Rimonabant

David J Nutt 教授，英国皇家精神科医师学会院士、英国医学科学院院士 摘  要     过去50年见证了医学科学的显著进步。对于高血压、免疫系统疾病和癌症等疾病的药物治疗，与20世纪70年代相比已发生根本性变化，现在更多地基于疾病特定的病理机制。精神病学药物的情况则截然不同：尽管神经科学取得了显著进展，但自20世纪70年代以来，该领域开发的创新疗法寥寥无几。对于抑郁症、精神分裂症、焦虑症和注意缺陷多动障碍（ADHD），20世纪50年代通过偶然性发现的药物类别至今仍在沿用，尽管业界已花费了数千亿美元，试图基于新的神经科学靶点进行药物研发。本文作为一篇个人观点，阐述了我认为精神病治疗创新未能像其他疾病领域那样取得进展的原因。作为该领域的一名研究人员，我将就如何尽快扭转这一局面提出建议，因为大多数分析表明，精神疾病正日益成为全球主要的健康负担。我的论述大多附有参考文献，但对于我从制药公司咨询中获得的未公开信息，我将以个人观点形式呈现。 背  景     1973年，我作为一名精神科培训医生所开出的第一张处方，是为一名精神分裂症患者开具的三氟拉嗪。两年后，脑科学领域的一项重大突破揭示了三氟拉嗪是一种多巴胺受体阻滞剂。¹ 所有先前开发及大多数后来开发的抗精神病药物都被发现具有相同的多巴胺受体药理学作用。第一种抗精神病药氯丙嗪，是在20世纪50年代初偶然发现的。² 20世纪50年代末，氯氮平同样偶然间被发现，并发现其疗效优于氯丙嗪，但副作用也更为严重。³ 1958年，一种在结构上与氯丙嗪相似的分子——丙咪嗪，被偶然发现可以缓解抑郁症状⁴，并作为第一种三环类抗抑郁药问世。后来研究发现，三环类抗抑郁药通过阻断去甲肾上腺素和血清素（5-羟色胺）被神经元再摄取而起效。⁴,⁵ 20世纪90年代，另一项偶然发现是麻醉剂氯胺酮可以减轻抑郁症状⁶，其一种对映异构体（艾氯胺酮）后来被批准用于治疗难治性抑郁症。⁷ 20世纪50年代类似的偶然发现还包括：作为情绪稳定剂的锂盐⁸，以及一些作为抗焦虑药和镇静催眠药的苯二氮䓬类药物。⁹ 20年后，苯二氮䓬类药物的作用机制被确定是通过一种特定的（苯二氮䓬）受体来增强大脑中GABA（γ-氨基丁酸）的功能。¹⁰ 锂盐的作用机制至今仍不明确。     除锂盐外，制药公司对上述各种治疗手段进行的分子层面改良，普遍使药物耐受性有所改善，但疗效并未提高。尽管过去70年投入了数千亿美元的研究经费，但在精神病、抑郁症或焦虑症的治疗领域，尚未取得任何基于神经科学的重大进展。在此期间，全球市场上仅出现了两种基于特定神经化学理论设计的药物：用于阿尔茨海默病记忆障碍的胆碱酯酶抑制剂¹¹，以及用于失眠的食欲素受体拮抗剂¹²。针对阿尔茨海默病β淀粉样蛋白的抗体疗法令人失望——仑卡奈单抗（渤健公司）¹³ 虽获美国食品药品监督管理局批准，却未获欧洲药品管理局认可¹⁴。与此同时，数十甚至上百种针对新药理学靶点的药物均未达到预期临床效果。过去三年间，欧洲药品管理局仅批准了1种精神科新药，而同期肿瘤领域的新药获批数量达68种¹⁵，目前尚无明确计划扭转这种失衡局面。2011年，欧洲神经精神药理学学院曾举办专题研讨会探讨这些问题并提出建议与观察报告¹⁶。美国专家（如海曼¹⁷）及国际神经精神药理学学院¹⁸也得出了相似结论。本篇个人观点将深入探讨精神科药物研发进展迟缓的根源，并提出系列改进方案。 精神病学药物研发进展缓慢的原因 以科学为主导的创新中存在的问题     多数精神疾病缺乏单一明确的致病机制，这意味着相同诊断的患者可能具有截然不同的症状表现，其脑机制也可能存在差异。尽管美国国家心理健康研究所投入了大量资金，但通过关注症状或行为特征（例如，研究领域标准项目）来解决这种理解缺失的尝试并未取得成功。     与此同时，新的科学发现未能得到有效利用。例如，1996年发现多巴胺仅在约三分之二的精神分裂症患者中过量，并且这一发现随后得到了重复验证。由于所有现有的抗精神病药物都是通过减弱多巴胺受体功能起效，这些药物无法对所有精神分裂症患者都产生疗效。然而，目前尚未有任何系统性的尝试，依据患者的多巴胺状态对其进行分层，并进而专门针对那些非由多巴胺活动过度引起的精神分裂症患者开发药物。     大多数药物研发始于化学实验室，随后进入临床前模型阶段，最后才在人体中进行测试。然而，用于人类精神疾病的临床前模型预测效度非常低，尤其是对于新靶点而言。这种转化困难的原因包括小鼠和大鼠与人类在药理学上存在显著差异。例如，在啮齿动物关键成瘾回路中起控制作用的GABA_A受体（α2亚型）就与人类的（α5亚型）不同。大多数人类精神障碍涉及大脑皮质的功能障碍，而啮齿动物的皮质发育程度远不及人类。在啮齿动物中采用基于症状的RDoC方法，可能比当前基于药物反应的模型具有更高的预测准确性，但由于监管机构尚未接受将RDoC方法用于人类治疗的创新，这一思路目前尚不实际。     有时药物在人体中不显示活性，是因为它们未能像在啮齿动物中那样有效地与人类大脑中的靶点结合，这常常是由于难以穿过血脑屏障。一些评估此类风险程度的方法，包括PET成像、用于测量人脑中靶点占位的fMRI，以及通过测量脑脊液中药物浓度的腰椎穿刺术，却常常被忽视。 阻碍对所谓“失败药物”的研究     制药公司普遍拒绝让研究界探索所谓“失败药物”的新治疗靶点（表1）。许多已完成人体安全性研究的脑选择性药物虽然在目标适应症中未成功，但可能对其他疾病有效，甚至可能通过不同方法在原适应症中发挥作用。然而，学术界研究人员通常难以获取这些化合物，原因是企业担心保险责任问题以及协助外部研究者所需的内部成本⁵⁹。例如，一种为改善年龄相关性记忆障碍而开发的GABA α5受体选择性反向激动剂未显示出足够疗效⁶⁰，但另一项研究发现该药物可减轻酒精的损害作用⁴⁸，从而为研究酗酒及其他涉及该受体的成瘾行为提供了新工具²⁵。遗憾的是，该药生产商已停止对此化合物的研发。 关于多巴胺的审慎思考     数十年来，科学界和监管机构一直存在一种误解，认为任何增强多巴胺功能的药物都必然具有成瘾性⁶¹。这种误解基于一个错误前提：所有具有成瘾性或奖赏效应的药物都会释放多巴胺⁶²⁶³。某些抗抑郁药（如安非他酮⁶⁴和单胺氧化酶抑制剂⁶⁵）能增强多巴胺功能却无成瘾性，这一证据似乎被监管机构忽视。此外，已获批准用于帕金森病的多巴胺促进类药物并无奖赏效应，其中如普拉克索等药物正在超说明书用于抑郁症治疗⁶⁶。笔者注意到，多家公司因其研发的新型抗抑郁或抗焦虑药物对多巴胺系统有某些作用，便预测美国FDA会因此否决这些药物，尽管已有充分的临床前及部分临床证据表明低多巴胺浓度会导致抑郁，而增强脑内多巴胺功能可缓解症状⁶⁷。 高昂成本与漫长周期     将一种新的精神疾病药物推向市场需耗资约10亿美元，耗时长达15年，这与其他疾病领域（如肿瘤学）形成鲜明对比——在肿瘤领域，新药上市平均仅需5年时间和3亿美元资金⁶⁸。尽管成本差异巨大，数据独占期（即允许仿制药上市前的期限）却相同，因此精神疾病药物（与许多其他疾病药物类似）的投资回报率低于肿瘤治疗药物，这解释了为何肿瘤治疗目前已成为制药业的主导分支⁶⁸。     治疗心脏病和糖尿病的药物因需长期试验而研发成本高昂，但这些适应症的新药报销比例高于精神疾病药物，从而鼓励了投资。英格兰国民保健署最新处方数据显示，与抗抑郁药相比，糖尿病药物的单剂支付价格高出7倍，抗凝血药物则高出15倍⁶⁹。 不切实际的疗效要求     部分针对特定疾病的指导方针阻碍了创新。例如，2015年欧洲药品管理局（EMA）发布的阿尔茨海默病监管指南过度偏重疾病修饰治疗⁷⁰。这导致该领域专注于一个最终被证明存在缺陷的治疗靶点——降低β淀粉样蛋白负荷，却忽视了改善行为和睡眠问题的治疗研发，而这些症状正是推高阿尔茨海默病照护成本与负担的主要因素。其他神经系统疾病（如帕金森病）并未设定类似的疾病修饰治疗指南，这可能解释了为何针对这种相对罕见的退行性疾病的新疗法反而比阿尔茨海默病更多⁷¹。 对诊断的过度强调     药品上市许可是基于诊断授予的，而在临床实践中，精神科医生和全科医生常针对症状（如失眠）进行治疗——失眠既是独立疾病，也广泛存在于多种疾病中⁷²。这种矛盾的一个典型案例是血清素激动剂依托普嗪的研发：该药被证明可有效缓解智力障碍患者的攻击行为⁵³，但EMA以“攻击行为属于症状而非诊断”为由拒绝批准其上市。具有讽刺意味的是，18年后，多巴胺-血清素拮抗剂类抗精神病药利培酮却因完全相同的适应症获得批准⁷³。 在治疗决策中对使用生物学指标的抵触     20世纪90年代，欧加农公司基于皮质醇浓度升高机制研发抗抑郁药（Org 34850与Org 34517）时⁷⁴⁷⁵，因担忧医生不愿检测皮质醇水平可能导致药物无法被处方，最终中止了研发。类似的抵触也体现在阿戈美拉汀未进入美国市场的原因中：由于该药需在使用前后监测肝功能，而预计美国精神科医生不愿为抑郁症患者开具血液检测，成为其未获推广的因素之一⁷⁶。 对自杀量表的过度依赖     新药可能增加自杀风险已成为监管讨论的核心议题。由于自杀是罕见事件，监管机构转而采用评定量表进行评估。最常用的是美国FDA推荐的哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS），但其心理测量学特性并不理想⁷⁷⁷⁸。该量表出现的统计学显著但低频的变化（伤害需治数20-50，治疗需治数7）⁷⁹，导致大麻受体拮抗剂利莫那班在已获EMA批准用于戒烟后体重控制的情况下，遭FDA否决且EMA撤销其上市许可⁸⁰。制药公司随后因商业原因在全球撤回该药，使已获益患者无法继续获得治疗。此次市场撤回导致整个大麻受体拮抗剂类药物均被关联于相同的自杀风险，尽管其中包含药理学特性显著不同的药物⁸⁰。     利莫那班的市场撤回不仅对存在巨大未满足需求的肥胖和戒烟领域是潜在损失，对成瘾治疗领域亦然。动物模型显示大麻受体拮抗剂可缓解药物成瘾（包括目前缺乏高效证据疗法的可卡因成瘾）⁸¹。过去20年间，多国使用者通过合成大麻素规避草本大麻的非法地位，这些合成物质引发的神经毒性和心脏毒性已导致数百人死亡⁸²，而利莫那班（或其他大麻受体拮抗剂）本可逆转这些毒性⁸³，但当前无药可用。2017年我曾建议英国政府开发四氢大麻萜酚和利莫那班作为合成大麻素毒性（尤其针对监狱环境）的解毒剂⁸⁴，但滥用药物咨询委员会以“静脉注射可能产生精神活性”这一值得商榷的理由否决了该提议⁸⁵。鉴于利莫那班撤市已15年，应当重新评审当初对其的多标准决策分析（原结果为阳性）⁸⁶，审慎评估禁令造成的潜在危害与避免的危害。     在此背景下，存在一种荒谬的监管悖论：早期监管制度下获批的阿米替林和多塞平等药物，虽已被证实因过量服用或自杀导致数十万患者死亡⁸⁷⁸⁸，却仍在市场上流通；而当今许多更安全的替代药物，若仅因导致C-SSRS评分升高，便可能无法获得上市许可。 效益-风险评估的模糊性     数十年来，监管决策的基本理念是消除风险而非优化效益-风险平衡。2018年，美国FDA提出了解决此问题的计划⁸⁹。2019年，EMA的决策原则从"风险-效益"转变为"效益-风险"（即更强调效益）⁹⁰。这些改变基于一个原则：药物的首要作用是提供健康效益，在评估中将风险置于健康效益之前会过度突出危害⁸⁶⁹¹。目前尚无任何政府监管机构明确规定应如何具体平衡效益与风险⁹¹。 问题的例证：羟丁酸钠     羟丁酸钠是首个基于神经科学、同时治疗酒精戒断和依赖的药物。在EMA许可下，该药已在意大利（首次使用地）和奥地利（获批用于该适应症）应用多年⁹²。然而，其新型防滥用配方（Alcover；法国D&A Pharma公司）虽经更严格试验显示更具临床相关效益⁹³⁹⁴，却两次因效益-风险问题被EMA拒绝⁹⁵。药企提起上诉，指出该决定反映评估程序存在缺陷且对该药存在偏见，强调此类疾病对新疗法的需求，并援引该药大量安全性数据及其自2005年起在欧洲获批治疗发作性睡病的事实⁹⁶。2024年，欧洲法院支持企业上诉，撤销了EMA的拒绝意见⁹⁷。尽管如此，EMA仍未批准Alcover用于酒精使用障碍⁹⁸。考虑到欧洲每年约20万人因酒精依赖过早死亡⁹⁹，拒绝一个有充分积极证据的疗法似乎不合理，尤其许多欧洲临床专家曾支持其应用⁹⁴。更令人困惑的是，为何发作性睡病比酒精依赖更"值得"获得治疗？笔者推测EMA不重新考虑决定的做法，反映对成瘾人群及其维持治疗价值的无意识污名化。因此，对潜在滥用的担忧凌驾于临床效益之上。应当进行适当的多标准决策型效益-风险分析⁹¹。 家长式作风     我的个人经验是，某些监管人员认为他们比患者更清楚什么对患者有益，却未真正征询患者的意见。患者的声音通常只在某种有效药物因安全问题被注册许可被撤销时才被听见——患者群体为此抗争，要求恢复该药物的使用，理由是他们若在知悉风险后，可做出知情同意的决定。相关的例子包括多发性硬化症药物那他珠单抗¹⁰⁰，以及肠道动力促进剂5-HT4受体激动剂替加色罗¹⁰¹。 支付方对创新的抵制     多数支付方——无论是公共医疗服务机构还是私营医疗保险公司——似乎都不太愿意为精神疾病的药物治疗费用提供与其对患者本人、家庭及整体社会经济造成的损害相称的报销支持¹⁰²。精神疾病每年给全球带来超过4万亿美元的经济负担¹⁰³，并正成为大多数高收入国家最大的健康负担¹⁰⁴。尽管良好的心理健康结果对整个社会有益（例如降低失业率），却会给医疗支付方带来额外的直接成本，而通常这些节省了开支的部门并不会向医疗服务机构返还相关费用。正是出于此类成本考量，像英国国家健康与临床优化研究院（NICE）这样的健康评估机构，常常会在新药获得监管批准后仍然限制其使用（例如艾氯胺酮在英国的情况）¹⁰⁵。     另一个相关问题是，新作用机制的药物并不能保证获得比现有药物更高的报销额度。鉴于针对常见疾病（如抑郁症）的成熟疗法目前已非常廉价（例如SSRIs类药物每月费用通常低于10英镑），制药企业很难开发出在价格上具有竞争力、同时又能覆盖必要研发成本的创新药物。 反精神病学游说团体     与其他医学分支不同，精神病学长期与一些质疑其作为专业学科存在合法性的游说团体进行斗争。这些团体否认精神疾病源于大脑功能改变这一概念，并因此反对药物治疗，甚至积极游说要求禁止或不予批准相关药物。¹⁰⁶-¹⁰⁸     反精神病学的情绪助长了对销售精神科药物公司的法律诉讼。过去30年间已发生多起大型集体诉讼案，涉及三唑仑不良反应¹⁰⁹、苯二氮䓬类药物戒断¹¹⁰以及SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）戒断反应¹¹¹等问题。尽管这些诉讼最终均以制药公司胜诉告终，但应对诉讼不仅耗费高昂（例如葛兰素史克在帕罗西汀案中支出超900万英镑）¹¹¹，更分散了企业精力。笔者认为，此类活动持续构成的威胁，阻碍了部分公司对精神科新疗法研发的投资。 影  响     这一系列问题与挑战已削弱了制药公司投资精神疾病药物治疗的意愿。例如，葛兰素史克前研发负责人曾解释，公司于2010年退出抑郁症和疼痛研究领域，是因为“对许多中枢神经系统疾病的认识空白太大，任何一家公司都难以单独产生实质性影响”。¹¹²     当前药物研发的资金现实是，唯有大型制药公司（即顶级药企）才能真正承担此类项目。这些公司大多依赖美国投资者的资金，而美国投资者目前正回避精神疾病领域。¹¹⁸     笔者认为，这种由单一国家资本主导关键健康领域创新的局面令人不安。     本节所述的诸多问题，若相关参与方有足够决心，本可得到改善（表2）。政府与媒体若能正确认识精神疾病的社会代价及治疗价值，将激励企业重新投入精神病学研究。监管机构若能明确“增强多巴胺功能”或“哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS）评分变化”不构成自动否决批准的理由，则有望重启此前颇具潜力的化合物研发。其他结构性改革也将大有裨益。 潜在解决方案 争取公众认知与政策投资     精神病学研究者应借鉴历史经验，将心理健康治疗创新进展缓慢的问题置于公共视野。精神病学并非唯一面临此类困境的临床研究领域。21世纪初，制药公司的抗生素研究已近乎停滞。为扭转这一局面，由时任美国总统奥巴马发起建立的国际联盟整合了政府与产业界的研究投资¹¹⁵。精神科药物领域也应采取类似措施。COVID-19大流行为公私投资如何快速推进治疗试验提供了更近期的范例¹¹⁶,¹¹⁷。     在高收入国家，精神疾病的成本估计约占国内生产总值的8%¹⁰³，而COVID-19的成本估算为14%¹¹⁸，然而COVID-19获得了不成比例的政治与公众关注。 改革监管途径     决策者应使用多种不同的疗效证据来源，而非仅依赖最昂贵的一类——随机对照试验，这一共识正日益增长¹¹⁹。这一最初激进的建议由英国药品和健康产品监管局（MHRA）及国家健康与临床优化研究院前负责人迈克尔·罗林斯爵士在2008年于皇家内科医学院的哈维讲座中提出¹²⁰。他提出，使用安慰剂组的随机对照试验并非大多数监管机构和处方者所认为的证据金标准；相反，安慰剂对照试验是一种不敏感且因此昂贵的数据收集方式。此外，此类临床试验是在高度选择的患者群体中进行，限制了其在临床实践中的普适性。罗林斯建议收集真实世界证据，例如采用贝叶斯分析的单病例试验，这些试验可提供更好的临床数据和更高的统计效能¹²¹。然而，目前尚无监管机构公开支持这种方法。2018年，英国医学科学院撰写了一份关于真实世界证据的论文¹²²，其中回顾了精神科药物研发的缓慢进展，并呼吁制定明确的真实世界数据实施指南。当前英国MHRA指南¹²³仍未明确指出其认为何种真实世界证据适用于监管目的，也未提供如何最佳生成此类证据的模型。     试验方法可改进的另一种方式是采用适应性设计¹²⁴。英国政府正试图通过其临床研究计划建立研究网络，这将促进精神药理学研究，并成为国家和欧洲资助机构投资的良好目标¹²⁵。     精准医疗是包括精神病学在内的所有医学研究的目标，因此监管机构现在必须明确定义用于此类精准治疗方法的药物审批途径。此外，监管机构应采用多准则决策分析进行效益-风险评估，让包括患者群体在内的各方参与决策¹⁸⁶。     最后，公众和患者的经验与需求应整合到监管机构和研究者的所有监管决策中。这一过程已在一些国家的临床研究决策中根深蒂固（例如英国国家健康与临床优化研究院）¹²⁶，并成为一些监管机构（如MHRA）的明确目标¹²³,¹²⁷，但需要证据证明其得到适当执行。 奖励创新     缺乏财政激励来鼓励药物创新，是某些公司仅将旧药以新剂型重新包装的原因之一。例如，50多年前开发的抗抑郁药多塞平，现已获得超低剂量作为安眠药的上市许可。¹²⁸ 另一种稍早的抗焦虑药依氟草酮¹²⁹，正在开发其氘代形式用于治疗焦虑。¹³⁰ 如果这种向后看的药物研发已是我们能做到的最佳水平，那么患者的未来将不容乐观。支付方应考虑增强对创新新药的激励，监管机构可为精神科药物提供比其他领域药物更长的专利保护期，特别是那些具有新作用机制的药物。 促进对已弃用药物的研究     欧洲神经精神药理学学院的“药物储备”计划列出了已具备人体安全性数据、但企业不再针对新适应症进行研发的化合物（表1）。⁵⁹ 诸如惠康信托或美国国立卫生研究院等组织，可承担对这类药物进行研究及满足新上市许可所需研究的部分保险费用。承担为重新合成旧化合物用于新适应症所需费用，将扩展精神药理学的研究。此类案例包括灵北公司为布里斯托大学资助的研究提供突触外GABAA受体激动剂加波沙朵¹³¹，以及Addex公司提供数据支持惠康信托资助的人类研究中多巴胺D1受体拮抗剂ADX-10061的再合成。⁴¹） 重新利用已获批药物     已获批用于某一适应症的药品可获许可用于其他疾病的一个良好范例是抗抑郁药维洛沙嗪，该药现已获得美国FDA批准用于治疗注意缺陷多动障碍。¹³²,¹³³ 相比之下，尽管氯胺酮对抑郁症的疗效证据已存在超过20年，⁶ 但该药仍未获得上市许可。2011年，美国国立卫生研究院设立了国家转化科学促进中心，以将旧药重新用于新疗法，¹³⁴ 之后英国医学研究委员会与阿斯利康合作开展项目，以促进获取该公司不再研发的化合物。¹³⁵ 目前尚不清楚是否有单一精神科药物来自这些项目，但应鼓励将已获批药物重新用于新适应症的努力。 明确精准医疗的审批路径     公众常惊讶地发现，与医学其他领域不同，精神病学的治疗决策并非基于对患者某种病理指标的检测。¹³⁶ 通过针对特定基因型或表型定制药物活性来实现精神科药物的个体化治疗，是当前的研究目标¹³⁷，并已获得政府和慈善机构的大量新投资。¹³⁸ 然而，除非改变当前的监管和支付政策，否则这种方法不太可能带来重要的新药。研究者迫切需要明确精准精神医学疗法的审批路径，正如肿瘤药物伴随诊断中针对特定基因变异的路径一样。¹³⁹ 由于被诊断为某种疾病亚型的患者数量仅为整个诊断人群的一部分，研发成本将保持不变，因此企业需要更高的单患者回报。一种方法是将针对主要精神疾病罕见亚型（例如自身免疫性精神病¹⁴⁰）的新疗法视为孤儿药，这将为创新者提供明确的路径和激励。     精准医疗还要求参与治疗精神疾病患者的医生必须准备好进行相关检测（例如阿戈美拉汀的肝功能检测），并且这些检测需要获得资金支持，理想情况下应由拥有上市许可的公司或医疗支付方承担。 鼓励制药巨头以外的资助方参与     应激励慈善和非营利性公司资助创新。一个很好的例子是迷幻药多学科研究协会公益公司开发的3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）用于治疗创伤后应激障碍。然而，MDMA的研发耗时30年才提交监管申请。尽管临床结果前景广阔¹⁴¹，资金挑战仍迫使迷幻药多学科研究协会转变成为一家商业制药公司。¹⁴²,¹⁴³     在成瘾治疗领域，为了解决极度未满足的需求，美国国家药物滥用研究所资助创新临床试验直至获得上市许可。正是在这种资助下，当拥有药物的公司自身没有资源开发时，丁丙诺啡作为阿片类药物成瘾的治疗方法才得以研发。¹⁴⁴ 美国国家药物滥用研究所目前正在资助氯胺酮治疗成瘾的试验。¹⁴⁵ 在欧盟，此类对公司衍生的临床研究的投资是不允许的，这是一个应予以纠正的障碍。¹⁴⁶ 有必要扩大公私合作资助的伙伴关系。 改善违禁药物的研究可及性     当前许多被联合国药物管制公约禁止的药物已被证实或预测具有临床应用价值，但由于这些公约下的列管规定，相关研究变得更加困难且成本高昂。¹⁴⁷ 其非法地位阻碍了投资者的参与，因为即使获得国家监管机构批准，也无法保证其列管状态会自动撤销。MDMA是非法性限制投资的典型案例。¹⁴³ 另一个例子是致幻剂赛洛西宾，目前正由Compass Pathways公司开发用于治疗难治性抑郁症。尽管这两种药物均已获得美国FDA的快速通道资格，且各公司迄今已筹集数亿美元，但这一金额仍可能不足以使它们跨越监管障碍。如果这些药物未能获得监管批准，投资者很可能会从开发同类药物的其他公司撤资。     这些事例表明，现在是时候解除联合国对一些具有高度医学潜力的精神活性药物的禁令了。若能废除1971年《联合国公约》中将这些化合物列为附表1的管制规定，对MDMA及赛洛西宾、麦角二乙胺、二甲基色胺等致幻类化合物的研究将更快、更经济。¹⁴⁹ 近期研究已强力驳斥了1971年的禁令¹⁵⁰-¹⁵²。在我看来，该禁令在过去50多年里阻碍了有前景药物的研究和临床应用，造成的危害远大于益处。 为同情用药开辟途径     2023年7月，澳大利亚监管机构允许有限度地将MDMA和赛洛西宾作为药物使用，理由是学术和制药试验证明这些药物能为难治性疾病患者带来益处。¹⁵³ 赛洛西宾可用于治疗难治性抑郁症，MDMA可用于治疗难治性创伤后应激障碍。¹⁵³,¹⁵⁴ 由专家和患者组成的小组将收集这些真实世界应用的结果数据，并与澳大利亚监管机构和科学界分享。2024年，荷兰政府审查了MDMA的应用，并像澳大利亚一样得出结论：荷兰患者迫切需要获得MDMA。¹⁵⁵ 目前正在考虑开展一项全国性的、政府资助的自然观察试验，以提供该疗法并获取更多临床疗效证据。我认为其他国家可轻松效仿。     欧洲药品管理局（EMA）目前的监管立场是，仅当药物在特定适应症的对照试验期间或之后才允许同情用药¹⁵⁶，这一规定非常严格。依我之见，应当重新考虑对英国《萨奇法案》的修订提议。该修订本可允许终末期患者尝试使用未获许可的药物¹⁵⁷，而当前基于互联网的临床结果登记系统将使这成为可能。 促进偶然发现     鉴于几乎所有精神科药物都源自偶然发现，我们应思考是否应主动推动这类发现以及如何推动。2014年，我曾撰写一篇社论，建议参照药物不良反应黄卡制度的模式，建立一套让处方者或患者能够报告药物意外治疗获益的方案¹⁵⁸。但尚无任何机构实施该方案。我时常收到公众来信，描述某些药物如何产生明确而意料之外的健康益处，却缺乏统一的中央登记系统供医生或研究者共享这些信息。我认为，慈善组织乃至政府应迫切考虑建立此类登记系统，并可将其与现有的药物不良反应报告机制并行运作。 改善精神科治疗命名体系     当前精神科治疗术语体系已过时且常造成混淆¹⁵⁹。抗抑郁药物被广泛用于焦虑症治疗，而抗精神病药物则作为抑郁症和焦虑症的增效剂使用。诸如SSRIs（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）这类药理学术语具有精确性，但后来发展的术语如SNRIs（5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）却未遵循相同规则。部分抗精神病药物按其化学结构系列定义（例如吩噻嗪类和丁酰苯类），这类命名未能传递功能或临床知识。过去十年间，多个精神药理学组织共同开发了一套更合理的命名系统——基于神经科学的命名法，该系统已被众多学术团体、期刊及教科书采纳，并在全球范围内推广应用。 结  论     作为一名从事研究和临床工作的精神科医生，我深切感到过去50年在精神疾病创新疗法开发方面令人极为失望。尽管我们对大脑的理解已取得巨大进步，但当今精神病学使用的大多数药物在功能层面仍与20世纪50年代偶然发现的药物相同，几乎未有基于全新作用机制的治疗方法问世。对精神病学整个领域的污名化与认知不足，交织形成了复杂的困境：相较于医学其他分支，该领域获得的投资偏低，存在不必要的监管态度与壁垒，企业做出消极的商业决策，且缺乏推动进展的协同性国际计划。我期望这篇阐述精神科药物研发问题与解决之道的《个人观点》，能够激励那些拥有相关权力、资金或专业知识的人士，共同努力改善这一领域。 说明： 本表收录了已完成人体安全性研究、但因商业或战略原因停止针对原始适应症开发的部分化合物。这些药物在药理学上具有明确的作用机制，且临床前或早期临床数据显示其对其他精神神经疾病具有潜在治疗价值，可作为老药新用或转化研究的候选对象。 参考文献（略，共161篇）