Rimonabant

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。  10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。  10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。  为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？ 患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切 其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。  资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。  作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。  40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。  在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。 临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大  在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。  因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组 织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。  而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。  但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。  故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。 四大方向 推动MASH机制逐渐清晰 就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：  代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。 消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。 抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。 抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。 而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。 数据来源：公开数据整理（点击查看大图） 据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。  临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。 表1.MASH临床III期管线 药品名称 靶点 适应症最高阶段 原研单位 利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期 赛诺菲 依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司 沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽  semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期 丹麦诺和诺德公司 腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期 雅培制药 芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期 阿斯利康 瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期 美国吉利德科学公司 塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期 上海轶诺药业有限公司 依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期 安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期 德国霍克大药厂 数据来源：药智数据 三大靶点 引领MASH新药加速落地  就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。 数据来源：药智数据 从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。  从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。 数据来源：药智数据 GLP-1  由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。 表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司 临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 临床Ⅲ期 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康 临床Ⅲ期 替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药 临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司 临床Ⅱ期 派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期 尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司 临床Ⅱ期 巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲 临床Ⅱ期 依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。  其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。  但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。  对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4） 作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。  截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。 表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期 昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司 临床Ⅱ期 尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司 临床Ⅱ期 卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药 临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司 临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。  因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。  THR-β  THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。  此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：  调控脂肪合成 调控脂肪酸氧化作用 调控胆固醇代谢 调控线粒体功能 通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。 表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药 批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司 临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司 临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司 临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。  也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。  而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。 小结  纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。  但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。  而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

关注并星标CPHI制药在线 想象你正追着一部引人入胜的电视剧，情节逐渐推进，关键人物的命运正悬而未决。突然，剧集没有任何预告便停止更新，让观众陷入迷茫与不安。这种失落感，恰如镰状细胞病患者和医生在辉瑞公司仓促撤回Oxbryta时的困惑与恐惧。然而，这并不仅仅是情节的中断，更是患者生命线的突然切断。由于药物的突然下架，许多依赖治疗的患者面临贫血恶化甚至住院输血的风险。这种撤市方式不仅撕裂了患者的治疗过程，更带来了直接的生命安全威胁。药物撤市需要透明度，尤其在关乎患者生死的情况下，任何仓促的决定都可能对他们的健康构成巨大危害。 辉瑞镰状细胞病药物撤市事发全过程 Oxbryta于2019年得到FDA的加速批准，并于2022年被辉瑞收购。辉瑞如今将Oxbryta下架的决定虽然不是无迹可寻，但也令众多医生与患者措手不及。 今年7月， EMA开始审查Oxbryta，原因是两项正在进行的临床试验中出现了问题。根据EMA的说法，辉瑞在5月因潜在的安全问题停止了这两项研究中的药物给药。在其中一项研究中（GBT 440-032），研究人员报告说Oxbryta组与安慰剂组之间的死亡人数存在“不平衡”。另一项研究（GBT 440-042）中的总死亡人数也引发了警告。 第一项研究针对2至14岁的儿童进行，绝大多数参与者来自撒哈拉以南非洲地区（该地区镰状细胞病尤其普遍）。研究者报告称治疗组中有8人死亡，而安慰剂组仅有2人死亡，所有死亡均发生在撒哈拉以南非洲的研究点。欧洲官员表示，治疗组中的大多数死亡似乎与感染有关，其中3人死于疟疾，2人死于败血症。第二项研究针对12岁及以上的镰状细胞患者进行，研究点设在肯尼亚、尼日利亚和巴西。截至7月，研究仍处于盲法阶段，但报告的9例死亡中，有8例来自开放标签部分，即所有患者都在服用药物的阶段。4例死亡与疟疾有关，疟疾被认定为死亡的原因或促成因素之一。 EMA在7月表示，没有明确证据表明Oxbryta导致了这些死亡事件。但EMA也指出，在Oxbryta的监管审查期间曾有人担忧它可能会抑制患者的免疫系统，因此这些新出现的数据需要进一步审查。EMA随后安排了一个药物监督委员会的紧急会议来讨论Oxbryta的新数据。而在会议开始前不到12小时，辉瑞便宣布将对Oxbryta进行全球撤市并停止正在进行的所有临床试验。辉瑞称，药物的益处不再超过风险，原因是“需要进一步评估的血管闭塞性危机和致命事件的不平衡”。血管闭塞性危机是镰状细胞患者经历的极端疼痛的紧急状况。 EMA委员会在9月26日表示，在审查的过程中建议暂停该药物的使用，但鉴于辉瑞的行动，这一建议已不再适用。EMA还在声明中指出，服用该药物的患者在服药后出现的血管闭塞性危机的发生率高于服药前。 为什么说Oxbryta的批准“充满争议” 正如上文提及，EMA在批准Oxbryta的过程中就有人质疑其安全性。FDA的监管审批同样发现了类似的隐患。 镰状细胞病主要影响的是血红蛋白，血红蛋白是将氧气通过红细胞输送到全身的分子。镰状细胞病是一种遗传性突变，导致血红蛋白粘在一起，形成难以处理的缠结，将携带它的细胞从圆形的船状变成狭长的狭窄结构，因此得名“镰状细胞病”。Oxbryta被认为能中断这种粘连，提高健康血红蛋白的水平，使其携带更多的氧气。 Oxbryta最终获在2019年11月25日获得了FDA的批准，并于2021年12月17日获得了FDA针对4岁以上患者的镰状细胞病的适应症扩展sNDA批准。然而，Oxbryta的批准引发了很大的争议。它似乎并未显著减少患者疼痛，而这通常是作为FDA批准镰状细胞药物的终点。同时，Oxbryta也未在其最初开发商Global Blood Therapeutics（GBT）创建的患者自我报告结果工具上显示出益处。 尽管存在这些问题，GBT却说服FDA给予其加速批准，并以生物标志物血红蛋白的提升作为替代终点。然而许多专家并不同意这种解释，他们认为Oxbryta的临床数据“并不令人信服”。一些临床医生报告说看到了一些好处，但不一定是直接的益处。他们反映，有些患者的血红蛋白增加了一克，他们说感觉好多了。但也有一些患者的血红蛋白增加了三到四克，进入了正常范围，但他们却什么改善的感觉也没有。关键的是，Oxbryta并不总是能够有效地减少疼痛，而疼痛是导致镰状细胞患者前往急诊室的最大原因。其局限性使得Oxbryta从未成为镰状细胞治疗的主流。约翰霍普金斯大学镰状细胞中心的年轻成人诊所主任Lydia Pecker估计，她的中心每6到7个患者中只有约有1个被开处方使用Oxbryta。 作为加速批准批准的一部分，GBT（以及随后将其收购的辉瑞）被要求完成上市后验证性临床试验，但这些研究尚未完成。 突然撤回对于患者意味着什么 辉瑞将Oxbryta的突然下架对于一直以来使用这些药物的患者来说意味着进退维谷的窘境：继续服用Oxbryta可能会让患者面临风险，但突然停止药物也可能让患者面临风险。目前最直接的问题是患者不得不被动地戛然停止服用Oxbryta，而镰状细胞专家强调，药物似乎应该逐渐停用。突然结束治疗可能导致贫血严重，以及急性溶血事件。血红蛋白水平可能会急剧下降，导致突然的贫血，而贫血又可能引发严重的心血管问题。 尽管医生建议Oxbryta的服用者逐渐停药，而不是突然停药，但辉瑞并没有做出这样的建议。实际上，辉瑞对此没有提出任何建议。医生几乎是在没有指导的情况下开展了Oxbryta下架的危机管理。一些医生建议患者每周减少一片药片，意味着他们将从通常的每日三片逐渐减为每日两片，再到一片，直到完全停药。其他医生则对逐步停药并不确定。 尽管属于个例，但是的确发生过患者停药导致严重后果的案例。2022年有一份病例报告显示，患者出门时忘了带Oxbryta，结果出现了多脏器功能障碍，还有其他类似的个案。当然也存在很多忘记服用药物却安然无恙的情况。目前很难说谁在突然停止药物后病情是否会迅速恶化，毕竟这款药物对于某些患者来说是有作用的，停药的影响目前无法预测，而且是否选择逐渐停药也取决于患者手中是否还有这款药物，因为药店已经停止销售了。 更糟糕的是，这是近年来第二个引起负面关注的镰状细胞药物。诺华的镰状细胞病单抗药物Adakveo（crizanlizumab）的有条件批准去年8月3日被EMA撤回，理由是临床数据未能证明它能减少疼痛危象（称为血管闭塞危象）。输血可能对镰状细胞病有效，但有时会引发强烈的免疫反应。羟基脲对一些患者可能会产生过多的副作用，例如腿部溃疡，使他们无法继续服用。基因疗法（例如Vertex的exa-cel）原则上可以是治愈，但并不是所有人都可以获得或接受。 辉瑞在一封电子邮件声明中强调了其对镰状细胞病的持续承诺，并表示更多信息将会发布。辉瑞在电子邮件中称，“我们将保持与患者、监管机构、研究者和临床医生的沟通，告知Oxbryta的行动和适当的后续步骤。目前，我们专注于分析数据，并将在未来分享更新的发布或公开时间。”但问题是，医生和他们的患者现在就应该得到这些信息。镰状细胞专家需要尽可能详细的信息，了解发生的死亡情况，例如患者疾病的严重程度和他们的护理水平，以便理解问题出在哪里。但这些信息目前却无从获得。 突然撤回对于FDA意味着什么 FDA在过去经历了太多的药品安全危机，从止痛药 Vioxx （默沙东，2004年撤回）和减肥药 Acomplia （2008年，赛诺菲）的撤回开始，FDA 一直处于药物安全性撤回所导致的危机中心。值得注意的是，导致Oxbryta撤回的关键因素是EMA的数据审查。 在过去几年，FDA 一直面临着政治压力，要求其尽快批准药物。Oxbryta 的上市就是FDA通过加速批准的途径得以实现的。在辉瑞做出自愿撤回Oxbryta的决定之后，FDA表示正在对 Oxbryta 进行安全审查，包括获批后进行的临床试验数据，以及来自真实世界注册研究和其自身不良事件数据库的信息。FDA称：“在这次安全审查结束时，FDA 将在必要时通报任何其他发现。” 对于FDA来说，问题没有通过自己来暴露，而是EMA的发现与辉瑞的自愿撤回，这凸显了强大的上市后监督系统的重要性。FDA 需要依靠持续的数据收集和分析来识别在批准前的临床试验期间可能未发现的潜在安全问题。 此外，此次撤回引发了人们对加速审批途径的质疑。这可能会促使 FDA 重新评估收紧加速审批的要求，以确保药物符合必要的安全性和有效性标准。撤回 Oxbryta 的决定反映了一个动态的风险-效益评估过程。FDA 必须不断评估药物的治疗效益与其潜在风险，尤其是在出现新数据时。此案例说明了平衡这些因素的复杂性以及 FDA 在保护患者安全方面的关键角色。 在撤药期间，与医疗保健提供者、患者和公众的有效沟通至关重要。FDA 在传播撤药原因信息和提供替代治疗指导方面的作用对于最大限度地减少对患者护理的干扰和维护公众信心至关重要，人们还需要进一步观察FDA在这方面的表现。 总之，Oxbryta 的撤药对 FDA 具有重大影响，凸显了上市后监测的重要性、持续风险收益评估的必要性以及对未来监管实践的潜在影响。它强调了 FDA 致力于确保整个产品生命周期内药物的安全性和有效性。 启示 正如在一部引人入胜的电视剧中，观众期待着角色的命运如何发展，却在关键时刻遭遇了意外的停更，Oxbryta的突然撤回同样让患者和医生感到困惑与恐惧。对于镰状细胞病患者来说，这不仅是治疗选择的中断，更是对生命安全的威胁。特别是考虑到镰状细胞病患者的病理生理特征以及Oxbryta的安全性数据，无论它是否撤回，患者都可能陷入恐慌。 在这一过程中，人们看到了药物监管的复杂性，以及患者和医疗机构对透明度的迫切需求。Oxbryta的撤回可能与临床试验中的不良反应监测、长期疗效评估等问题有关，表明在药物上市后持续监测的重要性。希望未来的药物审批和撤回能够更加谨慎、透明，以免重蹈覆辙，让患者在医疗旅程中不再感到无助与迷茫。 正如每部剧集都应有一个圆满的结局，患者们也理应获得安全和有效的治疗，而不是在无尽的等待中失去希望。人们期待看到更加完善的药物管理机制，以及在面对突发情况时，如何平衡患者的需求与药品安全，以确保每一位患者都能在获得治疗的同时，享有应有的保障。 Ref. Jarvis, L. Pfizer Owes Sickle Cell Patients a Better Explanation. Bloomberg. 28. 09. 2024. European Commission (EC) adopts decision endorsing CHMP recommendation to revoke the conditional marketing authorization for Adakveo® (crizanlizumab). Novartis Press Release. 04. 08. 2023. Boodman, E. Sickle cell community scrambles to find safe plan after a drug is pulled from the market. STAT. 27. 09. 2024. Herper, M. et al. What the withdrawal of its sickle cell drug means for Pfizer, patients, and the FDA. STAT. 26. 09. 2024. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~