Rimonabant

2026年4月，全球顶尖学术期刊《细胞》（Cell）发表了一篇让整个医学界震动的论文。来自浙江大学医学院李晓明教授团队、药学院董晓武团队和医学院张岩团队的研究者，在论文里描绘了一个近乎完美的愿景：一种能像吗啡一样强效镇痛，却几乎不会导致成瘾、呼吸抑制和便秘等传统副作用的新型止痛药。 论文里展示的数据简直像科幻片——在热板实验、福尔马林致痛、神经损伤等多种疼痛模型中，他们设计的两种新化合物LZD503和LZD505都展现出了惊人的镇痛效果。更要命的是，连续7天给药几乎不产生耐受；动物实验中的低体温、运动障碍等副作用远低于对照药物；最关键的成瘾性测试中，条件性位置偏好实验显示这些新药几乎“无毒”。 全球镇痛药研发领域炸开了锅。要知道，人类已经和疼痛战斗了几千年，从柳树皮到鸦片再到吗啡，每一次进步都伴随着巨大的代价。特别是上世纪开始大规模使用的阿片类止痛药，已经在美国酿成了持续数十年的公共健康灾难。而现在，一群中国科学家似乎找到了一条全新的道路。 但鲜为人知的是，这项“临门一脚”的辉煌突破，根基却扎在一项四年前同样由中国科学家完成的关键研究里。那是2022年5月，四川大学生物治疗国家重点实验室的杨胜勇教授团队和邵振华研究员团队在《自然·化学生物学》（Nature Chemical Biology）上发表的研究。如果说浙大团队是打造出了打开疼痛之门的“精准钥匙”，那么邵振华团队就是那个在黑暗中第一个找到锁孔并解析其精密构造的人。 这是一个关于中国科学家如何用两代人的接力，从“发现锁孔”到“打造钥匙”，试图解决全球阿片危机这一人类共同难题的故事。 镇痛之困：阿片危机的沉重账单 要说镇痛药的困境，得先看看美国现在是什么情况。美国疾病控制和预防中心的数据显示，2024年美国药物过量死亡人数高达79,384人。虽然比2023年有所下降，但这数字放在任何一个国家都堪称灾难。其中，合成阿片类物质相关死亡人数从2023年的72,776人降至2024年的47,735人。 数字下降不等于危机解除。在2020年至2029年这十年间，预计将有120万美国人死于阿片类药物过量。2024年，美国因过量服用以芬太尼为主的合成阿片类药物导致死亡的人数约为48,400人，占全年药物过量致死总人数的60%。这意味着平均每天有132名美国人死于芬太尼滥用，这个原因已经成为18岁至45岁成年人死亡的主要凶手。 为什么阿片类镇痛药这么可怕？这不是说吗啡、芬太尼这些药本身是坏的，相反，它们在缓解剧痛方面几乎是无可替代的。问题出在它们的作用机制上——这些药物主要作用于大脑中的μ阿片受体（MOR）。这个受体像个总开关，你拧开它，疼痛信号就被抑制了，但同时一系列副作用也被打开了。 三大核心副作用像三座大山：成瘾性、呼吸抑制、严重便秘。成瘾性不用多说，美国阿片危机的根源就在于此。呼吸抑制更致命——过量使用会导致呼吸中枢被过度抑制，人就在睡梦中停止了呼吸。而严重便秘听起来好像不那么可怕，但对于长期需要镇痛的患者来说，这同样是折磨。 更糟糕的是，这三者几乎是“打包”出现的。你想通过μ阿片受体镇痛，就必须接受这三个副作用的风险。这就好比你想打开一扇门，却发现门把手连着整个房子的警报系统，一动门把手，所有警报都会响。 所以全球医学界早就意识到，必须寻找不通过μ阿片受体起效的全新镇痛机制。几十年来，科学家们尝试了无数靶点，但始终没有找到一个既能强效镇痛又安全的完美替代品。 直到他们把目光投向了一个有点“争议”的靶点——大麻素CB1受体。 理想靶点CB1：从希望到失望的“双刃剑” 大麻素CB1受体是个很有意思的东西。它是人体中枢神经系统里表达量最高的G蛋白偶联受体（GPCR）之一，参与了情绪调节、食欲和脂质代谢、认知功能、伤害感受以及细胞生长和增殖等诸多生物过程。 从理论上讲，CB1受体简直是完美的镇痛靶点。它在疼痛通路中高度表达，激活后能同时抑制疼痛信号上传并促进下行抑制，从而产生强效镇痛作用。而且，通过CB1受体起效的镇痛药，理论上的成瘾潜力远低于传统的阿片类药物。 但现实很快就给了这个理想靶点沉重一击。 这得提到一个药物叫利莫那班（Rimonabant）。这是全球首个1型大麻素受体（CB1）抑制剂类减肥药，由法国赛诺菲-安万特公司研制生产，2006年在欧盟获批上市。这个药的减肥效果确实好——通过阻断大脑中的内大麻素与其受体的结合来降低食欲，还能增加胰岛素敏感性和改善脂代谢紊乱，甚至具有一定的辅助戒烟效果。 问题出在它的副作用上。临床试验和后续的元分析报告显示，使用该药物的患者出现抑郁症、焦虑症和自杀率增加的情况。2007年7月，欧洲药品管理局（EMEA）发布信息，建议利莫纳班禁用于重度抑郁症或使用抗抑郁药的患者。欧盟人用医药产品委员会评估认为，使用利莫那班的患者罹患抑郁症的风险约为未使用该药患者的两倍，在少数患者中，这可能导致自杀观念或自杀企图。 2008年，利莫那班被撤市，且在美国从未获得FDA的批准。 这一事件对镇痛药研发领域产生了深远影响。CB1受体就像一把锋利的“双刃剑”——你想用它来止痛，它却可能同时“砍伤”你的精神健康。传统CB1激动剂（如大麻的主要精神活性成分THC）在激活镇痛通路的同时，会不加选择地激活所有下游信号通路，从而导致运动协调障碍、体温降低、成瘾性等一系列不良反应。 核心科学难题赤裸裸地摆在那里：如何将CB1的镇痛效应与其精神类副作用“解耦”？之前的研究试图粗暴地打开或关闭这个受体，结果引发了系统紊乱。我们需要找到更精细的调控方式。 中国突破（上）：邵振华团队发现“微调旋钮” 时间来到2022年5月30日，四川大学生物治疗国家重点实验室的杨胜勇教授团队和邵振华研究员团队在《自然·化学生物学》杂志上在线发表了一项研究成果。这篇论文的标题直指核心——“Molecular mechanism of allosteric modulation for the cannabinoid receptor CB1”（大麻素受体CB1变构调节的分子机制）。 这项研究的基础性和开创性，可以从一个简单的比喻来理解：如果CB1受体是一把结构极其复杂的锁，之前的研究都是试图用大锤子把它砸开或者用强力胶把它粘死，结果锁是开了或者关了，但整个门框也塌了。邵振华团队想做的，是找到这把锁上的“微调旋钮”。 他们干了件特别牛的事儿——成功解析了CB1与正向变构调节剂ZCZ011的晶体结构，以及下游信号转导分子Gi蛋白三元复合物的冷冻电镜结构。通过分子动力学模拟，他们系统阐明了CB1区别于其他Class A GPCRs的独特激活以及变构调节机制。 最关键的是，他们发现ZCZ011分子结合在位于CB1受体TM2-TM3-TM4胞外侧的一个全新的结合口袋中。这个口袋靠近正位配体结合口袋，但距离受体胞质侧下游信号蛋白结合位点较远。 什么叫“变构调节位点”？传统药物是直接去拧受体上的那个主开关（正构位点），要么开要么关，劲儿太大容易出事。变构调节呢，是在开关旁边装一个“微调旋钮”，轻轻扭一下，信号就变了，既能镇痛，又不会把其他不该影响的通路给激活。 邵振华团队首次在原子层面为理性设计“功能偏向性”CB1配体——也就是那种只触发镇痛、避免精神副作用的药物分子——提供了精确的“结构蓝图”。他们完成了“找到锁孔并理解其精密构造”的关键一步。 但这只是理论上的可能。从蓝图到真正能用的钥匙，中间还隔着千山万水。 中国突破（下）：浙大团队设计“精准开关” 四年后，2026年4月13日，接力棒传到了浙江大学团队手中。 李晓明教授团队联合董晓武、张岩团队在《细胞》上发表的这篇论文，标题就透着自信——《Rational design of Gi-biased CB1 agonist with reduced side effects》（理性设计具有减少副作用的Gi偏向性CB1激动剂）。 他们干的事儿，就是利用邵振华团队等提供的“结构蓝图”，进行了一场极其精密的“理性药物设计”实践。 研究团队首先通过冷冻电镜等技术，解析了CB1受体与不同信号蛋白复合物的高分辨率三维结构，精确定位了决定信号偏向性的关键结构域和氨基酸残基。他们发现了一个关键信息：F189、F268、F379三个芳香氨基酸残基，是介导β-arrestin通路的关键开关。 这太重要了。CB1受体被激活后，其实有两条主要的信号通路：一条是Gi蛋白通路，主要负责镇痛；另一条是β-arrestin通路，则与运动障碍、低体温、耐受、成瘾等副作用密切相关。传统CB1激动剂两条通路都激活，所以止痛的同时也带来一大堆麻烦。 浙大团队找到了那个“副作用开关”。用定点突变和BRET检测发现，突变这三个残基后，β-arrestin信号被显著削弱，而Gi信号基本保留。这意味着，只要让药物避开这三个位点的空间冲突，就能精准打开止痛通路（Gi通路）、抑制副作用通路（β-arrestin通路）。 基于这个发现，他们对传统的大麻素激动剂FUB进行改造：把易引发冲突的叔丁基替换成空间更小、更刚性的环丙烷/羟乙基，得到了两个全新的化合物——LZD503和LZD505。 动物实验结果令人振奋：在热板、福尔马林、CFA炎症、SNI神经病理性疼痛等多种疼痛模型中，LZD503和LZD505均显著缓解疼痛，效果由CB1介导。而副作用方面，连续7天使用几乎不产生耐受；低体温、运动障碍远轻于对照药；条件性位置偏好实验显示无成瘾性。 这就是典型的中国式创新——从基础机制发现（2022）到药物理性设计与概念验证（2026），体现了中国在GPCR药物研发领域从跟跑到并跑乃至局部领跑的扎实积累与创新链衔接。邵振华团队找到了“变构调节”这个微调旋钮的理论可能，浙大团队则基于这个理论设计出了实实在在的“精准开关”。 中国方案的未来与叩问 现在，我们可以回过头来梳理一下这个中国科学家接力创新的完整链条了。 全球镇痛药研发面临的核心困境，是美国阿片危机所暴露的传统μ阿片受体靶向药物的致命缺陷——强效镇痛与严重副作用（成瘾、呼吸抑制、便秘）无法分离。CB1受体曾被寄予厚望，但历史上的惨痛教训（利莫那班事件）证明，简单粗暴地靶向这个受体会引发严重的精神副作用。 2022年，邵振华团队在《自然·化学生物学》上的研究，首次从原子层面解析了CB1受体的变构调节机制，发现了不同于传统活性中心的“变构调节位点”，为设计“功能偏向性”药物提供了理论可能和结构蓝图。 2026年，浙大团队在《细胞》上的突破，基于这一结构信息，理性设计出了能够选择性激活Gi通路、抑制β-arrestin通路的Gi偏向性CB1激动剂LZD503和LZD505，在临床前模型中实现了强效镇痛与极低副作用的分离。 这两项工作的传承关系清晰可见——从基础机制发现到药物理性设计与概念验证，中国科学家在全球镇痛药研发的艰难赛道中，开辟了一条通过靶向CB1受体变构调节、开发非阿片类高安全性镇痛药的全新路径。 但这只是万里长征的第一步。 从出色的临床前研究到真正造福患者的药物，中间还隔着漫长的临床开发道路——I期临床试验主要评估安全性，II期探索有效性和剂量，III期大规模确证疗效和安全性，最后才能获批上市。这过程通常需要8到10年，耗资数十亿美元。 更不用说还可能面临的挑战：人体和动物模型的差异、长期使用的未知效应、个体间的药物反应差异、如何确定最佳用药方案等等。 不过，希望的大门确实已经打开了。中国团队完成了从零到一的原理突破，证明了一条全新的镇痛路径是可行的。这不仅仅是几篇论文的发表，更是为解决全球阿片危机贡献了核心的科学资产。 从发现“微调旋钮”到设计出“精准开关”，中国科学家用了四年时间完成了这一跨越。那么，基于这些突破的下一代非成瘾镇痛药，还需要多久才能跨越从实验室到药房的最后里程，真正改变亿万疼痛患者的命运？

聚焦 “ GPCR & 肥胖治疗” 肥胖，本质上是一种由遗传、环境、神经内分泌和行为因素共同驱动的慢性、复发性代谢疾病，不是单纯的生物方式问题，也不是单纯的意志力问题。这也是为什么单纯依靠生活方式干预通常难以长期维持。 近日（May 13），哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心、礼来、德国 Helmholtz 糖尿病和肥胖研究中心等在 Nature Reviews Drug Discovery 上发文，系统性梳理了肥胖药物治疗的演进历程与当代格局。 【续上篇】👉   文献来源 01 肥胖药物治疗格局 续上篇…… GLP-1R/GIPR 双重靶向的替尔泊肽的成功，标志着肥胖药物治疗进入了多靶点受体作用的新纪元。 1.5、GLP-1R / GCGR 双重靶点共激动剂 胰高血糖素受体（GCGR） 的核心特点是： （1）显著提高能量消耗。 （2）同时可能升高血糖、增加心率、影响肌肉代谢。 因此，GCGR 是当前肥胖药物研发中最重要、也最“危险”的代谢靶点之一。长期以来，GCGR 因会升高血糖而被视为胰岛素的对立面；但它在肥胖治疗中，可通过独特的机制发挥减重作用。 GCGR 的核心机制：增加能量消耗 （1）GCGR  激动剂能够激活肝脏 GCGR，促进肝糖输出，增加糖原分解和生酮作用，升高血糖。 （2）GCGR 激动剂能够诱导肝脏进行无效底物循环，即，在没有 ATP 合成情况下消耗能量并产生热量，从而能增加能量消耗，增加基础代谢。 （3）GCGR 激动剂能够促进氨基酸摄取和分解代谢，降低循环氨基酸水平，但这也可能导致肌肉流失，因此需要注意平衡的安全问题。 （4）GCGR 激动剂可以促进肝脏脂肪酸氧化，减少肝脏内脂质堆积。 因此，单纯的 GCGR 激动会增加能量消耗，也会导致血糖升高、心率升高、并伴有潜在的肌肉流失，需要其他代谢靶点，如 GLP-1 来平衡，抵消各自不良反应。 GLP-1 能够压制 GCGR 的升糖副作用，同时保留 GCGR 的燃脂能力，于是，GLP1R-GCGR 双重激动剂来了！ 这类药物旨在结合 GLP-1R 的抑制食欲和 GCGR的增加能量消耗的优势。两者协同，能够实现“少吃、多消耗”，是现代肥胖治疗的最理想模式。 如何开发呢？平衡之道！ （1）改造胰高血糖素多肽序列 胰高血糖素本身是一种天然的强 GCGR 激动剂，并带有 GLP-1R若活性。 因此，首个完全合成的单分子 GLP1R-GCGR 协同激动剂来源于 2009 年通过对人源胰高血糖素多肽序列的反复修饰改造，以赋予其 GLP-1R 活性。 （2）优化内源性 GLP1R-GCGR激动剂 胃泌酸调节素（oxyntomodulin）是一种内源性的 GLP1R-GCGR 协同激动剂，虽在药理学上不平衡，但常作为化学优化改造的模板。 其本身存在的问题有：半衰期太短、活性不平衡，因此不适合药物化，需要进一步的优化改造。 本质上的开发策略是通过对天然模板进行氨基酸替代，做一个“混合肽”，使其兼具 GLP-1 和胰高血糖素的结构特征。 双重受体激动剂实现实体平衡最为重要，将决定成败！ （1）GCGR 太强，则会使血糖升高、心率增加、肌肉流失、并具有肝脏风险。 （2）GLP-1R太强，则双重激动剂就退化为普通 GLP-1R 药物，失去提高代谢、燃脂、在非酒精性脂肪性肝炎（MASH）治疗中的优势。 因此，开发的目标不是最大激动，而是最优比例平衡。 代表性药物如下 （1）Mazutide（玛仕度肽） 由礼来首研，礼来和信达生物联合推进的一种 GLP1R-GCGR双重激动剂，于2025年在中国上市，每周注射一次，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。 这是一种胃泌酸调节素类似物，玛仕度肽通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重，同时激动GCGR增加能量消耗、改善肝脏脂肪代谢。 临床研究表明其治疗24周可使体重降幅达21%，降低肝脏脂肪含量超80%，并显著改善腰围、血脂、血压、血尿酸及胰岛素敏感性等代谢指标。 （2）Survodutide 由Zealand 制药首研，并由勃林格殷格翰和Zealand联合开发的一种GLP1R-GCGR双重激动剂，每周一次注射。目前进入临床 III 期，用于肥胖和 MASH治疗。 这是一种 GLP-1R 偏向性共激动剂（8倍于GCGR），临床24周减重12.1%，但伴随有肠胃道不良反应，需要注意肝酶指标。 （3）Pemvidutide 由Spitfire制药首研，一种 GLP1R-GCGR共激动剂，每周注射一次，48周减重13.4%。目前进入临床II 期。这是一种平衡性共激动剂，肌肉流失风险较低。 这些GLP1R-GCGR双重共激动剂都主打：减重降脂、脂肪肝 MASH 适应症。 此外，也有不那么成功的案例： 比如 NN1177，以3：1比例有利于 GLP1R激活，在临床 I 期，12周减重高达 12.6%，但出现心率升高、不良肝脏生物标志物和血糖控制受损等安全信号，进而终止。 1.6、GLP-R / GIPR / GCGR 三重靶点激动剂 双重可以，那么三重也未尝不可一试！ 开发 GLP-1R/GIPR/GCGR 三重受体共激动剂，旨在通过单分子同时激活三个不同的受体，整合三种激素的生理效应，以期达到超越现有双靶点药物的减重效果，并改善代谢指标。 三大受体的协同机制：取长补短、协同增效，把“少吃、多消耗、更强代谢重塑”整合到一个分子里。 （1）GLP-1R 负责少吃：中枢控制食欲、延缓胃排空、促进胰岛素分泌；实现热量摄入减少、降糖。 （2）GIPR 负责增强协同：中枢增强饱腹感、改善胰岛素敏感性、减轻GLP-1R引起的恶心；实现减重和改善耐受性。 （3）GCGR 负责多消耗：增加能量消耗、促进肝脏脂肪酸氧化；实现减重幅度提升、改善 MASH。 GLP-1R系统 GIPR共同抑制食欲；GIPR还可以通过表达在血脑屏障等部位增强 GLP-1R 激动剂的中枢暴露；GCGR 增加能量消耗，对抗减重引起的代谢适应；GLP-1R 还可抵消 GCGR 激动可能引起的高血糖风险。 三重叠加，实现更强的减重、更干净的减脂、以及更好的代谢获益。 代表性药物：Retatrutide 由礼来开发，最具代表性的，也是该领域唯一已进入临床 III 期的分子。 该分子的设计是基于葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的多肽序列，通过加入 GLP-1R、GCGR 活性位点，不断地进行改造的。GIP 骨架更容易扩展、更稳定、更适合多受体兼容，是开发多受体共激动剂的主流模板。 通过不断地多肽序列位点突变、筛选、SAR 优化，本质上还是混合序列优化，实现最优三受体平衡优化。 Retatrutide 故意设计为 GIPR 偏向型三受体共激动剂，以增强耐受性、抗恶心、改善 CNS 协同；而 GCGR 故意相对较弱，这也是重点，以避免心率过高、高血糖、肌肉流失。 Retatrutide 同时引入 C20 脂肪酸二酸化改造，以实现长效化。半衰期约为 6 天，支持每周一次给药。 这是目前肥胖药物治疗最高的水准： （1）五糖尿病患者，40周实现22.1% 平均体重减轻； （2）2型糖尿病患者，40周治疗实现14.3%体重减轻； （3）对于特殊人群，不仅减重显著，还伴有其他获益，如改善膝骨关节炎疼痛和功能、改善 MASH。 然而，尽管疗效惊人，三重激动剂也面临独特的安全性挑战： （1）心血管风险，观察到剂量依赖性心率增加，随时间推移有所回落，但仍需长期监测。 （2）胃肠道耐受性，如恶心、呕吐、腹泻等仍是常见不良事件，发生率与现有 GLP-1 类似物相当。 （3）肌肉流失与氨基酸代谢，动物研究提示有剂量依赖性，仍需关注长期治疗影响。 此外，还有其他几种 GLP1R-GIPR-GCGR三受体激动剂在开发中。 Efocipegtrutide，由 Hanmi 制药开发，处于临床 II 期，主要用于 MASH 治疗。 UBT251，由诺和诺德开发，在中国人群的 II 期试验显示出 17.7%的减重效果。 GLP-1R/GIPR/GCGR 三重共激动剂代表了当前药理学设计的最高复杂度。它不仅仅是“加法”，而是通过平衡 GIPR 的代谢调节、GLP-1R 的食欲抑制和 GCGR 的能量消耗，试图打破单纯节食减肥带来的“代谢适应”瓶颈。 1.7、胰淀素（Amylin）受体激动剂 胰淀素（Amylin）是一种由胰岛β细胞分泌的肽类激素，其受体（AMYNR）实际上是降钙素受体（CalcR）与三种受体活性修饰蛋白（RAMP1-3）组成的异源二聚体，分为AMY1R、AMY2R、AMY3R三种亚型，其中 AMY3R 是介导减重的关键亚型。 AMYNR激动剂及其与GLP-1R激动剂的组合疗法，是继肠促胰素（Incretin）疗法后，肥胖药物治疗的新一代重要前沿。 胰淀素的作用机制：Amylin在餐后与胰岛素共同分泌，其核心作用机制分为一下两点。 （1）作用中枢神经系统，特别是下丘脑和脑干，产生饱腹感、抑制食欲，调节中脑边缘奖赏通路，降低对食物的渴求。 （2）作用外周系统，调控代谢，以延缓胃排空、延长饱腹感，抑制餐后胰高血糖素分泌、平稳餐后血糖、改善胰岛素敏感性，恢复瘦素敏感性。 即，Amylin被激活后，可抑制食欲、延缓胃排空、改善葡萄糖处理，以减脂肪为主，对肌肉影响温和。 Amylin 受体激动剂主要分为两类： （1）DACRA，即非选择性 Amylin 受体激动剂，同时激活 CalcR和 AMLNR。 代表性药物如，Pramlintide，通过对人源 Amylin 多肽序列引入大鼠脯氨酸序列，破坏人源 Amylin的二级结构，减少纤维形成，开发的第一代受体 Amylin 受体激动剂，2005年获批用于2型糖尿病，但需每日多次高剂量注射，不适用于长期体重管理。 Cagrilintide，诺和诺德开发，经过长效脂肪酸酰化改造，每周一次，26周体重下降 7.8%，主要用于与司美格鲁肽联用。 （2）SARA，即选择性 Amylin 受体激动剂，仅激活Amylin受体复合物，不激活活性降钙素受体，可能减少厌恶恶心副作用，其中主要激活 AMY3R。 代表性药物如 Elorallintide，礼来开发的高选择性 AMY3R 激动剂，48周减重可达 19.7%，耐受性由于非选择性 DACRA，且恶心等不适感更少，安全性更佳。 其他 DACRAs、SARAs药物如下表。 胰淀素受体激动剂从弹药减重幅度上看远不如 GLP-1R类激动剂，但是它们通过靶向不同的中枢神经通路，在现有的 GLP-1R 激动剂药物的基础上可进一步压低体重设定点，为追求更高减重目标提供了未来。 Amylin 与 GLP-1 机制互补：Amylin 主要作用于中枢“饱腹感”通路，GLP-1 作用于中枢“厌食”通路，两者部分重叠但不完全相同。这种多通路打击，是克服肥胖者瘦素抵抗、食欲反弹的关键。 在中枢层面，Amylin 和 GLP-1 均作用于脑干-下丘脑饱食通路，叠加抑制摄食。 在外周层面，GLP-1 抵消 Amylin 潜在的血糖波动；Amylin 强化 GLP-1 减重效力。 表现在身体成分上，对脂肪的作用占比更高，瘦体重流失更少。 因此，GLP-1/Amylin 双受体激动剂备受关注！ GLP-1 / Amylin 双受体激动剂的主要开发策略： （1）固定比例复方制剂策略 诺和诺德的 CagriSema，由Cagrilintide和Semaglutide组成。 在III期临床实现了 17.3% 的平均体重减轻，相比于单用司美格鲁肽，不仅增强了减重效果，还有助于改善血糖控制和脂肪肝。 （2）单分子双受体共激动剂策略 设计思路是将 GLP-1 和 Amylin 的活性融合到单分子中，实现统一的药代动力学，简化制剂和临床开发。代表性药物如下。 Zenagamtide，由诺和诺德开发的全球首个 GLP-1/Amylin 受体单分子双激动剂。在结构上，将Semaglutide 和 DACRA 结构融合在一起。包含每周一次的皮下注射以及每一一次口服片剂两种剂型。 皮下注射，36周减重 23.9%；每日口服，12周减重11.8%。减脂比例高，肌肉保留好，安全性与 GLP-1类相当。目前是减重效力第一梯队，接近三受体激动剂。且对血糖、脂肪肝、代谢综合征均有显著改善。耐受性由于多受体激动剂，无GCGR 带来的心率上升问题。 02 新一代口服减肥疗法 肥胖治疗正在迎来一场颠覆性的变革，研发的重心也在从单纯的“强效减重”转向“高质量减重、高依从性与整体代谢健康”。值此之际，口服药物凭借极高的便利性、可及性和成本优势，正在成为各大药企竞逐哦的下一个蓝海。 新一代口服肥胖治疗，呈现三大核心趋势。 2.1、口服肽类：打破生物利用度壁垒 传统多肽类药物极易在肠胃道被分解，因此长期依赖注射。 新一代口服多肽通过技术革新，正在实现与注射剂相当的疗效。 （1）口服 GLP-1R 激动剂 以口服司美格鲁肽为代表，利用吸收促进剂钠盐普罗札特（SNAC）的渗透促进技术，促进胃黏膜的跨细胞吸收，提高生物利用度（仅为0.5-1%）。 每日50mg口服，68周体重下降12.7%；每日25mg，64周体重下降11.4%。于2026年，25mg剂量已获得 FDA 批准用于体重管理。 口服 Ecnoglutide (VRB-101），通过偏向 cAMP 信号和渗透促进剂（T2026）技术，预计每周一次口服给药即可达到甚至超越现有注射剂的周暴露量，兼具强效减重潜力与极高的患者依从性。 （2）GLP-1R/Amylin 双激动剂 以口服 Zenagmitide 为代表，采用 SNAC 渗透促进技术，12周体重下降11.8%，已经入 III 期临床。 （3）GLP-1R/GIPR 双激动剂 以口服 VK2735 为代表，口服 13 周最高剂量体重下降 13%，在III 期临床阶段。 2.2、小分子小分子：摆脱多肽限制 小分子药物具有合成成本低、无需冷链、无饮食限制等优势。近年来得益于GLP-1R晶体结构的解析，成功开发出多个临床分子。 代表性药物：口服小分子 GLP-1R激动剂：Orforglipron 礼来开发的一种高亲和力部分激动剂，偏向 cAMP 信号，几乎不招募β-arrestin，减少脱敏。支持每日一次口服，无需空腹或限制饮水。 在III期试验中显示出约11.5%的减重效果，已于2026年获批上市。 高亲和力小分子 GLP-1R 激动剂的开发不仅验证了用非肽分子靶向该受体的可行性，也激发了设计低分子量、非肽的其他 B 类 GPCR 激动剂的兴趣。因此，临床前研究正在开发针对 GIPR、GCGR、CalcR和AMLNR的小分子肥胖疗法。 其他临床中的分子如下表： 2.3、追求“高质量减重”与全新靶点 下一代疗法不再仅仅盯着体重秤上的数字，而是更加关注减掉的到底是“脂肪”，还是“肌肉”，以及能否从根源上改善代谢。 （1）大麻素1受体（CB1R）拮抗剂的复苏 CB1R 拮抗剂在肥胖治疗领域确实经历了一段跌宕起伏的“前世今生”。早期全面溃败，如今借着新技术，王者归来。这一复苏主要得益于对药物机制和安全性的深刻反思与革新。 CB1受体在调节食欲、脂肪储存和能量代谢中起着核心作用。上世纪90年代，首个选择性CB1受体拮抗剂利莫那班（Rimonabant）问世，在临床试验中展现了出色的减重和改善代谢指标的效果，并于2006年在欧盟获批。 然而，它的辉煌极其短暂。由于CB1受体广泛分布于中枢神经系统，利莫那班在阻断食欲的同时，也引发了严重的神经精神副作用（如重度抑郁、焦虑甚至自杀倾向）。这导致其在2008年被强制撤市，整个CB1拮抗剂赛道也因此被长期冻结。 新一代 CB1R 拮抗剂在研发上进行了根本性挑战，主要集中在三个方向： 第一、外周限制性，这是主流策略。设计分子，限制其穿透血脑屏障，使其仅作用于肝脏、脂肪、胰腺等外周组织的 CB1R，从而保留代谢调节的同时，最大程度避免对大脑影响。 第二、中性拮抗剂。只阻断受体而不影响其他基础信号，以免重蹈利莫那班反向激动剂的作用，致使抑郁，以提升安全性。 第三、双重/多重靶点机制。将CB1R拮抗与其他代谢靶点，如iNOS抑制结合，通过协同作用，在降低剂量的同时增加疗效。 代表性药物，如 monllunabant，在IIa临床试验数据显示，16周体重减轻7.4%。然而，伴有轻度至中毒剂量依赖性神经精神副作用，如焦虑、易怒等。 （2）瘦体保留的药理学策略 肥胖治疗已进入“减肥增肌”的2.0时代！在高效减重的同时保留甚至增加肌肉，即高质量减重，已成为竞逐的核心焦点。 当前，针对肌肉的保护的药物开发策略主要集中三大方向。 第一、靶向肌肉萎缩素、活化素、ActRII通路，这是核心药物赛道。利用单克隆抗体或可溶性受体，阻断肌肉萎缩素、活化素A与其受体（ActRIIA/B）的结合，从而抑制肌肉分解并促进肌肉合成。 代表性药物，如礼来的 Bimagrumab，通过结合ActRIIA和ActRIIB受体，同时阻断肌肉萎缩素和活化素A。II期临床显示，单药治疗即可在减少脂肪的同时增加3.6%的瘦体重。礼来正推动其与替尔泊肽（Tirzepatide）联用，以实现“瘦身不瘦肌”。 第二、选择性雄激素受体调节剂（SARMs），旨在模拟雄激素的合成代谢作用，促进肌肉生长，但极力避免对前列腺等组织的副作用。 代表性药物如 Enobosarm，与司美格鲁肽联用，使患者肌肉流失减少71%。 第三、新型“保肌减肥”机制探索，如GRK 偏向性β2肾上腺素受体激动剂、口服四重激动剂NA-931等。 03 减重以外的受益 肥胖治疗已经不仅仅局限于减重与血糖控制，更为患者带来了广泛深远的健康获益，极大改善患者的生活质量与长期预后。 3.1、显著的心血管保护 这是目前证据最确凿、临床意义最重大的额外获益：降低重大心血管风险、全因死亡率下降、改善心力衰竭、降低心血管代谢风险。 3.2、骨关节炎与身体机能改善 减重药物对肥胖相关骨关节炎的治疗效果是近些年来的重大突破。 显著缓解关节疼痛、改善身体机能、提升日常活动能力。 3.3、广泛的代谢与器官保护 除了降糖，当前的肥胖药物还能对多个代谢指标和器官功能产生积极影响：改善脂肪肝（MASLD/MASH）、保护肾脏功能、改善阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA)、全面优化代谢指标等。 3.4、神经保护与生活质量提高 降低神经退行性疾病风险、改善心理与认知状态。 现代肥胖药理治疗的核心目标，已经从单纯的“减轻体重”升维到了“全面改善健康”。通过降低心血管死亡风险、缓解关节疼痛、保护肝肾及改善代谢综合征，这些药物正在帮助患者获得更长、更健康的生命，而不仅仅是更轻的体重。 04 新兴治疗理念 未来的肥胖治疗将搞不一刀切模式，走向基于遗传背景、代谢特征、和临床表型的精准医疗。 （1）个体化联合疗法：定根据患者具体情况，定制联合用药方案。 （2）精准靶向递送：如通过多肽药物偶联（PDC）或肝靶向技术，将药物精准递送至特定组织，在增强疗效的同时最大程度减少全身副作用。 （3）基因与生物技术探索：从根源上调节与脂肪储存和食欲相关的基因通路，提供更具有决定性的解决方案。 05 挑战与未来 肥胖治疗取得革命性突破同时，也面临几大核心挑战： （1）生物学挑战：代谢适应与体重反弹的长期安全性担忧。 （2）减重质量问题：肌肉流失的隐忧。 （3）可负担性和公平获取。 肥胖治疗还面临着严峻的转化壁垒：有科学验证与生物标志物的转化瓶颈；也有医患认知鸿沟与系统性障碍；此外，也存在经济成本与标准化流失问题。 针对肥胖症治疗，单纯依靠抑制食欲来减少能力摄入，往往会触发机体防御机制，导致体重反弹。因此，靶向能量消耗成为了突破减重瓶颈、维持长期代谢健康的核心新兴理念。 参考文献： 1. Petersen, J., Finan, B., Johansen, V.B.I. et al. The evolving landscape of obesity pharmacotherapy. Nat Rev Drug Discov (2026).  DOI：10.1038/s41573-026-01427-1 2. Liskiewicz, D., Novikoff, A., Khalil, A. et al. GLP-1R–GIPR–PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice. Nature (2026).  DOI: 10.1038/s41586-026-10427-5（开源） 3. 摩熵医药检索 往期相关回顾推荐 扒一扒礼来口服小分子GLP-1 激动剂 Orforglipron 的制备和其它化学型激动剂 2025-04-20 礼来：小分子 GLP-1 激动剂 3 期临床显示同注射制剂一致性结果，有望迎来小分子 pk 多肽 2025-04-18 当代GPCRs药物发现 2024-07-31 GPCR配体发现：DEL联合化学相似性搜索，发现新型 GLP-1R 小分子激动剂 2026-01-26 欢迎关注 “早研早聊” 了解更多DEL、环肽 以及药物早期发现 咨询