摘要：骨关节疾病是全球范围内致残和劳动力丧失的首要病因之一。本文系统梳理了骨关节疾病从“软骨退变”到“全关节网络失衡”的病理认知演变，重点阐述了骨关节炎（OA）异质性的分子基础及其分类体系对精准治疗的指导意义。在临床实践层面，本文按照膝关节、髋关节、手部、踝关节等不同部位，以及骨关节炎、类风湿关节炎（RA）、痛风性关节炎、感染性关节炎等不同类型，构建了阶梯化、个体化的用药推荐框架。此外，本文展望了细胞治疗、基因治疗及纳米靶向递送等下一代治疗技术的发展前景，旨在为骨关节疾病的临床精准诊疗提供参考。
关键词：骨关节炎；异质性；分子分型；精准治疗；用药推荐
1 引言
骨关节疾病是一类以关节结构损害和功能丧失为特征的慢性疾病谱，涵盖骨关节炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、感染性关节炎等多种类型。其中，骨关节炎（Osteoarthritis, OA）作为最常见的退行性关节病，全球患病率从1990年到2020年增长了132.2%，年龄标准化致残率达255.0/10万。随着人口老龄化加速和肥胖流行趋势加剧，这一负担仍在持续攀升。
长期以来，OA被视为关节软骨被动磨损退化的结果，治疗策略局限于对症止痛和终末期关节置换。然而，大量疾病修饰性药物（DMOADs）临床试验的屡屡受挫，迫使学界重新审视这一疾病的本质。越来越多的证据表明，OA是一种高度异质性的全关节疾病，涉及慢性低度炎症、代谢紊乱、软骨下骨异常重塑等多重病理过程的交互作用。不同患者之间、不同关节部位之间，甚至同一患者不同疾病阶段，其主导的病理机制和治疗应答均存在显著差异。
这一认知革命催生了OA精准分型和分层治疗的研究热潮。在此背景下，本文旨在：（1）系统回顾骨关节疾病病理机制研究的关键进展；（2）梳理基于异质性的疾病分型体系及其治疗意义；（3）构建涵盖不同部位、不同类型骨关节疾病的阶梯化用药推荐框架；（4）展望下一代治疗技术的发展前景。
2 病理机制研究进展
2.1 从“软骨磨损”到“全关节疾病”：病理认知的范式转换
传统观点将OA定义为关节软骨因机械应力过载而发生的退行性改变，其核心特征是软骨基质降解超过合成，最终导致软骨厚度变薄、裂隙形成乃至全层缺损。然而，近年研究揭示，OA的病理本质远为复杂，涉及全关节各组织的病理性改变：（1）关节软骨的降解和丢失；（2）软骨下骨的增厚、硬化和骨赘形成；（3）滑膜的慢性炎症和纤维化；（4）韧带和半月板的退变；（5）关节囊的肥厚与纤维化。这些改变并非孤立发生，而是通过复杂的分子信号网络相互驱动，形成恶性循环。软骨降解产物可激活滑膜炎症，炎症因子反过来又促进软骨降解酶的表达，构成一个自我维持的病理环路。
炎症机制的重新认识尤为关键。既往认为OA是非炎症性的“磨损性”疾病，但大量研究证实，OA关节腔内存在由固有免疫系统驱动的慢性低度炎症。滑膜组织中的巨噬细胞极化为促炎M1表型，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子，通过核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路促进软骨基质金属蛋白酶（MMPs）和含血小板结合蛋白基序的解聚素样金属蛋白酶（ADAMTS）家族蛋白的表达，加速软骨降解。
与此同时，代谢因素在OA发病中的作用日益受到重视。脂肪组织不仅提供机械负荷，还作为活跃的内分泌器官分泌瘦素、脂联素等脂肪因子。瘦素可通过激活mTOR信号通路促进软骨细胞肥大分化和MMP-13表达，而脂联素则可能具有抗炎和软骨保护作用。胰岛素抵抗和晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累也参与了软骨基质的交联老化和功能退变。这些发现提示，OA可能是一种代谢性疾病在关节系统的局部表现。
2.2 关键信号通路与分子靶点
在分子层面，多个信号通路的异常激活被证实参与OA的发病与进展。Wnt/β-catenin信号通路的过度激活可诱导软骨细胞肥大分化，促进软骨降解酶表达和骨赘形成。该通路在OA软骨中呈异常高表达，且其活性与OA严重程度正相关。Dickkopf相关蛋白1（DKK1）和分泌型卷曲相关蛋白（sFRPs）作为Wnt通路的天然拮抗剂，具有潜在的软骨保护作用。
PI3K/AKT/mTOR通路的紊乱与软骨细胞衰老和自噬功能障碍密切相关。正常状态下，软骨细胞通过自噬清除受损的细胞器和蛋白质，维持细胞内稳态。OA软骨细胞中，mTOR信号过度激活导致自噬受到抑制，衰老相关分泌表型（SASP）积累，促进炎症因子和基质降解酶的表达。雷帕霉素及其衍生物通过抑制mTOR恢复自噬功能，在动物模型中显示出软骨保护效应。
此外，转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号通路在维持软骨稳态中发挥双重作用：在正常软骨中促进基质合成，但在病理条件下可诱导软骨细胞肥大分化和骨赘形成。Notch信号通路的异常激活则与软骨细胞终末分化和凋亡相关。雌激素信号通路的性别差异性调控可能部分解释了女性OA患病率（约为男性的1.5倍）显著高于男性的临床现象。
2.3 关节力学与炎症的交互作用
关节力学环境改变与炎症通路之间存在双向交互。异常力学负荷可直接激活软骨细胞表面的机械感受器（如整合素、瞬时受体电位通道），启动分解代谢信号。同时，炎症因子可降低软骨对机械负荷的耐受阈值，使生理范围内的负荷也能触发分解反应。肥胖一方面增加了关节的静态和动态负荷，另一方面也通过脂肪因子的内分泌效应加剧全身性低度炎症，两方面的叠加效应使肥胖者OA风险显著升高。这一力学-炎症交互的理论框架为综合治疗策略提供了依据——单纯抗炎或单纯减重可能都不足以阻断疾病进展，需要多靶点联合干预。
3 疾病异质性与分类体系
3.1 骨关节炎的异质性：临床表现、分子机制与治疗应答
OA的高度异质性是精准治疗面临的核心挑战。这种异质性体现在多个层面：
遗传层面：性别、种族和关节部位特异性基因差异影响发病风险和疾病表型。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出超过90个OA易感位点。值得注意的是，FRZB基因的T/G单倍型仅与女性OA发病相关，而WNT9A基因变异仅与手部OA（尤其是拇指OA）显著相关，对膝、髋OA无同样关联。表观遗传层面，OA患者软骨和滑膜组织中的DNA甲基化模式存在显著差异，且与疾病严重程度相关。
病理生理层面：不同患者可能以炎症、代谢紊乱或创伤后修复异常为主要驱动机制。关键信号通路（Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR）的异常模式亦存在个体差异。根据滑膜组织学特征，可将OA分为“炎症型”（滑膜增厚、巨噬细胞浸润为主）和“非炎症型”（滑膜基本正常）。
临床表现层面：疼痛部位、严重程度、疾病进展速度在不同患者间差异显著。女性患者临床疼痛评分更高、关节软骨体积减少更明显、功能损害更重。影像学上，部分患者以软骨丢失为主，部分患者以骨赘形成为主，还有部分患者以软骨下骨硬化为突出表现。
治疗应答层面：部分患者对非甾体抗炎药（NSAIDs）反应良好，而另一些患者即使使用生物制剂也效果有限。关节腔内注射透明质酸钠的疗效也存在显著的个体差异，应答率约为50%-70%。这种异质性解释了为何针对单一靶点的DMOADs在III期临床试验中屡屡受挫——可能该药物仅在某一亚型中有效，但在整体人群分析中被稀释。
3.2 分型体系的构建：临床表型、分子内型与治疗亚型
基于上述异质性，学界正致力于建立系统的分型体系，以指导分层治疗。
临床表型分型（Clinical Phenotypes） ：依据致病诱因、临床症状特征和影像学结构损伤模式进行划分。Deveza等基于膝OA患者的疼痛特征、关节压痛、影像学K-L分级和关节积液等指标，将患者分为“高疼痛多关节型”“结构损伤为主型”和“轻度症状型”等表型。Bijlisma等则根据发病机制将OA分为“肥胖相关型”“创伤后型”“遗传型”“衰老相关型”等。这是目前临床最常用的分型方式，但各研究间标准尚不统一，难以直接指导用药选择。
分子内型分型（Molecular Endotypes） ：基于生物标志物、分子机制、代谢组学等多组学数据对患者进行分子层面的分类。例如，通过检测滑膜液中炎症因子谱、软骨代谢标志物（如尿CTX-II、血清COMP）等指标，识别“炎症主导型”与“代谢异常型”等内型。Angelozzi等根据软骨细胞的转录组特征，将OA分为“Wnt信号激活型”“炎症因子响应型”和“软骨合成代谢缺陷型”等亚型。
治疗亚型（Theratype） ：以患者对不同治疗方式的应答特征为依据的分型，是精准治疗的最终目标。例如，通过预测某患者是否对NSAIDs、关节腔注射或生物制剂有良好应答，实现个体化的治疗决策。目前尚无公认的成熟标准，但基于机器学习的多模态数据整合分析为该方向提供了可行路径。
丁长海团队提出的“COACH”分类框架是国际上较早的系统性分型尝试之一，综合了病因、临床特征和分子标志物三个维度。未来，依托人工智能与多组学联合分析，有望建立融合临床表型与分子内型的统一分类标准，为靶向特定亚型的精准药物开发铺路。
4 临床治疗现状与阶梯化策略
4.1 基础治疗：非药物干预的核心地位
OA管理的基石是非药物干预。国际指南（包括OARSI、ESCEO、ACR等）一致推荐的基础措施包括：
患者教育与自我管理：帮助患者理解疾病本质、建立合理预期、掌握自我管理技能，是提高治疗依从性和长期效果的关键。
规律体育锻炼：低强度有氧运动（如步行、游泳、骑行）和肌力训练（尤其股四头肌强化）能有效缓解疼痛、改善功能、延缓结构进展。建议每周进行至少150分钟中等强度运动或75分钟高强度运动，每周至少2次抗阻训练。
体重管理：肥胖是膝OA最强的可干预危险因素。体重减轻5%-10%即可显著缓解膝关节疼痛并改善功能。对于超重或肥胖的膝OA患者，体重管理应作为一线核心治疗。
这些措施虽不能逆转结构损伤，但能有效缓解疼痛、改善功能，且安全性最高，应作为所有患者的一线选择。即使在接受药物治疗的同时，也应坚持基础治疗。
4.2 药物治疗：分部位、分类型的用药框架
4.2.1 骨关节炎——分部位用药
（1）膝关节OA
膝关节是OA最常见的发病部位，约占全部OA病例的80%以上。用药策略如下：
一线用药——口服非甾体抗炎药（NSAIDs） ：用于缓解疼痛和控制炎症。选择性COX-2抑制剂（如塞来昔布、依托考昔）因胃肠道安全性优于非选择性NSAIDs（如布洛芬、萘普生），作为优先推荐。使用原则为“最低有效剂量、最短必要疗程”。对有心血管疾病风险的患者，应慎用COX-2抑制剂。疗程一般不超过2-3周，如需长期用药应间断使用。
二线/辅助用药——关节腔内注射：（a）透明质酸钠：补充内源性透明质酸的黏弹性，具有润滑、抗炎和镇痛作用。通常每周注射1次，连续3-5次为一疗程，疗效可持续6-12个月。适用于轻中度OA及NSAIDs疗效不佳或不耐受者。（b）糖皮质激素（如曲安奈德、甲泼尼龙）：具有强效抗炎作用，适用于急性发作的剧烈疼痛或关节积液。起效迅速（24-48小时内），但疗效持续时间短（数周至数月）。建议每3-6个月不超过1次，频繁注射可能加速软骨损伤。
局部用药：外用NSAIDs（如双氯芬酸二乙胺乳胶剂）或辣椒碱乳剂可作为轻中度疼痛的局部治疗选择。全身吸收率低，全身不良反应少，适用于老年患者或不能耐受口服NSAIDs者。
症状慢作用药（SYSADOA） ：硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素作为膳食补充剂，在部分指南中被推荐用于缓解症状。其疗效存在争议，但因其安全性好，对于不愿意或不能使用NSAIDs的患者可作为尝试性选择。
（2）髋关节OA
髋OA的用药原则与膝OA相似，口服NSAIDs为首选。但需注意：（1）髋关节周围肌肉丰厚，局部外用药物渗透效果有限，故外用药物的推荐等级低于膝OA；（2）关节腔注射操作难度较大，需在超声或X线引导下进行，且髋关节腔容积较小，注射剂量需相应调整；（3）髋OA常伴有股骨头坏死或发育不良等基础病变，需注意鉴别诊断。
（3）手部OA（指间关节）
手部OA多见于绝经后女性，以远端指间关节（Heberden结节）和近端指间关节（Bouchard结节）受累为特征，拇指基底部亦常受累。用药原则如下：
一线用药——局部治疗：外用NSAIDs或辣椒碱乳剂是首选，因其疗效确切且全身副作用小。对于拇指基底部OA，可使用含NSAIDs的凝胶剂配合局部按摩。
二线用药——口服NSAIDs：用于症状较重、局部用药效果不佳者。使用原则同膝OA。
特殊考虑：手部OA（尤其是拇指OA）具有独特的遗传背景（如WNT9A基因关联），可能提示不同的病理机制，但目前尚无针对性的靶向药物。口服硫酸氨基葡萄糖对手部OA的疗效证据不足，不作为常规推荐。
（4）踝关节OA
踝关节OA相对少见（占全部OA病例的2%-4%），多继发于创伤（如踝关节骨折、反复扭伤）。用药原则同膝OA，但需特别注意：踝关节软骨较薄，关节腔容积小，关节腔注射需由经验丰富的医师操作，以避免损伤神经血管结构。
（5）多关节OA
对于同时累及膝关节、手部等多个关节的OA，用药应遵循“以最严重受累关节为导向”的原则，同时兼顾各关节对治疗的反应性和安全性。口服NSAIDs能够同时作用于所有受累关节，是多关节OA的首选药物类型；而关节腔注射仅能处理局部突出问题，不宜多处同时注射。
4.2.2 类风湿关节炎（RA）
RA是以滑膜炎症为核心的自身免疫性疾病，其治疗策略与OA截然不同——OA以对症治疗为主，RA以免疫调控为核心。
一线用药——甲氨蝶呤（MTX） ：作为RA治疗的锚定药物和联合治疗的基础药物，推荐起始剂量为7.5-15mg/周，逐步加量至20-25mg/周。使用期间需补充叶酸（5mg/周）以减少不良反应。需定期监测血常规、肝肾功能。
二线用药——传统合成DMARDs（csDMARDs） ：来氟米特、羟氯喹、柳氮磺吡啶等，可单用或与MTX联合使用。联合用药通常比单药疗效更佳。
三线用药——生物制剂（bDMARDs）和靶向合成DMARDs（tsDMARDs） ：用于传统DMARDs疗效不佳或不耐受的患者。TNF-α抑制剂（依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗）是目前证据最充分的生物制剂；IL-6受体抑制剂（托珠单抗）、IL-1抑制剂（阿那白滞素）和T细胞共刺激调节剂（阿巴西普）为备选；JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼）作为口服tsDMARDs，疗效与生物制剂相当，但需注意血栓和心血管风险。
桥接治疗——糖皮质激素：在DMARDs起效前的过渡期（约1-3个月），可使用小剂量泼尼松（≤10mg/d）控制炎症。长期使用需补充钙剂（1000-1200mg/d）和维生素D（800-1000IU/d）以预防骨质疏松。
4.2.3 痛风性关节炎
痛风性关节炎由尿酸盐结晶沉积引起，治疗分为急性期和缓解期。
急性期——抗炎治疗：首选NSAIDs（足量使用，如依托考昔120mg/d或萘普生500mg bid），次选秋水仙碱（首剂1.0mg，1小时后追加0.5mg，之后0.5mg bid），对NSAIDs和秋水仙碱禁忌者使用糖皮质激素（泼尼松30-40mg/d，逐步减量）。急性期不建议启动降尿酸治疗，以免血尿酸波动加剧炎症。
缓解期——降尿酸治疗：别嘌醇（起始100mg/d，逐步加量至300-600mg/d）或非布司他（起始20-40mg/d，维持40-80mg/d）为一线选择。对于尿酸排泄减少型患者，可选用苯溴马隆（50-100mg/d）。治疗目标为血尿酸控制在<360μmol/L（6mg/dL），合并痛风石者目标<300μmol/L（5mg/dL）。降尿酸治疗初期（前3-6个月）建议联合小剂量秋水仙碱（0.5mg qd）或NSAIDs预防急性发作。
特殊人群：合并慢性肾脏病（CKD）的患者，别嘌醇需根据eGFR调整剂量，非布司他无需调整但需警惕心血管风险；合并心血管疾病者，非布司他应慎用。
4.2.4 感染性关节炎
感染性关节炎属于骨科急症，需紧急处理。治疗原则为：
抗生素治疗：在获取关节液标本进行病原学检查和药敏试验后，立即开始经验性抗生素治疗。青霉素敏感的革兰阳性菌感染（如金黄色葡萄球菌）可选用头孢唑林或万古霉素（MRSA高发地区）；革兰阴性菌感染（如大肠埃希菌）可选用头孢曲松或氟喹诺酮类；混合感染可选用哌拉西林/他唑巴坦。获得药敏结果后，调整为窄谱、敏感的抗生素。抗生素使用疗程通常为静脉用药2-4周，后续口服用药2-4周，总疗程4-6周。
特殊类型：结核性关节炎需抗结核治疗（异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺，强化期2个月，维持期10个月）；真菌感染（如念珠菌）需抗真菌治疗（氟康唑或棘白菌素类）。
手术干预：关节切开引流或关节镜下灌洗是感染性关节炎的重要治疗手段，尤其适用于大关节感染、脓液黏稠或抗生素治疗48-72小时无反应者。反复穿刺引流可能无法彻底清除感染灶，需由骨科医师评估手术时机。
4.3 手术治疗：适应证与时机
当规范药物治疗仍不能有效控制症状，且患者生活质量严重受损时，可考虑手术治疗。
关节置换术：全膝关节置换、全髋关节置换等是终末期OA最有效的干预手段，术后疼痛缓解和功能恢复效果显著。适应证为：（1）严重的关节疼痛，影响日常活动和睡眠；（2）影像学上K-L分级III-IV级，关节间隙显著狭窄或消失；（3）规范保守治疗（药物+康复）6个月以上无效。关节置换术后10年假体存活率超过95%，20年存活率约为85%-90%。
关节镜手术：关节镜清理术（灌洗、游离体取出、软骨成形等）适用于机械性症状（如关节交锁、游离体）为主的患者。对于无机械性症状的单纯OA，关节镜清理术的疗效并不优于安慰性手术（模拟手术），不推荐作为常规治疗手段。
截骨矫形术：胫骨高位截骨术（HTO）或股骨远端截骨术适用于年轻（<60岁）、活动量大、单间室受累明显且有关节外畸形的OA患者。该术式通过矫正下肢力线，将负荷从病变间室转移至正常间室，延缓关节置换的时间。
关节融合术：主要用于小关节（如腕关节、踝关节、指间关节）的终末期OA或感染后关节毁损，以消除疼痛为代价换取关节稳定，适用于对关节活动度要求不高的患者。
5 下一代治疗技术展望
5.1 细胞治疗：从概念到临床转化
细胞治疗产品被视为桥接药物与手术之间“治疗空窗期”的希望。间充质干细胞（MSCs）通过旁分泌和免疫调节机制发挥多模态效应：调节滑膜炎症、抑制衰老相关通路、支持细胞外基质生成。相较于单靶点生物制剂，MSCs的作用谱更广，理论上更适合OA这一异质性疾病。
临床研究方面，已有超过50项MSCs治疗OA的临床试验完成或正在进行。多数研究显示，单次关节腔内注射自体或异体MSCs可在6-12个月内显著缓解疼痛、改善功能，但结构修复效果尚不明确。不同来源的MSCs（骨髓、脂肪、脐带、滑膜）疗效比较尚无定论，脂肪来源MSCs因获取创伤小、细胞数量丰富而应用较多。
然而，细胞治疗的临床转化面临诸多挑战：（1）细胞来源和效价的变异性——不同批次细胞产品的治疗活性差异较大；（2）关节腔内持久性有限——注射后大部分细胞在数天内凋亡或清除；（3）临床试验样本量小、缺乏标准化终点；（4）监管和生产壁垒高——细胞产品的质量控制、冷链运输和成本控制均存在困难。截至目前，欧美主要市场尚无正式获批治疗OA的细胞治疗产品，但全球已有约30个相关项目处于不同临床开发阶段。
5.2 基因治疗与纳米递送系统
基因治疗通过递送治疗性基因（如编码抗炎因子IL-1Ra、IL-10，或生长因子TGF-β、FGF-18的基因）至关节局部，实现持续的治疗效应。目前已有多个早期临床试验开展，局部炎症反应（一过性滑膜炎）常见，但尚未报告严重的系统性副作用。腺相关病毒（AAV）和慢病毒载体是主要的基因递送工具，前者免疫原性更低、安全性更好。
纳米递送系统（如PLGA纳米粒、壳聚糖纳米粒、脂质体等）可提高药物的关节靶向性和滞留时间，降低全身副作用。纳米载体表面可修饰特异性靶向分子（如靶向软骨细胞表面受体的多肽），实现精准递送。此外，纳米递送系统可将传统草药活性成分（如雷公藤多苷、青藤碱）定向递送至病变关节，提高生物利用度，为中西医结合治疗提供新路径。
5.3 生物标志物指导下的个体化治疗
随着多组学技术的发展，基于生物标志物指导的个体化治疗正逐步成为现实。关节液中炎症因子谱可预测抗TNF治疗的疗效；血清COMP水平和尿CTX-II可预测OA结构进展速度；遗传多态性（如COX-2基因多态性）可预测NSAIDs的疗效和不良反应风险。未来，通过综合多维度生物标志物构建预测模型，有望在治疗开始前识别最佳药物选择，实现真正的“精准用药”。
6 结语
骨关节疾病的诊疗正经历从“经验性对症治疗”向“机制导向的精准治疗”的深刻转型。这一转型的核心驱动力，是学界对疾病异质性的深入理解——OA不再是单一的“软骨磨损”病，而是一组具有不同分子驱动机制的综合征。临床表型、分子内型和治疗亚型的分层体系，为个体化用药提供了理论框架。
然而，从分型理论到临床实践仍存在显著鸿沟：统一的分型标准尚未建立，大样本纵向验证研究缺乏，靶向特定亚型的药物研发仍处于早期阶段。未来，依托多组学技术、人工智能辅助分析和类器官模型，有望加速这一进程。与此同时，细胞治疗、基因治疗和纳米靶向递送等新技术的发展，将为填补药物与手术之间的治疗空白提供新的可能。在人口老龄化和OA负担持续加重的背景下，推动骨关节疾病诊疗从“一刀切”走向精准分层，已成为骨科学、风湿免疫学和转化医学研究者的共同使命。
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参考文献：
[1] 汤苏安, 张长青, David Hunter, 丁长海等. Osteoarthritis. Nature Reviews Disease Primers, 2025.
[2] Hunter DJ, Bierma-Zeinstra S. Osteoarthritis. Lancet, 2019, 393(10182): 1745-1759.
[3] 黄泰源, 舒建雄, 吴照然, 陆遥, 丁长海等. Advances in heterogeneity and classification of osteoarthritis. Bone Research, 2026, 14: 72.
[4] Loeser RF, Goldring SR, Scanzello CR, et al. Osteoarthritis: a disease of the joint as an organ. Arthritis Rheum, 2012, 64(6): 1697-1707.
[5] Robinson WH, Lepus CM, Wang Q, et al. Low-grade inflammation as a key mediator of the pathogenesis of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol, 2016, 12(10): 580-592.
[6] Scanzello CR, Goldring SR. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis. Bone, 2012, 51(2): 249-257.
[7] Wang T, He C. Pro-inflammatory cytokines: The link between obesity and osteoarthritis. Cytokine Growth Factor Rev, 2018, 44: 38-50.
[8] Griffin TM, Huebner JL, Kraus VB, et al. Extreme obesity due to impaired leptin signaling in mice does not cause knee osteoarthritis. Arthritis Rheum, 2009, 60(10): 2935-2944.
[9] Luyten FP, Tylzanowski P, Lories RJ. Wnt signaling and osteoarthritis. Bone, 2009, 44(4): 522-527.
[10] Nalesso G, Sherwood J, Bertrand J, et al. WNT-3A modulates articular chondrocyte phenotype by activating both canonical and noncanonical pathways. J Cell Biol, 2011, 193(3): 551-564.
[11] Caramés B, Taniguchi N, Otsuki S, et al. Autophagy is a protective mechanism in normal cartilage, and its aging-related loss is linked with cell death and osteoarthritis. Arthritis Rheum, 2010, 62(3): 791-801.
[12] Blaney Davidson EN, van der Kraan PM, van den Berg WB. TGF-β and osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2007, 15(6): 597-604.
[13] Tschon M, Contartese D, Pagani S, et al. Gender and sex hormones in osteoarthritis. Int J Mol Sci, 2021, 22(4): 2067.
[14] Sun HB. Mechanical loading, cartilage degradation, and arthritis. Ann N Y Acad Sci, 2010, 1211: 37-50.
[15] Dainese P, Wyngaert KV, De Mits S, et al. Association between knee inflammation and muscle strength in knee osteoarthritis: a systematic review. Arthritis Care Res, 2022, 74(7): 1085-1094.
[16] Georgiev T, Angelov AK. Modifiable risk factors in knee osteoarthritis: a narrative review. Rheumatol Int, 2023, 43(5): 801-815.
[17] Vincent HK, Heywood K, Connelly J, et al. Obesity and weight loss in the treatment and prevention of osteoarthritis. PM R, 2012, 4(5 Suppl): S59-S67.
[18] Deveza LA, Nelson AE, Loeser RF. Phenotypes of osteoarthritis: current state and future implications. Expert Rev Clin Pharmacol, 2017, 10(8): 847-855.
[19] Riaz M, Awan AA, Khan MS, et al. Association of WNT9A gene polymorphism with osteoarthritis in Pakistani population. Sci Rep, 2022, 12(1): 18152.
[20] Roemer FW, Kassim Javaid M, Guermazi A, et al. Anatomical distribution of synovitis in knee osteoarthritis and its association with joint effusion assessed on non-enhanced MRI. Osteoarthritis Cartilage, 2010, 18(10): 1269-1274.
[21] Felson DT, McLaughlin S, Goggins J, et al. Bone marrow edema and its relation to progression of knee osteoarthritis. Ann Intern Med, 2003, 139(5 Pt 1): 330-336.
[22] Bannuru RR, Natov NS, Dasi UR, et al. Therapeutic trajectory following intra-articular hyaluronic acid injection in knee osteoarthritis—meta-analysis. Osteoarthritis Cartilage, 2011, 19(6): 611-619.
[23] Deveza LA, Loeser RF. Is osteoarthritis one disease or a collection of many? Rheumatology, 2018, 57(suppl_4): iv34-iv42.
[24] Deveza LA, Melo L, Yamato TP, et al. Knee osteoarthritis phenotypes and their relevance for outcomes: a systematic review. Osteoarthritis Cartilage, 2015, 23(Suppl 2): A17.
[25] Bijlsma JW, Berenbaum F, Lafeber FP. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice. Lancet, 2011, 377(9783): 2115-2126.
[26] Kraus VB, Collins JE, Hargrove DE, et al. Predictive validity of biochemical biomarkers in knee osteoarthritis: data from the FNIH OA Biomarkers Consortium. Ann Rheum Dis, 2017, 76(1): 186-193.
[27] Angelozzi M, Corsi A, Bertacchi M, et al. Molecular endotypes of osteoarthritis: a systematic review. Osteoarthritis Cartilage, 2023, 31(1): 15-27.
[28] Jamshidi A, Pelletier JP, Martel-Pelletier J. Machine-learning-based patient-specific prediction models for knee osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol, 2019, 15(1): 49-60.
[29] Tang S, Cao L, Ding C. Classification of osteoarthritis: a novel COACH framework. Osteoarthritis Cartilage, 2024, 32(Suppl 1): S18.
[30] Bannuru RR, Osani MC, Vaysbrot EE, et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2019, 27(11): 1578-1589.
[31] Gay C, Chabaud A, Guilley E, et al. Educating patients about the benefits of physical activity and exercise for osteoarthritis: a systematic review. Ann Phys Rehabil Med, 2016, 59(3): 158-167.
[32] Messier SP, Mihalko SL, Legault C, et al. Effects of intensive diet and exercise on knee joint loads, inflammation, and clinical outcomes among overweight and obese adults with knee osteoarthritis. JAMA, 2013, 310(12): 1263-1273.
[33] Vina ER, Kwoh CK. Epidemiology of osteoarthritis: literature update. Curr Opin Rheumatol, 2018, 30(2): 160-167.
[34] 中华医学会骨科学分会. 骨关节炎诊疗指南（2021年版）. 中华骨科杂志, 2021, 41(12): 1036-1053.
[35] 中华医学会风湿病学分会. 骨关节炎诊断及治疗指南（2020）. 中华风湿病学杂志, 2020, 24(10): 649-662.
[36] McAlindon TE, LaValley MP, Harvey WF, et al. Effect of intra-articular triamcinolone vs saline on knee cartilage volume and pain in patients with knee osteoarthritis: a randomized clinical trial. JAMA, 2017, 317(19): 1967-1975.
[37] Derry S, Conaghan P, Da Silva JA, et al. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2016, 4(4): CD007400.
[38] Hochberg MC, Martel-Pelletier J, Monfort J, et al. Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Ann Rheum Dis, 2016, 75(1): 37-44.
[39] Murphy NJ, Eyles JP, Hunter DJ. Hip osteoarthritis: etiopathogenesis and implications for management. Arthritis, 2016, 2016: 8723041.
[40] Kloppenburg M, Kwok WY. Hand osteoarthritis—a heterogeneous disorder. Nat Rev Rheumatol, 2011, 8(1): 22-31.
[41] den Hollander W, Boer CG, Hart DJ, et al. Genome-wide association study of hand osteoarthritis in a multi-ethnic population. Osteoarthritis Cartilage, 2022, 30(Suppl 1): S82.
[42] Valderrabano V, Horisberger M, Russell I, et al. Etiology of ankle osteoarthritis. Clin Orthop Relat Res, 2009, 467(7): 1800-1806.
[43] Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet, 2016, 388(10055): 2023-2038.
[44] 中华医学会风湿病学分会. 类风湿关节炎诊疗指南（2022）. 中华风湿病学杂志, 2022, 26(5): 289-306.
[45] Burmester GR, Pope JE. Novel treatment strategies in rheumatoid arthritis. Lancet, 2017, 389(10086): 2338-2348.
[46] van Vollenhoven RF. Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009. Nat Rev Rheumatol, 2009, 5(10): 531-541.
[47] Dalbeth N, Merriman TR, Stamp LK. Gout. Lancet, 2016, 388(10055): 2039-2052.
[48] 中华医学会内分泌学分会. 中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2024）第二部分：常见合并症患者的治疗建议. 中华内分泌代谢杂志, 2025, 41(11): 918-929.
[49] FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, et al. 2020 American College of Rheumatology guideline for the management of gout. Arthritis Rheumatol, 2020, 72(6): 879-895.
[50] White WB, Saag KG, Becker MA, et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med, 2018, 378(13): 1200-1210.
[51] Mathews CJ, Weston VC, Jones A, et al. Bacterial septic arthritis in adults. Lancet, 2010, 375(9717): 846-855.
[52] 中华医学会骨科学分会. 骨感染诊疗指南（2022）. 中华骨科杂志, 2022, 42(8): 493-506.
[53] Price AJ, Alvand A, Troelsen A, et al. Knee replacement. Lancet, 2018, 392(10158): 1672-1682.
[54] Evans JT, Walker RW
