Hyaluronic acid

MNC为了对冲重磅产品的销售峰值可以有多拼？ 别人拼不拼不知道，但当今药王的拥有者默沙东是拼了。K药的核心专利将于2028年到期，为了延缓K药的专利悬崖，默沙东先是All in了“IO+ADC”组合布局，花费大价钱引进第一三共、科伦博泰ADC管线，近期又为了抵御PD-(L)1/VEGF双抗的迭代，耗费不菲的资金拿下礼新医药PD-1/VEGF双抗权益。 如今，默沙东又为K药开辟了“新战场”。近日，默沙东宣布皮下注射剂MK-3475A治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）关键性三期MK-3475A-D77的结果，与静脉注射剂K药相比，MK-3475A治疗组达到药代动力学终点上的非劣性，并在未来公布更全面的数据与监管机构共享，预计该试验将支持所有实体瘤的适应症。 “卷剂型”并不是只有K药一家的策略，在K药之前，罗氏的T药（阿替利珠单抗）皮下注射剂型便获得FDA批准。除此之外，BMS、恒瑞医药、百济神州、君实生物等PD-(L)1玩家均有对此布局。而这也不是PD-(L)1独有的现象，近日第一三共与韩国生物技术公司Alteogen合作，开发Enhertu的皮下注射版本。 那么，皮下注射剂型到底有何魅力之处？ <01> 皮下注射的知识点 皮下注射的优点显而易见，主要围绕患者依从性和延长产品专利期两个方面： 1）对比传统静脉注射剂型，皮下注射制剂作为一种即用型制剂，在注射时间、患者依从性等层面存在显著优势。比如静脉输注剂型一般需要的30-90分钟，而PD-(L)1皮下注射制剂2-7分钟内即可完成给药，极大缩短了过往静脉注射的给药时间； 2）开发皮下注射剂型能够有效延长药物专利，以罗氏CD20利妥昔单抗为例，该药物在2018产品专利到期，2017年其开发了利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物（利妥昔Hycela），新剂型只需要5-7分钟完成皮下注射，而利妥昔Hycela专利保护期至少延长至2030年； 从静脉注射到皮下注射，具体的难点是如何实施的呢？ 皮下注射制剂开发的关键难点是给药体积限制所带来的挑战，由于要考虑注射速度、注射部位、个体患者特征（疼痛感觉敏感性）等多方面因素，通常皮下给药最大注射量约为1-2 mL（以1.5ml以内最佳），要想和静脉注射制剂达到相同的给药剂量就往往需要制备高浓度的蛋白制剂，而高浓度蛋白溶液则往往会带来稳定性差、高粘度、蛋白溶解度、蛋白降解和聚集等问题。 目前主流的皮下制剂所用到的一种物质——透明质酸酶，治疗性抗体与透明质酸酶的复方制剂能够在几分钟内给予大体积、高剂量的生物制剂来解决难以开发成高浓度制剂的难题。 透明质酸酶，不仅可以显著增加皮下给药的最大注射量，同时可以采用局部注射的方式对透明质酸进行水解，从而降低细胞间质粘性，实现顺利给药。透明质酸存在于人体皮下间隙，作为液体流动的一个屏障，透明质酸酶可通过在注射部位局部暂时清除该屏障，药物可进入皮下间隙并分散，24小时之内透明质酸即可在皮肤下恢复。 目前，已经有多款含透明质酸酶的生物制剂获得上市批准，其中不乏有因皮下注射剂型的上市而加速产品放量的品种。 图片来源：Biologics CMC <02> 皮下注射“卖水人”Halozyme 起源于圣地亚哥的Halozyme公司，其旗下的ENHANZE技术平台被投资者、媒体称之为“专利提款机”。 早在1940年开始，动物源PH20透明质酸酶已被用于增加其他注射药物或液体的吸收和分散。Halozyme公司的ENHANZE技术平台核心是一种专有的重组人透明质酸酶（rHuPH20），rHuPH20是通过基因重组技术人工合成的人源性透明质酸酶，解决了过往动物源性透明质酸酶制剂导致人过敏反应的问题。 在rHuPH20成为“专利提款机”之前，Halozyme公司也曾遭遇过大的挫折，其将聚乙二醇化的rHuPH20（PEGPH20）的适应症布局扩展到了胰腺癌，其设计逻辑是将PEGPH20作用于肿瘤微环境，用于破坏致密肿瘤组织中的透明质酸，使化疗药物更容易进入。2019年，Halozyme宣布PEGPH20在一项针对胰腺癌的3期HALO-301试验中未能达到主要终点，PEGPH20联合吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇治疗组相比单独使用吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇对照组mOS未见明显改善。 经历挫折重整后，Halozyme公司快速调整战略，利用专有的ENHANZE技术平台优势赋能合作伙伴，在收取授权费用的同时，以在合作开发管线达到里程碑或上市后收取源源不断的分成费用。 公司收入角度来看，Halozyme从2014年开始产生特许权使用费收入，2021年以前一直徘徊在1亿美元以内，而2021-2023年公司此项收入为2.04亿美元、3.6亿美元和4.48亿美元，呈现逐年稳步上升的态势。 从下表也可以看出，与Halozyme合作并成功推动产品上市的有多家巨头，包括罗氏、强生、武田、Teva等，合作的产品包括前面提到的T药皮下注射版、达雷妥尤单抗皮下注射版、利妥昔单抗皮下注射版等等。 图片来源：瞪羚社 Halozyme能够取得如此迅猛的业绩成长，很大程度是与“强生大哥”达雷妥尤单抗的相互成就，2019-2023年其销售分别为29.98亿美元、41.9亿美元、60.23亿美元、79.77亿美元和97.44亿美元（达雷妥尤单抗皮下注射剂型2020年上市）。 据Halozyme和强生的口径，达雷妥尤单抗取得迅猛增长，皮下注射剂型（DARZALEX FASPRO）的上市功不可没，其在上市后迅速被市场接受，市场份额不断攀升。据强生在2022年中的一场电话会上表示，在美国、欧洲市场，达雷妥尤静脉注射到皮下注射的转换率分别达到了85%、80%。 尽管达雷妥尤单抗的专利在2026年到期，Halozyme合作管线中仍有重磅炸弹潜力产品，如Argenx的艾加莫德，有望对冲收入下降的风向。 <03> 潜力药物通过皮下注射取得优势 展望未来，可以预见不少重磅药物可能通过率先开发皮下注射剂型取得市场优势。 海外潜在重磅炸弹中，最典型的案例莫过于强生的埃万妥单抗，近日公布的PALOMA-3试验结果显示（418位接受奥希替尼和铂类化疗治疗后或期间出现进展的EGFR突变晚期NSCLC患者），接受皮下和静脉组的ORR分别为30%和33%，中位PFS分别为6.1和4.3个月。同时皮下组与静脉组相比，OS更长，较少患者出现输注相关反应（13%vs 66%）和静脉血栓栓塞（9%vs 14%）。 皮下注射版埃万妥单抗不仅在剂型上对静脉版埃万妥单抗取得优势，PALOMA-3数据表明皮下注射版埃万妥单抗同样具备疗效和安全性上的优势，这为其日后冲击NSCLC一线治疗增添了筹码。 回溯国内，康宁杰瑞/思路迪2021年11月上市的恩沃利单抗也是一个典型的案例，该药物是全球首款皮下注射PD-L1单抗，其具备常温下稳定、注射部位限制少、皮下注射给药便捷等优势。2022-2023年恩沃利单抗销售为5.67亿元、6.349亿元，作为国产第6款PD-(L)1药物，能够在内卷的环境下第一年取得如此商业化成绩，除了其获批的适应症微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）不限瘤种的特殊性外，皮下注射剂型的优势功不可没。 国内不乏有大胆尝试的Biotech，一旦做出来便能取得“王炸”效果。 比如来凯医药，其率先在自主研发的LAE102的一期临床设计中加入皮下注射的给药方式，一方面其作为“减脂增肌”药物方便与GLP-1联用，另一方面也能够对比其与静脉注射的优劣，而全球ActRIIA这类靶点药物给药采用皮下注射，来凯医药还是第一家，若能够取得良好结果，那么很可能是差异化的同类首创。 另一个案例是康宁杰瑞，其率先试验HER2双抗ADC与PD-L1抑制剂组成的高浓度皮下注射复方制剂JSKN033，其首次人体临床数据入选了2024 SITC，是IO+ADC首次皮下注射的全新尝试。该数据显示：10例疗效可评估患者中，3例患者出现部分缓解，5例患者疾病稳定，疾病控制率（DCR）达80%；安全性方面，最常见的治疗相关不良事件是1级注射部位反应，同时未观察到剂量限制性毒性。 结语：K药皮下注射剂型的成功，给一众Biotech甚至MNC打开了全新的思路，一个小小的剂型改变，其带来的差异化优势有时候无可估量。日后，Biotech们在抗体药物开发层面大概率会更加重视皮下剂型，从而潜移默化实现肿瘤、自免药物的给药方式的变革。 来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载） 撰稿 | Kris. 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。   在医药领域融资愈发艰难，产品难标新的时代，由于支付主体和支付方式的变革，医美行业持续的高速发展吸引众多药企进入，以期打造新的产业增长点。 据统计，2023年我国医美市场规模约为2666亿元，预计2024年我国医美市场规模约为2880亿元，在2027年达到3971亿元。 “2000多亿元规模，全球第二大医美市场，却没有中国元素和中国原创医美产品，这是不正常的现象。”复向医疗联合创始人、CEO张帅鑫在接受写意君采访时表示惋惜。 作为医美入门级产品，注射类和光电类的非手术类医美项目因其低侵入性和快恢复性等特点备受青睐。其中，注射类项目因其塑形性强、效果直观可见等优势，更受追捧。 而作为“填充界”最成熟的产品，“玻尿酸”为人熟知，其应用范围也非常广泛。但由于一些交联剂，比如常用的BDDE（丁二醇缩水甘油醚）无法被代谢，过量注射后会造成“馒化”也是不争的事实。虽然如此，爱美人士依旧乐此不疲。 因而，谁能探索到玻尿酸之外的更优效“医美芯片”，势必会具备极大的先发优势。玻尿酸的升级版，诸如童颜针，少女针，胶原蛋白填充也已进入市场，只不过由于工艺复杂商业化难扩大，其应用受限。那这些之外，还有什么可能性呢？ 张帅鑫向同写意分享了他的答案。 1 医美填充技术的迭代 人的衰老主要因为三个因素，即细胞衰老、胶原流失、地心引力。其中，胶原流失主要为I型胶原和III型胶原的流失，I型胶原起到支撑作用，III型胶原则是再生作用。 因而，医美的产品设计原理就是补充容量、刺激再生。 目前的医美市场格局中，透明质酸（玻尿酸）在全球都属于成熟的填充产品，在国外的市场份额中占到40%-50%。一方面是临床使用非常成熟，另一方面是由于透明质酸有逆向解决方案，假设注射失误，透明质酸酶溶解后也能恢复。 但透明质酸有几个比较明显的问题： 第一，吸水肿胀，这是由于这种材料的吸水特性造成的。不吸水就没有功效，吸水之后就会肿胀，因此注射之后需要一两个星期的恢复时间。 第二，交联剂中含有BDDE，这种材料无法降解，无法代谢，且有毒性。 第三，容易移位，抗形变能力不强。 透明质酸是补充容量，可以让皮肤变得饱满，起到提拉紧致的作用，但是它没有再生功能，因此需要长期注射。问题是，透明质酸注射过量之后就会馒化，所以市场中才会对童颜针、少女针这类产品有需求。这些是“填充＋抗衰”二合一的产品，也就是聚乙内酯和聚乳酸类产品。 以上产品属于异物刺激，“在安全性方面还需要更长时间的观察”，张帅鑫介绍说，“这些产品在国外市场销售规模并不大，但国内比较稀缺，因为没有其他产品可用”。 过度的胶原刺激就是累积，异物材料降解很缓慢，容易会形成结节或肉芽肿，造成面部或者其他方面的副作用，以及病理性反应。 张帅鑫提醒，这类产品产生作用就是靠刺激，一开始是异物刺激，第二步是靠降解的产物刺激，这是医美材料或者产品的核心关键点。所有的副作用都是由于过度刺激，一定要把这个刺激控制在可控的范围内。 抗衰的另一种形式即是胶原蛋白直补，但通过刺激纤维母细胞分泌I型、III型胶原，达到再生的功能进行直接补充的上市产品目前只有两款：台湾双美（Sunmax）的I型胶原（从猪身上提取），可以起到支撑作用；以及山西锦波生物和巨子生物的III型胶原，利用大肠杆菌或酵母菌制成。 I型胶原是细胞动物源性免疫，需要饲养猪牛等哺乳动物，这会造成产能问题。张帅鑫表示，虽然台湾双美的产品供不应求，但商业化价值难以充分实现，而且哺乳动物存在免疫原性问题。而III型胶原不具备支撑作用，和及时填充效果，目前商业化已经是红海。 Ⅲ型胶原蛋白可以形成更稳定的三螺旋结构。其不仅在主链内部存在密集的氢键相互作用网络，更通过序列中独特的“精氨酸三角形”结构，使很多电离氨基酸的侧链形成了三条链之间丰富的外周氢键。这些特殊的结构使III型胶原蛋白排列更紧密，能结合众多水分子，具有良好的水溶性。 说到这里，张帅鑫提出了一个疑问：即使做出了这个结构，真的能起到及时填充效果吗？ 现实是，III型胶原蛋白没有支撑作用，只能在短期内起到去细纹，脸色红润的效果。目前市场上最被诟病的问题是，产品效果不佳，但价格昂贵，都是几千元一支。 “如果有药企真的能做出I型胶原和III型胶原，那值得庆贺。因为它们是氨基酸序列，降解之后就是多肽和氨基酸，理论上比较安全。但是它俩最大的问题是没有及时填充作用，力学强度不够。” 出于对更加安全和有效果的追求，医美填充材料和技术一直在不断迭代。在张帅鑫看来，透明质酸属于第一代，PCL（聚己内酯）、PLA（聚乳酸）、直接补充（I型胶原、III型胶原）是第二代，第三代则是需要兼具前两代优势，同时克服这些产品的安全性弊病。 具体来说，就是要起到填充功能固定，弹性、膜量、支撑力度等各方面都要比透明质酸更强，同时改善透明质酸含有的BDDE毒性、无再生功能、位移、吸水等弊病。另外，异质材料不能选，PCL、PLA都属于异质材料，不良反应率高发。 医美产品最重要的是安全性。有医美需求的并非肿瘤患者，可以为了生存期放弃一些生活品质。医美产品长期被市场接受，安全性好一定是前提。随着消费者认知的提高，那些不良反应高甚至长期使用有严重副作用的产品都会被摒弃。 在张帅鑫看来，第三代的医美填充材料一定是蛋白，既能够在体内降解，同时又能够在力学强度达到填充作用。 2 丝素蛋白：中国的也是世界的 “科学最领先，产业化最领先，产品最领先”是张帅鑫的理念，“医美填充第三代技术要求在没有前两代技术劣势的同时覆盖所有优势”。 理论上，丝素蛋白毫无疑问是个优选项。这种材料是从蚕丝中提取的天然高分子纤维蛋白，含有18种氨基酸，包括乙氨酸、丙氨酸、丝氨酸、脯氨酸、酪氨酸等。丝素蛋白含量约占蚕丝的70%-80%，被溶解后，其氨基酸组成和序列不会改变。‌ (GSGAGA)n是丝素蛋白结晶区的基本单位，此GSGAGA序列很容易通过共组装相互作用与丝素形成稳定的β-折叠结构，共组装构成的β-折叠结晶区为材料提供机械强度。这个β折叠结构也是丝素蛋白的核心结构，是决定丝素蛋白能在再生医学领域中的发挥作用的关键所在。 张帅鑫补充道，丝素蛋白的生物药数据是“模量”，也就是填充的力度。丝素蛋白的模量是透明质酸的2-3倍，同时是物理交联。因为丝素蛋白完全纯天然，可以“物理地”锁在一起，达到更强的模量，而不用BDDE，这是核心点。“分子量够大，就不需要交联。医美制剂，未来一定是物理交联。” 如此看好丝素蛋白，2023年，张帅鑫选择重组复向医疗这个丝素蛋白原料企业，并带领其成功转型医美。在复向医疗之前，他曾先后在远大医疗、昆药集团、吴中医药担任高管。 促使张帅鑫将复向医疗的转型目标定位医美，除了行业高增长之外，医美行业缺乏原始创新也是一个重要因素。“在医美领域想做创新特别难，尤其在中国，因为可以选择的新材料核心技术在别的国家。” 丝素蛋白目前采用的是提取技术，张帅鑫介绍，复向医疗对丝素蛋白的提取工艺也有独家门道。因为丝素蛋白是大质量蛋白，不稳定，其提取工艺不局限于单纯的“提纯、纯化、冻干”，因而不会造成过敏。 “丝素蛋白是填充抗衰二合一，我们在做的产品更加安全、更加有效，在全球都属于原创。”他透露，复向医疗的第一款产品旨在解决透明质酸的副作用，同时增加再生功能，目标是全球市场。 毫无疑问，复向医疗的转型取得了巨大成功。 • 今年8月，复向医疗将丝素蛋白作为研发重点，目前已完成A轮近亿元融资。 • 9月，复向医疗与韩国知名医美企业GCS正式签署关于丝素蛋白美学产品的全球授权合作协议，后续合作潜在交易金额可达数亿美元。与此同时，双方约定还将共同成立联合研发小组，专注于开发下一代基于高品质丝素蛋白医美填充剂及水光系列产品。 • 11月，复向医疗与IQVIA正式签署全球战略合作协议，通过国际化的CRO 机构将中国的医美产品带向国际。 除了BD的好消息外，张帅鑫表示，未来一年里，复向医疗会有4款产品进入临床试验。此外，复向医疗还正在撰写丝素蛋白国际标准，为全球众多生物技术企业提供包括丝素蛋白原料、技术及创新解决方案在内的综合性服务。 张帅鑫觉得，现在的医美行业就像2009年的医药行业，还处在红利的1.0阶段，但很快会进入2.0阶段，原因在于消费者认知的改变。国内所有的医美企业，上市公司也好，创新医学也好，如果还停留在1.0代工厂的逻辑，一定会因为同质化而被淘汰。 “如果医美行业一直处在以前的赚钱模式中，就不会有耐心做原始创新。”张帅鑫说，“做药人”转型医美是一个巨大机遇，服务社会的情怀和基因是改变不了的。 然而，做药的人往往很难贯通消费和医疗。在医美领域，技术占比50%，市场开发也占50%，能打通消费与医疗逻辑的人才有机会。 丝素蛋白能否开创医美新时代？11月30日第15届泰州医博会/中国医药城大健康产业论坛上，张帅鑫将带来他的报告：开拓消费医疗领域新丝路。 相关链接 （上下滑动查看更多） • “泰”有礼！年底福利大放送，快来医博会薅羊毛啦！ • 中国医药舌圈专场：中国医药产业发展未来五年的机遇与挑战 • 第15届医博会天择并购专场：生物医药并购/BD的机遇和挑战 • 到泰州参加医博会，从四面八方过来真的“泰”方便 • 第15届医博会ADC专场：打造生物药创新生态链 • 第15届医博会医美专场：材料创新与轻医美发展 • “泰”相聚，共寻生物科技的价值创造与医健产业的价值投资 • 第15届医博会合成生物学专场：“风口来袭---合成生物引领医健产业新发展” • 第15届医博会AI专场：AI技术赋能医健产业 • 第15届医博会纳通生物专场：拥抱监管，掘金无创医美新蓝海 • 第15届医博会荣捷生物专场：胶原蛋白与GLP-1产业链交流会 • 第15届医博会NewCo专场：中国新药的NewCo机遇 • 第15届医博会深圳大健康产业联盟专场：大健康产业发展报告会 • 第15届医博会核药专场：中国新药向“核”处去 • 第15届医博会外泌体专场：外泌体用于抗衰与大健康 • 第15届医博会书画展：飞龙写意书画展，墨香与医韵的交响 • 第15届医博会痤疮专场：痤疮治疗医健前沿 • 第15届医博会NewCo专场：中国新药的NewCo机遇 • 第15届医博会宠物药专场：宠物药创新与全球化市场开发 • 第15届医博会CGT专场：CGT-CMC总监之路 • 20场专题研讨！第十五届泰州医博览会促进跨界融合与产业生态构建 • 第15届医博会抗衰长寿专场：基于先进医疗的长寿医学 • 展位告急！300+展商名录抢先看！速速报名，错过再等一年！ • 第15届医博会新药思想专题：中国与美国的创新药逻辑 • 中国医药舌圈专场：中国医药产业发展未来五年的机遇与挑战 • 秋日好礼，相约泰州！第十五届医博会报名即可领大奖啦 • 同写意策划丨第十五届中国（泰州）国际医药博览会定档11月底！ 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓