 1 µg gB without alum, or placebo, given intramuscularly on days 0, 56 and 168. Outcome measures were solicited and unsolicited adverse events (AE), severe AE, gB and AD-2 epitope binding antibody titers and avidity, and neutralizing antibody (nAb) titers to CMV measured in fibroblast and epithelial cell infection assays.

RESULTS:

Among 125 participants, the most common solicited local and general AEs were pain and headache, respectively. A dose-dependent increase in gB binding, avidity and nAb titers was observed after doses 2 and 3, with the highest titers in the alum-adjuvanted 2.0 µg dose recipients after the third dose; in the latter 24 % had responses to the broadly neutralizing AD-2 epitope. Neutralizing activity to CMV infection of fibroblasts was seen in 100 % of 2.0 µg alum-adjuvanted dose recipients, and to epithelial cell infection in 31 %. Epithelial cell nAb titers were positively correlated with higher geometric mean CMV gB binding titers.

CONCLUSIONS:

An eVLP CMV vaccine was immunogenic in healthy CMV-seronegative adults and no safety signals were seen. Alum adjuvantation increased immunogenicity as did higher antigen content and a three dose schedule. This phase 1 trial supports further development of this eVLP CMV vaccine candidate.

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2024-11-29

·肿瘤界

盘点2024丨刘宝瑞教授：2024年度肿瘤治疗性疫苗临床研究进展

点击蓝字关注我们余玥霖，刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心，江苏南京 210008）通信作者：刘宝瑞 E-mail ：baoruiliu@nju.edu.cn 通讯作者刘宝瑞教授主任医师，教授，博导南京大学临床肿瘤研究所所长南京大学医学院鼓楼医院肿瘤中心主任/免疫治疗中心主任《中国肿瘤生物治疗杂志》副主编《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编中国临床肿瘤学会胃癌专委会副主任委员江苏省抗癌协会整合肿瘤学专委会主任委员江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会主任委员中国医师奖获得者江苏省突贡专家南京大学首届十佳研究生导师临床重点：难治性肿瘤个体化免疫整合治疗科研方向：恶性肿瘤个体化与靶向免疫治疗新技术主持课题：国家自然科学基金重点项目、国际合作重大项目等国家省市课题30余项【摘要】近年来，随着肿瘤免疫治疗的蓬勃发展，肿瘤疫苗已经由动物实验研究阶段进入临床转化阶段。伴随2024年各大国际肿瘤年会的召开，肿瘤疫苗的众多试验成果也进入了公众视野，引起了人们的广泛关注。肿瘤疫苗又可分为预防性疫苗和治疗性疫苗。本文重点关注肿瘤治疗性疫苗中的信使RNA疫苗、树突状细胞疫苗、合成肽疫苗和病毒载体疫苗，论述2024年度国内外肿瘤治疗性疫苗相关的临床试验，旨在为肿瘤治疗性疫苗未来的发展方向提供思路启迪新思维，开辟新路径。【关键词】肿瘤治疗性疫苗；肿瘤预防性疫苗；免疫治疗；临床试验近年来，随着各种组学和生物信息学技术的不断进步，肿瘤疫苗的研发和临床转化已成为最令人瞩目的研究方向。肿瘤疫苗主要分为预防性疫苗和治疗性疫苗。流行病学调查显示，人群罹患传染病或接种疫苗可降低肿瘤发生的风险，接种疫苗可以作为肿瘤高风险人群的预防措施，如乙型病毒性肝炎疫苗已证实对原发性肝癌具有预防作用，人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗能预防宫颈癌，均已上市并得到广泛应用[1]。肿瘤治疗性疫苗的原理是将肿瘤抗原以多种形式，如肿瘤细胞、多肽、表达肿瘤抗原的基因等，注射入患者体内，增强免疫原性，激活人体自身特异性免疫反应，从而达到控制或清除肿瘤的目的[2]。随着2024年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）年会、美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会、欧洲肿瘤内科学会年会等重要国际肿瘤会议的召开，更多肿瘤治疗性疫苗的研究成果于大会上公布。本文旨在论述2024年度国内外肿瘤治疗性疫苗相关的临床试验，以期为相关领域的研究奠定理论基础。 1 2024年度肿瘤治疗性疫苗相关临床试验 2024年肿瘤治疗性疫苗相关的临床试验正在有条不紊地开展（表1）。通过国际著名的临床试验注册中心（https://clinicaltrials.gov/）检索肿瘤疫苗与肿瘤相关临床试验发现，截至2024年11月，于2024年立项及开展的临床试验立项总数已达114项，其中55项正在招募，59项未招募及状态未知（检索条件为“vaccine”and“cancer”and“Study start on or after 01/01/2024”）。表1 2024年度肿瘤治疗性疫苗相关的临床试验注：NCT编号为试验登记号；mRNA为信使RNA；DC为树突状细胞；GM-CSF为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。 2 信使RNA（message RNA，mRNA）肿瘤疫苗 mRNA肿瘤疫苗是通过体外转录，获得编码肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的mRNA序列，制备成疫苗后注射入人体，翻译产生抗原蛋白，从而诱导机体产生特异性免疫应答[3]。与传统疫苗相比，mRNA肿瘤疫苗的优势主要在于其耐受性良好、成本较低、生产较快且能编码全长肿瘤抗原，具有良好的临床应用前景[4]。美国BioNTech公司开发的autogene cevumeran是基于BioNTech的个体化新抗原特异性免疫疗法癌症疫苗技术平台生成的个体化新抗原疫苗。该疫苗的抗原是autogene cevumeran，其含有高达20种主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ类和MHCⅡ类分子限制的新抗原，佐剂为脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle，LNP）。2023年6月，BioNTech在Nature上发布了autogene cevumeran个体化治疗胰腺癌Ⅱ期临床试验（NCT05968326）结果[5]。2024年AACR年会上，BioNTech公布了autogene cevumeran治疗胰腺导管腺癌的Ⅰ期临床试验（NCT04161755）的进一步进展。按照临床试验设计，受试者依次接受阿替利珠单抗、autogene cevumeran和mFOLFIRINOX化疗，此次公布的结果显示，在中位随访时间36个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存（recurrence free survival，RFS）时间显著长于无疫苗激发免疫反应的患者；获得免疫反应组体内的T细胞免疫应答持续激活，中位RFS时间尚未达到（n＝8，P＝0.003），而未获得免疫反应组患者中位RFS时间为13.4个月（n＝8，P＝0.007）。 2024年3月，美国生物技术公司Gritstone bio公布了肿瘤疫苗GRANITE治疗转移性微卫星稳定型结直肠癌（microsatellite stability colorectal cancer，MSS CRC）患者Ⅱ/Ⅲ期临床试验（NCT05141721）的研究数据。GRANITE是一款个体化新抗原mRNA癌症疫苗，其新抗原是根据每例患者活检得到的肿瘤组织，进行肿瘤组织测序筛选出。GRANITE利用自扩增mRNA载体递送表达新抗原的mRNA，引发显著的CD8+细胞毒性T淋巴细胞反应，从而产生抗肿瘤效应。该疫苗目前已获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的快速通道资格，用于治疗MSS CRC患者。截至2024年3月8日，67例可评估疗效的转移性MSS CRC患者被随机分为GRANITE组（n＝39例，接受化疗方案FOLFOX或FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗诱导治疗）和对照组（n＝28，接受化疗方案FOLFOX或FOLFOXIRI＋贝伐珠单抗诱导治疗）。研究结果显示，与对照组患者相比，GRANITE组的疾病进展和死亡风险降低了18%，高危患者的疾病进展和死亡风险降低了48%。GRANITE组患者的中位无进展生存时间为11.57个月，对照组仅为7.06个月。该研究结果提示，GRANITE在转移性MSS CRC患者的治疗中展现出了积极的疗效[6]。 mRNA-4157/V940是美国Moderna公司开发的一款个体化mRNA肿瘤疫苗，其抗原为包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，佐剂为LNP[7]。其Ⅱb期临床试验（NCT03897881）3年随访数据首次在2024年ASCO年会上公布[8]。数据显示，中位随访时间约34.9个月，与单独使用帕博利珠单抗相比，mRNA-4157与帕博利珠单抗联用可使黑色素瘤患者复发和死亡风险降低49%，远处转移的风险降低了62%，且与单独使用帕博利珠单抗相比，mRNA-4157联合帕博利珠单抗的总生存（overall survival，OS）时间的探索性终点更有利，2.5年OS率分别为96.0%和90.2%，其RFS时间显著延长，RFS率提高了19.2%。Moderna公司目前启动了另一项Ⅲ期临床试验（NCT05933577），主要评估mRNA-4157联合帕博利珠单抗治疗肿瘤完全切除后、复发风险较高的ⅡB～Ⅳ期黑色素瘤患者的联合疗效。截至2024年4月，已在伦敦大学学院医院招募了首批患者[9]。虽然截至目前尚未有临床上市的mRNA肿瘤疫苗，早期临床试验的结果也仅显示出适度的临床疗效[10]。但随着mRNA疫苗在肿瘤治疗领域展现出的广阔前景，mRNA疫苗作为未来癌症治疗关键策略的潜力巨大。数据显示，mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157在临床试验中疗效显著且耐受性良好，预计最早可能于2025年上市，这将会是全球首款mRNA肿瘤疫苗[11]。目前国内mRNA肿瘤疫苗也已有多个产品处于临床及临床前研究阶段，如成都威斯津生物医药科技有限公司自主研发的WGc-043，可用于治疗EB病毒阳性的肿瘤，目前已通过美国FDA临床试验审批。我国自主研发的mRNA肿瘤疫苗JCXH-211也在实体瘤中开展了Ⅰ期临床试验（NCT05727839）。 3 病毒载体肿瘤疫苗病毒载体疫苗是利用改造后具有复制缺陷或减毒的病毒作为载体，将编码肿瘤抗原的遗传信息传递给宿主细胞，促使其表达这些抗原，从而激活特异性抗肿瘤免疫反应[12]。由于病毒载体肿瘤疫苗发展相对成熟，安全性良好，传递肿瘤抗原高效，无需佐剂就能诱导强烈的特异性免疫反应，因而受到临床广泛关注[13]。 2024年4月，世界疫苗大会上公布了新型癌症疫苗VBI-1901的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03382977）研究结果。VBI-1901是一款由美国生物制药公司VBI研发的新型癌症疫苗，其采用VBI的包膜病毒样颗粒技术进行设计，旨在通过靶向gB和pp65这2种高免疫原性的巨细胞病毒抗原，激发免疫系统的反应。该临床试验是一项多中心、随机、对照、开放标签的研究，旨在评估VBI-1901作为单药治疗复发性胶质母细胞瘤患者的疗效，包括OS率、客观缓解率以及安全性和耐受性。结果显示，接受VBI-1901治疗的5例可评估患者的疾病控制率为40%，与接受卡莫司汀或洛莫司汀标准治疗的6例可评估患者相比，平均OS时间提高了约5个月。VBI-1901在治疗复发性胶质母细胞瘤中展现出了令人鼓舞的疗效，有效控制了患者的疾病进展。目前该试验的后续研究正在持续招募患者，研究人员的目标是每组招募30人，截至2024年4月，共有14个研究中心正在积极招募患者，预期于2024年12月公布更多的中期数据[14]。肿瘤疫苗TG4050是利用非致病型痘病毒提供的30种个性化的新抗原，激活和扩增T细胞的疫苗[15]。2024年AACR年会上公布了一项Ⅰ期临床试验（NCT04183166），目的是评估TG4050的安全性及有效性。该试验招募了口腔、口咽、下咽或喉部完全切除的Ⅲ期或Ⅳ期HPV阴性头颈鳞状细胞癌患者，将患者随机分为A组（n＝17，标准护理后立即接受TG4050治疗）和B组（n＝16，仅接受标准护理，若出现肿瘤复发，则加用TG4050治疗）。在中位随访18.6个月时，A组可评估患者（n＝16）仍处于缓解期，均未出现肿瘤复发。而B组患者中，有3例患者分别在6.2、8.8、18.5个月后出现肿瘤复发。初步试验结果表明，TG4050能激发HPV阴性头颈鳞状细胞癌患者的肿瘤特异性免疫反应，从而降低肿瘤复发率，具有抗肿瘤活性[16]。 4 新抗原树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗肿瘤细胞疫苗是由来源于患者自体或同种异体的肿瘤细胞作为免疫源，经照射、加热、冷冻等处理使其失活，并辅以佐剂以提高其免疫原性，注射入患者体内激活抗肿瘤免疫反应[17]。其中DC是目前认为机体中功能最强大的专职抗原递呈细胞（antigen presenting cells，APC）[18]，其能高效摄取、加工处理和递呈抗原，从而激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应[19]。迄今为止，DC肿瘤疫苗已在黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种实体肿瘤的临床研究中被证实了其安全性和临床疗效[20]。 2024的AACR年会上，美国Diakonos Oncology公司公布了其DC疫苗DOC1021用于治疗多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）患者的Ⅰ期临床试验的中期分析结果。DOC1021疫苗是由患者自身的免疫细胞及患者肿瘤样本中提取的RNA和蛋白质结合制成，可以个性化靶向患者完整的癌症抗原谱而无需进行任何基因修饰。中期分析结果显示，接受疫苗治疗患者的中位OS时间尚未达到，但有望大幅超过接受标准治疗患者的预期中位OS时间（12.7个月）。目前可评估GBM患者的1年OS率为88%，而接受标准化治疗的GBM患者的1年OS率仅为53%[21]。 5 多肽疫苗肿瘤多肽疫苗是基于肿瘤抗原表位氨基酸序列设计并化学合成的多肽生产的疫苗。多肽疫苗由专职APC摄取、加工、处理并进行提呈，结合T淋巴细胞抗原识别受体和共刺激分子的作用使特异性T淋巴细胞活化，从而激活强烈的抗肿瘤免疫反应[22]。多肽疫苗制备简单，生产成本低廉，化学性质稳定，具有显著优势，因而受到肿瘤生物治疗研究领域的高度重视。 Elicio Therapeutics开发的ELI-002是一种淋巴结靶向的肿瘤疫苗，包括两亲分子修饰的KRAS G12D和KRAS G12R长肽和两亲分子修饰的Toll样受体9，目前已进入Ⅰ期临床试验阶段（NCT04853017）[23]。临床前研究结果显示，注射经两亲分子修饰后的ELI-002与直接注射未经修饰的抗原肽相比，KRAS G12D免疫强度提高了400倍以上，KRAS G12R免疫强度提高了60倍以上[24]。2024年1月Nature Medicine上发表了该Ⅰ期临床试验最新研究成果，所有接受疫苗治疗的胰腺癌和结直肠癌的患者中，84%的患者出现了T淋巴细胞免疫应答，T淋巴细胞免疫反应水平高于中位数的患者中位RFS时间显著短于T淋巴细胞免疫反应水平低于中位数的患者（未达到∶4.01个月，P＜0.05），为Ⅱ期临床试验奠定了基础[25]。 2024年3月，Nature Communications上发表了一项随机多中心Ⅱ期临床试验（NCT 00118274）的长期研究结果。该研究中所有高危黑色素瘤患者均接受靶向CD8+淋巴T细胞的多肽疫苗（12MP），且随机接受了6MHP（6种黑色素瘤特异性肽抗原的混合物）或tet（破伤风类毒素肽）2种CD4+T淋巴细胞疫苗，并在研究中评估环磷酰胺（cyclophosphamide，Cy）预处理对疫苗疗效的影响。临床试验共纳入167例ⅡB～Ⅳ期黑色素瘤患者，中位年龄为55～60岁，其中82例患者接受12MP＋tet治疗，85例患者接受12MP＋6MHP治疗。所有患者的中位随访时间为8.6年，结果显示，2种疫苗方案的预计OS时间在早期相似，之后逐渐分离，事后分析表明，12MP＋6MHP的疫苗方案改善了长期OS时间。研究结果还表明，Cy预处理未产生显著效益，但多变量分析表明，Cy预处理与12MP＋6MHP的疫苗方案接种之间存在有利相互作用的可能性。表明在ⅡB～Ⅳ期黑色素瘤患者中，辅助12MP＋6MHP疫苗，可显著延长OS时间。对于部分复发可切除的患者可能会获得长期无病生存[26]。 6 总结与展望目前，肿瘤治疗性疫苗的临床试验数量正在迅速增加，尽管取得了实质性进展，但其仍然面临着许多挑战。随着高通量基因测序和大数据分析技术的应用，新抗原疫苗备受大众关注。与传统疫苗相比，新抗原疫苗特异性强，免疫耐受性良好，可提供长期免疫保护作用，是2024年度肿瘤治疗性疫苗中的研究热点[27]。然而其开发过程中，新抗原的筛选与鉴定周期长、“冷肿瘤”免疫原性低、激活的免疫反应疗效受限是新抗原疫苗抗癌之路上存在的重重阻碍。如何开发高效、快速、个性化的新抗原预测模型和鉴定技术，通过联合疗法增强肿瘤疫苗的免疫反应则是肿瘤疫苗获得进一步突破的关键所在。肿瘤疫苗距离真正的成功转化和临床推广仍尚远，相信未来肿瘤治疗性疫苗将有进一步突破，为癌症患者带来新的希望。参考文献 [1] THOMAS T L. 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2024-11-22

·健识局

美国乙肝疫苗公司破产，绊倒中国创新药企

11月15日，VBI Vaccines宣布：公司破产终止运营，将在全美范围内召回乙肝疫苗PreHevbrio。 VBI是一家纳斯达克上市公司，PreHevbrio是其开发的一款第三代预防性成人乙肝疫苗，2021年11月登陆美国市场，是VBI 唯一一款上市产品。今年7月VBI 申请破产，意味着PreHevbrio也将成为无本之木。原本只是一则大洋彼岸的消息，却意外牵连到一家国内创新药公司。去年7月，港股上市公司腾盛博药引进PreHevbrio在大中华区及澳大利亚、新加坡等亚太国家的独家开发和商业化权益，同时，将此前引进的一款乙肝治疗性疫苗BRII-179的权益扩大到全球市场，为此还付给VBI公司700万美元首付款。从一家濒临破产的公司引进产品，这在国内医药史上还不多见。腾盛博药在VBI宣布破产后，双方合作还会如何开展？ 11月19日，腾盛博药回应健识局称：撤回是因对方公司破产和运营终止，而非产品问题。不过，腾盛博药不会进一步开发PreHevbrio。若未来有其他公司接手该项目，将重新评估是否继续推进该产品。对于BRII-179，公司正独立开展研发，预计VBI的破产不会对BRII-179的临床开发产生影响。双方捆绑颇深 PreHevbrio是美国市场上获批的唯一一款靶向3种乙肝病毒抗原的预防性成人乙肝疫苗，已经在美国、英国、加拿大、欧盟等地区上市。尽管产品具有一定突破性，但奈何竞争对手过于强大。PreHevbrio的竞争对手是默沙东、GSK开发的Recombivax-HB、Engerix-B这两款成功使用了近四十年的重组疫苗、以及2001年上市的GSK开发的世界上唯一一种甲肝、乙肝混合肝炎疫苗Twinrix。 PreHevbrio的销售成绩可以用惨烈来形容。2022年进入市场后，当年销售额110万美元；第二年销售额不过310万美元。直到退市，VBI都没能触动“疫苗四巨头”控制的市场。 VBI公司另一款在研产品治疗性乙肝疫苗BRII-179，倒是可能有市场价值。但因为公司破产，研发停止，所有预期都成了泡影。腾盛博药为何会看上这样一家公司？腾盛博药也是一家专注于乙肝领域创新疗法的研发公司，2018年由前GSK高级副总裁、感染性疾病治疗领域部门负责人洪志博士创立，2021年凭借首个国产新冠中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗出过风头。腾盛博药可能并不是特别看重乙肝疫苗PreHevbrio。此次最新的对外口径中，腾盛博药明确不再自主开发PreHevbrio。治疗性乙肝疫苗BRII-179吸引力会更大一些。2018年12月，腾盛博药从VBI引进BRII-179，获得了其在大中华区的商业化权益。此后，BRII-179与腾盛博药从Vir引进的siRNA药物BRII-835一道，成为腾盛博药在乙肝领域的两款核心管线。腾盛博药与VBI的捆绑比较紧密，除了合作推进BRII-179单药在许可区域的临床外，2021年12月，腾盛博药还与VBI签订补充协议，开展额外的联合用药临床试验。同时，腾盛博药还认购了VBI部分股份。2023年7月，腾盛博药进一步获得BRII-179的全球权益。到今年2月，腾盛博药可能预见到合作公司情势不妙，为了消除后患，进一步包揽了BRII-179的所有权益，包括知识产权、以及VBI在以色列的生产设施，同时附加了一款癌症疫苗VBI-1901在亚太地区（除日本外）的市场权益，交易总金额最高3300万美元。当时外媒报道称，这笔交易为VBI减少了70%的债务负担，但VBI的破产已无可挽回。今年7月，知悉VBI的破产，腾盛博药发布公告：公司自2024年2月起就一直与VBI密切合作，致力于将BRII-179的生产能力平稳转移至第三方合同开发和生产商。目前该技术转移正在进行中，预计VBI的破产不会对BRII-179的临床开发产生影响。近期，腾盛博药进一步回应健识局称，目前BRII-179所有中国及海外的临床试验均由腾盛博药独立开展进行，无需VBI任何参与。同时，公司也为BRII-179的临床研究确保了稳定的临床供应。艰难乙肝治愈路腾盛博药一路加持VBI公司，可能是因为两家公司有颇多相似之处。双方都在成立初期大手笔投入新冠疫苗、药物的研发：VBI曾将三种候选新冠疫苗管线推进到临床研究，尽管因各种原因都未能上市。腾盛博药为“首个国产新冠中和抗体”投入2亿美元。此外，腾盛博药与VBI一样，都将实现乙肝功能性治愈作为公司使命。乙肝市场颇为庞大，仅在中国，就有8700万感染者，目前，乙肝还没有有效的治愈办法，长效干扰素的临床治愈率仅有3%-8%，且副作用很大，很多患者无法耐受。治愈乙肝看似目标不大，其实是全球大牌药企都没能达到的终点。去年，VBI裁员30%-35%，并削减管线，表示要专注于推进BRII-179，最终落得破产的地步。腾盛博药现在还没有近忧，根据年报，公司目前手握20多亿元现金，足以支撑运营到2027年。不过，腾盛博药在资本市场的表现并不乐观。去年2月初，马云、云峰基金、美国投资公司等一系列股东纷纷减持，引发公司股价下跌。今年2月15日，腾盛博药宣布，BRII-835与BRII-179联合疗法用于治愈乙型肝炎病毒（HBV）感染II期研究取得了积极的中期结果，但未能获得市场认可，股价继续暴跌。目前，公司股价不过1.04港元，与52.6港元的历史高点相距甚远。目前，腾盛博药还在和合作伙伴Vir开展各种联合治疗方案的临床研究，除了BRII-835和BRII-179外，还有BRII-179+长效干扰素、BRII-835+长效干扰素等等，但就已经公布的前期结果来看，没有一个接近大规模治愈。这些II期临床还在继续推进，腾盛博药告诉健识局，期待在明年获得更多的研究数据，为未来3期临床试验提供策略依据。撰稿丨李傲编辑丨江芸贾亭运营｜山谷插图｜视觉中国声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 “减肥神药”线上预约新模式，医药电商竞争迎来新变局感冒拍个CT就要花六百？影像检查即将降价新事 | 有媒体称默沙东中国糖尿病业务部门裁员

引进/卖出疫苗siRNA

2024-08-28

·生物制药小编

活体成像细胞模型的选择

动物模型实验是药物研发和生物医学研究不可或缺的手段，在新药试验、疾病诊断、药物与医疗器械安全性研究等领域被广泛使用，通过动物实验，可取得真实可靠的研究数据。传统的动物模型实验方法存在一定局限性和不足，特别是需要大量的动物分组和在不同时间点解剖获取数据, 得到多个时间点的实验结果，存在工作量大和组间差异问题。相比之下，活体成像技术通过对同一组实验对象在不同时间点进行成像，跟踪同一观察目标（标记细胞和标记分子）的移动及变化，不存在常见的组间差异，工作量和实验动物消耗可大为减少，所得的数据也更加真实可信。此外, 活体成像技术不涉及放射性物质，具有操作简单，所得结果直观，灵敏度高等特点，可用于追踪靶细胞数量，体积变化和体内分布，从分子和细胞水平对药物疗效进行评估。下单好礼活动时间：24年8.28-9.30 1.活动期间购买示踪细胞，可享8折优惠！ 2.下单时备注“示踪有礼”，即可获赠科佰生物送出的惊喜好礼！示踪细胞的构建与使用在活体成像技术的应用过程中，示踪细胞选择和标记非常关键，对于示踪细胞构建过程主要为以下几个步骤： 1. 选择符合实验需求和成瘤性指标的母细胞，需要采用来源正确，成瘤性良好，传代次数较低，状态保持良好的细胞株作为母细胞； 2. 选择适合的标记蛋白，常用的标记蛋白有Firefly Luciferase，GFP，EGFP, RFP, YFP等； 3. 选择标记蛋白表达载体和基因导入方式（常用慢病毒方式），筛选稳定细胞株； 4. 示踪细胞体外发光测试，测定发光信号强度和细胞传代信号稳定性，确保示踪细胞在体外和体内都能稳定高水平表达标记蛋白，以科佰生物A549-Luc细胞为例： Figure 2. Detect Luciferase assay by Promega Bright-Glo Luciferase Assay System.The number of Luminescence signal is 524±9(Mean±SD) on A549 cells while 898951±21097(Mean±SD) on A549-Luc cells. Figure 3. Stablity test results. A549-Luc cells showed at least 32 passage stability with similar luminescence unit. 5. 根据实验需要通过尾静脉注射、皮下移植、原位移植等方法在动物体内接种已标记的示踪细胞。 6. 活体成像：动物经麻醉（气麻/针麻）后放入成像暗箱平台，开启照明灯（明场）拍摄背景图。关闭照明灯，在没有外界光源的条件下（暗场）拍摄由小鼠体内发出的特异性光子。明场与暗场的背景图叠加后可以直观的显示动物体内特异光子的部位和强度，完成成像操作。值得注意的是荧光成像需要选择合适的激发光和发射光滤光片，生物发光则需要成像前注射luciferase底物。 7. 数据处理：动物活体成像图像处理软件除了提供含有光子强度标尺的成像图片外，还能计算分析发光面积、总光子数、光子强度的相关参数供实验者参考。科佰助力文献发表在示踪细胞的构建方面，科佰生物有着多年丰富经验以及多株示踪细胞现货，进一步助力客户发表高分文献。以下是7篇高分文章精选，总计IF:71.6，其中最高 IF为15.1。 01 | Glioma261-Luc 文献标题：Reversing T Cell Dysfunction to Boost Glioblastoma Immunotherapy by Paroxetine-Mediated GRK2 Inhibition and Blockade of Multiple Checkpoints through Biomimetic Nanoparticles 第一作者：Tingting Wang 单位：苏州大学放射医学与辐射防护国家重点实验室发表期刊: Advanced Science 影响因子: 15.1 发表日期: 2023-01-25 DOI: 10.1002/advs.202204961 文章主题：T细胞功能障碍诱导的肿瘤免疫逃逸在胶质母细胞瘤（GBM）中尤为严重，并显著影响免疫治疗的疗效。创新性地逆转T细胞功能障碍对改善GBM免疫治疗至关重要。在此，通过重新利用美国食品和药物管理局批准的抗抑郁药物帕罗西汀（PX）与仿生纳米颗粒（CS-J@CM/6 NPs），T细胞功能障碍被显著逆转，并促进了GBM的免疫治疗。PX成功应用于消除GBM小鼠骨髓中的T细胞隔离，并增加它们在肿瘤中的浸润。仿生NPs由超小的Cu2−xSeNPs、JQ1和CD6修饰的肿瘤细胞膜组成，通过CD6与活化的白细胞粘附分子的特异性相互作用有效地进入肿瘤。它们通过负载JQ1的双重作用改善T细胞功能障碍，同时降低T细胞和T细胞上PD-1的表达和PD-L1的表达。NP还能诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡，从而激活免疫反应。PX和仿生CS-J@CM/6 NPs的协同作用显著提高了GBM携带小鼠的存活率。这项工作通过重新利用晚期NPs的“旧药物”，为肿瘤免疫治疗提供了新的见解。 Cobioer合作产品: Glioma261-Luc 货号：CBP30157L 02 | NCI-N87-Luc 文献标题：Engineering Bifunctional Calcium Alendronate Gene-Delivery Nanoneedle for Synergistic Chemo/Immuno-Therapy Against HER2 Positive Ovarian Cancer. 第一作者：Guochuang Chen 单位：深圳新诺微环生物科技有限公司和广东中山大学附属第七医院精准医学研究中心发表期刊:Advanced science 影响因子: 15.1 发表日期: 2023-03-18 DOI: 10.1002/advs.202204654 文章主题：卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤。大多数患者在晚期被诊断出，伴有广泛的腹膜扩散和腹水。双特异性T细胞衔接器（BiTEs）在血液恶性肿瘤中表现出了令人印象深刻的抗肿瘤疗效，但在实体肿瘤中的临床疗效受到限制，原因包括半衰期短、需要持续静脉输注以及相关治疗水平下的严重毒性。为了解决这些问题，本研究报道了一种基于阿仑膦酸钙（CaALN）的基因传递系统设计，用于表达治疗水平的BiTE（HER2×CD3），以实现高效的卵巢癌免疫治疗。通过简单的绿色配位反应实现了CaALN纳米球和纳米针的可控构建，具有高长宽比的纳米针状阿仑膦酸（CaALN-N）在体内无系统毒性的情况下实现了高效的基因传递至腹膜。特别是，CaALN-N通过下调HER2信号通路诱导SKOV3-luc细胞凋亡，并与HER2×CD3协同作用产生高抗肿瘤反应。在体内给药CaALN-N/minicircle DNA编码HER2×CD3（MC-HER2×CD3）可产生持续的治疗水平的BiTE，并抑制人类卵巢癌异种移植模型中的肿瘤生长。总的来说，工程阿仑膦酸钠钙纳米针是一种高效和协同治疗卵巢癌的双功能基因传递平台。 Cobioer合作产品: NCI-N87-Luc 货号：CBP30122L 03 | 4T1-Luc 文献标题：Reducing PD-L1 expression with a self-assembled nanodrug: an alternative to PD-L1 antibody for enhanced chemo-immunotherapy 第一作者：Shuxian Cai 单位：福州大学食品安全与生物分析教育部重点实验室发表期刊:Theranostics 影响因子: 12.4 发表日期:2021-01-01 DOI:10.7150/thno.45777 文章主题：免疫检查点、程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）和程序性细胞死亡1（PD-1）之间的结合会损害 T 细胞介导的免疫监视。使用免疫检查点抑制剂（ICI）阻断癌细胞膜上的PD-L1或活化T细胞膜上的PD-1的免疫检查点治疗可以恢复T细胞的抗肿瘤功能。然而，PD-L1 的细胞内表达及其在癌细胞膜上的活性再分布可能会损害 ICI 的治疗益处。为了解决这个问题，我们开发了一种能够降低PD-L1表达和增强抗肿瘤作用的纳米药物（MS NPs）。该纳米药物由免疫佐剂二甲双胍（Met，一种老药）和抗癌剂7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）通过氢键和静电相互作用自组装而成。开展了一系列实验，包括MS NPs的表征、MS NPs介导的PD-L1表达下调和治疗效果的验证、MS NPs介导的化学免疫治疗和肿瘤转移抑制。与构象阻断癌细胞膜PD-L1的ICIs不同，MS NPs通过二甲双胍直接降低PD-L1水平，实现免疫治疗。因此，MS NPs显示出比同类产品更强的化学免疫治疗效果。MS NPs还通过重塑细胞外基质和恢复免疫监视来有效抑制肿瘤转移。此外，MS NPs治疗小鼠的主要器官未观察到明显毒性，MS NPs治疗后小鼠存活率高。我们通过免疫佐剂Met和抗癌剂SN38的自组装设计了纳米药物MS NPs，用于免疫治疗和化疗的联合治疗。MS NPs可能会打破免疫治疗中基于抗体的ICIs的僵局，而重新利用旧药可能为新型ICI的开发提供新的视角。 Cobioer合作产品: 4T1-Luc 货号：CBP30102L 04 | HepG2-Luc 文献标题：Modified ASO conjugates encapsulated with cytidinyl/cationic lipids exhibit more potent and longer-lasting anti-HCC effects 第一作者：Yufei Pan 单位：北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室发表期刊: Molecular Therapy-Nucleic Acids 影响因子: 8.8 发表日期 :2023-05-04 DOI:10.1016/j.omtn.2023.04.028 文章主题：反义寡核苷酸（ASOs）是一类以mrna或基因为靶点的治疗方法。然而，在体内靶组织的有效传递和最佳积累仍然是一个具有挑战性的问题。CT102是一种靶向IGF1R mRNA并诱导细胞凋亡的ASO。本文对脂质体传递的ASOs的组织分布进行了详细的探索。基于DCP（胞苷基/阳离子脂质DNCA/CLD和DSPE-PEG）和寡核苷酸之间的多种分子间相互作用，包括氢键、p-p堆积和静电相互作用，确定了一种导致肝脏积累增加的配方。结构优化的ct102为肝癌的治疗提供了一种新的策略。gapmer CT102MOE5和偶联物Glu-CT102MOE5在体外100 nM时表现出良好的抗增殖和IGF1R mRNA抑制作用，在体内较低的剂量和给药频率下具有更高的疗效。结合转录组和蛋白质组分析显示，在ASO治疗中可能同时存在额外的相关靶点和功能调控。这些结果表明，脂质包封和结构优化结合在寡核苷酸药物的传递中具有良好的临床应用前景。 Cobioer合作产品: HepG2-Luc 货号：CBP30043L 05 | A549-Luc 文献标题：Okicamelliaside targets the N-terminal chaperone pocket of HSP90 disrupts the chaperone protein interaction of HSP90-CDC37 and exerts antitumor activity 第一作者：Chuan-jing Cheng 单位：南开大学药物化学生物学全国重点实验室和天津市分子药物研究重点实验室发表期刊: Acta Pharmacologica Sinica 影响因子: 8.2 发表日期: 2021-07-29 DOl: 10.1038/s41401-021-00737-x 文章主题：热休克蛋白90（HSP90）已被公认为癌细胞的关键靶标。然而，靶向 HSP90 的 ATP 结合位点的各种毒性反应可能不是 HSP90 抑制剂的最佳选择。在本文中，发现了一种具有抗肿瘤作用的鞣花酸衍生物，即okicamelliside（OCS）。为了确定潜在的抗癌机制，将OCS光敏探针应用于靶点钓鱼和追踪。化学蛋白质组学和蛋白-药物相互作用实验表明，HSP90是OCS的关键靶点，具有很强的结合亲和力（K = 6.45 μM）。靶蛋白突变分析和分子动力学模拟表明，OCS可以竞争性作用于HSP47 N端伴侣口袋的关键Glu-90位点，其中共伴侣CDC37与HSP90结合，影响其稳定性并降低HSP90-CDC37的∆G。结果表明，OCS破坏了HSP90-CDC37的蛋白质-蛋白质相互作用;选择性影响 HSP90 下游激酶客户端蛋白，包括 CDK4、P-AKT 和 P-ERK1/2;并对A549细胞发挥抗肿瘤作用。此外，肿瘤异种移植实验以同样的方式证明了OCS的高抗肿瘤活性和低毒性。我们的研究结果发现了一种新型的 HSP90 N 末端伴侣口袋天然抑制剂，即OCS，它选择性地抑制 HSP90-CDC37 蛋白复合物的形成，并为 HSP90 抑制剂用于抗癌候选药物提供了进一步的见解。 Cobioer合作产品: A549-Luc 货号：CBP30021L 06 | U87/DK_Luc 文献标题：Blockade of the forward Na+ /Ca2+ exchanger suppresses the growth of glioblastoma cells through Ca2+‐mediated cell death 第一作者：Hui-Jie Hu 单位：上海交通大学医学院基础医学院药理学与化学生物学系发表期刊:British Journal of Pharmacology 影响因子: 7.3 发表日期: 2019-06-17 DOI : 10.1111/bph.14692 文章主题：Na+/Ca2+交换器（NCX）以正向或反向模式工作，参与维持细胞内Ca2+（[Ca2+]i）稳态，这对决定细胞命运至关重要。此前，许多针对反向或正向NCX的阻滞剂已经被开发和研究在缺血组织损伤中，但很少在胶质母细胞瘤中被检测到，用于抗肿瘤治疗。我们评估了NCX阻滞剂对胶质母细胞瘤生长的影响，以及NCX是否可以成为治疗的靶点。 NCX的低表达使胶质母细胞瘤细胞对[Ca2+]i的干扰敏感。旨在阻断正向NCX的干预措施可导致ca2+介导的胶质母细胞瘤损伤，从而具有治疗潜力。贝普利地尔可能是开发新的抗肿瘤药物的先导化合物。 Cobioer合作产品: U87/DK-Luc 货号：CBP30189L 07 | 4T1-Luc 文献标题：Saikosaponin A Inhibits Triple-Negative Breast Cancer Growth and Metastasis Through Downregulation of CXCR4 第一作者：Ying Wang 单位：上海中医药大学药学院发表期刊:Frontiers in oncology 影响因子: 4.7 发表日期:2020-01-28 DOI:10.3389/fonc.2019.01487 文章主题：由于缺乏公认的治疗分子靶点，与其他乳腺癌亚型不同，三阴性乳腺癌（TNBC）患者通常没有从靶向药物的进展中受益。CXCR4/SDF-1轴参与TNBC的肿瘤生长和转移。因此，下调癌细胞中CXCR4的表达是抑制原发肿瘤生长和TNBC转移的潜在治疗策略。为了鉴定中药中抑制CXCR4表达的生物活性化合物，我们研究了柴胡皂苷A（SSA）对TNBC细胞中CXCR4表达和功能的影响能力。对细胞生长、迁移、侵袭和蛋白表达进行分析。还使用了小干扰RNA（siRNA）和非侵入性生物发光的敲低。SSA 减少了 SUM149 和 MDA-MB-231 细胞的增殖和集落形成。SSA抑制TNBC细胞的迁移和侵袭。对于小鼠，SSA抑制原发肿瘤生长并减少高度转移性三阴性4T1-luc细胞的肺转移。SSA 抑制CXCR4 表达，但不调控 CXCR7 表达，并且 .CXCR4表达下调逆转了对TNBC细胞迁移和侵袭的抑制作用。此外，SSA使Akt/mTOR信号通路失活，抑制MMP-9和MMP-2表达。结果表明，SSA通过抑制CXCR4表达发挥抗TNBC作用，因此有可能成为TNBC患者的候选治疗剂。 Cobioer合作产品: 4T1-Luc 货号：CBP30102L 科佰生物科佰生物示踪细胞具备优良的信号和严格QC，是活体成像实验的好帮手。 1. 优质母细胞，具备STR验证数据 2. 高信噪比 Figure 13. Detect Luciferase assay by Promega Bright-Glo Luciferase Assay System..The number of Luminescence signal is 552±24(Mean±SD) on KLN 205 cells while 636872±35212(Mean±SD) on KLN 205-Luc cells. 3.体外高稳定性 Figure 14. Stablity test results. KLN 205-Luc cells showed at least 32 passage stability with similar luminescence unit. 下单好礼活动时间：24年8.28-9.30 1.活动期间购买示踪细胞，可享8折优惠！ 2.下单时备注“示踪有礼”，即可获赠科佰生物送出的惊喜好礼！药物靶点模型科佰生物公司十分重视研发创新，凭借细胞功能改造技术、高精度和灵活的基因编辑工具平台，提供包括激酶，GPCR，示踪，免疫治疗，耐药等多类疾病靶点的药物检测细胞模型。目前已覆盖四百多株现货细胞模型，同时提供高质量的Cell-base生物测活服务。关注科佰生物了解更多资讯电话：4008-750-250 全国销售经理：18066071954华东销售经理：18240630236 邮箱：sales@cobioer.com 网站：www.cobioer.com

放射疗法

100 项与 VBI-1901 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
多形性胶质母细胞瘤	临床2期	美国	VBI Vaccines, Inc.	2017-12-06
髓母细胞瘤	临床前	美国	VBI Vaccines, Inc.	2016-06-02

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03382977 (CTIM-29, SNO2024)	临床2期	胶质母细胞瘤 CD4 \| CD8	60	VBI-1901	膚繭鹽觸廠簾齋壓遞襯(選窪觸鏇鬱襯鏇膚鹹範) = 遞製選顧廠製鹹願願夢觸壓築衊壓蓋醖繭蓋顧 (網鏇糧鑰範製鑰顧淵積 ) 更多	积极	2024-11-11
NCT03382977 (CTIM-27, SNO2023)	临床2期	C4G \| granzyme-B-cleaved type IV collagen	16	VBI-1901 10µg dose	艱衊範鏇鬱遞網鑰衊獵(衊襯壓鏇獵鑰衊繭襯築) = 蓋製齋遞繭膚餘艱繭積鹹膚網襯獵艱廠簾築襯 (廠憲齋齋顧築獵艱餘憲 )	-	2023-11-10
				VBI-1901 (Progressive Disease (PD))	範膚廠顧獵顧糧製淵夢(鑰鑰觸廠觸夢鏇構簾範) = 範糧繭構鹽憲觸壓願窪餘願憲衊壓齋憲鹹憲淵 (範鏇遞淵衊壓築觸製鏇 )
NCT03382977 (ASCO2022) 人工标引	临床2期	复发性胶质母细胞瘤	20	GM-CSF+VBI-1901	鑰遞艱鑰製鑰衊窪繭獵(夢簾壓鹽襯觸選遞齋範) = 鑰廠簾廠醖襯製壓膚蓋鬱蓋遞觸選艱窪製鹽鹹 (餘願積遞網簾積觸夢觸 ) 更多	积极	2022-06-02
				AS01B+VBI-1901	鑰遞艱鑰製鑰衊窪繭獵(夢簾壓鹽襯觸選遞齋範) = 襯簾餘夢糧遞憲網艱遞鬱蓋遞觸選艱窪製鹽鹹 (餘願積遞網簾積觸夢觸 ) 更多
NCT03382977 (ASCO 12021 \| ASCO 22021) 人工标引	临床1/2期	复发性胶质母细胞瘤	20	VBI-1901 (GM-CSF Adjuvant)	窪窪鹽鬱網夢窪齋膚鏇(鑰糧築繭淵築製廠衊獵) = 餘齋鹽窪鬱鏇衊簾觸願選選願糧艱衊壓餘醖鹹 (鬱餘齋鹽觸醖艱簾餘鹹 ) 更多	积极	2021-05-20
				VBI-1901 (AS01B Adjuvant)	窪窪鹽鬱網夢窪齋膚鏇(鑰糧築繭淵築製廠衊獵) = 繭鬱網獵廠構窪膚繭鹹選選願糧艱衊壓餘醖鹹 (鬱餘齋鹽觸醖艱簾餘鹹 )
NCT03382977 (BusinessWire) 人工标引	临床1期	复发性胶质母细胞瘤	18	GM-CSF+VBI-1901	齋願壓廠構餘鹹糧壓鹽(製鏇餘夢壓夢窪夢衊網) = no vaccine-related safety signals observed 廠壓鑰鏇鑰壓鏇淵艱餘 (膚襯衊廠築遞簾鹽鹽顧 )	积极	2020-03-03