The Efficacy of Carvedilol Combined with Compound Alverine Citrate Soft Capsules in the Treatment of Portal Hypertension in Patients with Liver Cirrhosis: a Prospective, Open-label, Multicentre, Randomised Controlled Trial

Brief summaries of CZXH-PH-ALV-2403 The goal of this clinical trial is to learn if the combination of alverine and carvedilol works to treat portal hypertension in adult patients with liver cirrhosis. It will also learn about the safety of alverine.
The main question it aims to answer is:
For patients with liver cirrhosis and portal hypertension who have been treated with carvedilol at a dose of up to 15 mg/day or at a lower dose that is the maximum tolerated for at least 3 months, and still have a hepatic venous pressure gradient (HVPG) of 12 mmHg or higher and up to and including 20 mmHg, can the addition of alverine help to reduce portal hypertension? On the basis of maintaining unchanged routine hepatoprotective and symptomatic supportive treatments and the original dose of carvedilol, participants will be administered with compound alverine citrate capsules (Le Jian Su; specification: each capsule contains alverine citrate 60 mg and simeticone 300 mg; manufactured by Laboratoires MAYOLY SPINDLER), at a dosage of 180 mg/day (1 capsule orally, 3 times a day), for a continuous period of 24 weeks.

开始日期2024-11-15

申办/合作机构

上海长征医院

[+1]

CTIS2024-516942-21-00

/ Completed临床1期

An open label, randomized, single dose, two-sequence, two-treatment, four-period, fully replicate, cross-over pharmacokinetic study comparing Alverine citrate/Simeticone 60 mg/300 mg soft capsules to Meteospasmyl 60 mg/300 mg soft capsules in healthy male and female subjects under fed conditions.

开始日期2024-10-21

申办/合作机构-

NCT06470386

/ Unknown status临床2/3期IIT

The Efficacy and Safety of Compound Alverine Citrate Soft Capsules in the Treatment of Portal Hypertension in Patients With Liver Cirrhosis: a Prospective, Open-label, Multicentre, Randomised Controlled Trial

Study Overall Design:
This trial is a prospective, open-label, multicenter, randomized controlled clinical trial. Subjects who meet the inclusion criteria and do not meet the exclusion criteria will be randomly assigned to either the Alverine treatment group or the Carvedilol treatment group in a 1:1 ratio after signing the informed consent form. After randomization, participants will enter a 24-week medication period. Apart from the baseline period, the efficacy of the treatment will be evaluated 24 weeks post-treatment. The safety evaluation will be conducted according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 by the National Cancer Institute.
Study Population:
Patients with cirrhotic portal hypertension.
Interventions:
Alverine Group: Compound Alverine Citrate Capsules (Lejiansu; each capsule contains 60 mg of Alverine Citrate and 300 mg of Simethicone; manufactured by the French company UCB Pharma), 180 mg/day (1 capsule orally, 3 times a day), taken continuously for 24 weeks.
Carvedilol Group: Jinluo (Carvedilol Tablets; 6.25 mg; manufactured by Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), taken orally, starting dose of 6.25 mg once a day, gradually adjusted according to heart rate to 6.25 mg twice a day, 12.5 mg in the morning and 6.25 mg in the evening, 12.5 mg twice a day, or adjusted to the maximum tolerated dose (heart rate greater than 55 beats/min and systolic blood pressure greater than 90 mmHg), taken continuously for 24 weeks.
Study Objectives:
1. Primary Study Objective Evaluate the efficacy and safety of Compound Alverine Citrate Capsules in the treatment of cirrhotic portal hypertension.
2. Secondary Study Objectives Evaluate the effect of Compound Alverine Citrate Capsules on the incidence of esophagogastric variceal bleeding and other cirrhotic decompensation events.
3. Exploratory Study Objectives Evaluate the efficacy of Compound Alverine Citrate Capsules in the treatment of cirrhotic portal hypertension using other non-invasive detection methods. Observe the effects of Compound Alverine Citrate Capsules on the multi-omics characteristics of cirrhosis, reversal of portal hypertension, recompensation of decompensated cirrhosis, and prevention of the progression of cirrhosis to liver cancer.
Study Endpoints:
(1) Primary Study Endpoints
1. The treatment response rate, defined as a reduction in HVPG of ≥10% from baseline or a reduction to below 12 mmHg after 24 weeks of treatment.
2. The incidence, events, and severity of adverse events, serious adverse events, and adverse events leading to treatment discontinuation after treatment (evaluated according to CTCAE version 5.0).
(2) Secondary Study Endpoints
1. Incidence of esophagogastric variceal bleeding during treatment.
2. Incidence of other cirrhotic decompensation events (new onset or progression of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, overt hepatic encephalopathy, acute kidney injury/hepatorenal syndrome, primary liver cancer, etc.) during treatment.
3. Reduction in HVPG from baseline after 24 weeks of treatment.
4. Mortality/liver transplantation rate during treatment.
5. Overall survival time of subjects.
6. Reduction in mean arterial pressure (MAP) and heart rate from baseline after 24 weeks of treatment.
(3) Exploratory Study Endpoints
1. Changes in liver stiffness and spleen stiffness from baseline after 24 weeks of treatment.
2. Improvement in liver function (Child-Pugh score, MELD score) after 24 weeks of treatment.
3. Changes in cardiac function (left ventricular ejection fraction) from baseline after 24 weeks of treatment.
4. Changes in imaging characteristics, blood/stool metabolomics characteristics, portal hypertension reversal biomarkers, cirrhosis recompensation biomarkers, and cirrhosis progression to liver cancer biomarkers after 24 weeks of treatment.
Sample Size Calculation:
In animal experiments, it was confirmed that there was no statistically significant difference in the effect of Alverine and Carvedilol in treating portal hypertension. Literature reports indicate that the treatment response rate of Carvedilol for cirrhotic portal hypertension is approximately 60%. Based on the sample size calculation method for non-inferiority trials with two samples, with a non-inferiority margin δ=0.20, a one-sided α=0.025, and β=0.2, the calculated sample size for each group is 74 cases, totaling 148 cases. Considering a 20% dropout rate, a total of 178 cases are needed.

开始日期2024-06-01

申办/合作机构

上海长征医院

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100 项与枸橼酸阿尔维林相关的临床结果

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100 项与枸橼酸阿尔维林相关的转化医学

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100 项与枸橼酸阿尔维林相关的专利（医药）

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141

项与枸橼酸阿尔维林相关的文献（医药）

2025-03-14·ACS Pharmacology & Translational Science

Comparative Evaluation and Profiling of Chemical Tools for the Nuclear Hormone Receptor Family 2

Article

作者: Marschner, Julian A. ; Lewandowski, Max ; Busch, Romy ; Merk, Daniel

Nuclear receptors regulate transcription in response to ligand signals and enable the pharmacological control of gene expression. However, many nuclear receptors are still poorly explored and are not accessible to ligand-based target identification studies. In particular, most members of the NR2 family are among the least studied proteins of the class, and apart from the retinoid X receptors (RXR), validated NR2 ligands are very rare. Here, we gathered the NR2 modulators reported in literature for comparative profiling in uniform test systems. Most candidate compounds displayed insufficient on-target activity or selectivity to be used as chemical tools for NR2 receptors underscoring the urgent need for further NR2 ligand development. Nevertheless, a small NR2 modulator set could be assembled for application in a chemogenomic fashion. There are 48 ligand-activated transcription factors in humans forming the superfamily of nuclear receptors (NRs, Figure 1a),^1,2 which translate (endogenous) ligand signals into changes in gene expression patterns.³ The multifaceted roles of NRs span pivotal physiological processes, encompassing metabolism, inflammation, and cellular differentiation.⁴ Over decades, the NR1 and NR3 receptor families, including (steroid) hormone receptors and lipid sensors, have emerged as well-explored therapeutic targets of essential drugs like, for example, glucocorticoids as anti-inflammatory drugs, estrogen receptor modulators as contraceptives and anticancer agents, and PPAR agonists as oral antidiabetics.^5-7 Despite this progress, a significant portion of the NR superfamily remains understudied, particularly within the NR2 family which comprises the hepatocyte nuclear factor-4 receptors (HNF4α/γ; NR2A1/2), the retinoid X receptors (RXRα/β/γ; NR2B1-3), the testicular receptors (TR2/4; NR2C1/2), the tailless-like receptors (TLX and PNR; NR2E1/3), and the COUP-TF-like receptors (COUP-TF1/2, V-erBA-related gene; NR2F1/2/6).^8,9 Apart from RXR, all NR2 receptors are considered as orphan, and their ligands remain widely elusive. Therefore, chemical tools for most NR2 receptors are rare and poorly annotated posing an obstacle to target identification and validation studies. To enable chemogenomics on NR2 receptors and improve annotation, of the few available ligands, we gathered a scarce collection of NR2 modulators (agonists, antagonists, inverse agonists) for comparative evaluation and profiling. While the NR2B family (RXR) is well covered with high-quality ligands and a few early tools are available for NR2E1, we found the available ligands of the NR2A and NR2C families of insufficient quality to be used as chemical tools.

2025-01-01·GENE

Evidence for high-risk pollutants and emerging microbial contaminants at two major bathing ghats of the river Ganga using high-resolution mass spectrometry and metagenomics

Article

作者: Kumar Tripathi, Anil ; Pandey, Parul ; Narain Singh, Durgesh ; Shankar Singh, Vijay

An efficient wastewater treatment plant is imperative to limit the entry of emerging pollutants (EPs) and emerging microbial contaminants (EMCs) in the river ecosystem. The detection of emerging EPs in aquatic environments is challenging due to complex sample preparation methods, and the need for sophisticated accurate analytical tools. In Varanasi (India), the river Ganga holds immense significance as a holy river but is consistently polluted with municipal (MWW) and hospital wastewater (HWW). We developed an efficient method for untargeted detection of EPs in the water samples using High-resolution mass spectrometry (HRMS), and identified 577 and 670 chemicals (or chemical components) in the water samples from two major bathing ghats, Assi Ghat (AG) and Dashashwamedh Ghat (DG), respectively. The presence of EPs of different categories viz chemicals from research labs, diagnostic labs, lifestyle and industrial chemicals, toxins, flavor and food additives indicated the unsafe disposal of MWW and HWW or inefficient wastewater treatment plants (WWTPs). Besides, shotgun metagenomic analysis depicted the presence of bacteria associated with MWW viz Cloacibacterium normanse, Sphaerotilus natans (sewage fungi), E. coli, and Prevotella. Also, the presence of human pathogens Arcobacter, Polynucleobacter, Pseudomonas, Klebsiella, Aeromonas, Acinetobacter, Vibrio, and Campylobacter suggests the discharge of HWW. EPs are linked to the development, and transmission of antimicrobial resistance (AMR). Occurrence of antibiotic resistance genes (ARGs), plasmid-borne β-lactamases, aminoglycoside transferases, and ARGs associated with integrons, transposons and plasmids viz mcr-3 gene that confer resistance to colistin, the last resort of antibiotics confirmed the presence of emerging microbial contaminants. Subsequent genome reconstruction studies showed the presence of uncultivable ARB and transmission of ARGs through horizontal gene transfer. This study can be used to monitor the health of aquatic bodies as well as the efficiency of WWTPs and raise an urgent need for efficient WWTPs to safeguard the river, Ganga.

2025-01-01·Computational and Structural Biotechnology Journal

Structure-based identification of HNF4α agonists: Rosmarinic acid as a promising candidate for NAFLD treatment

Article

作者: Wu, Gang ; Jiang, Nan ; Zhang, Yu ; Chen, Xi ; Zhu, Xinqi ; Wang, Xiaobo

Data Availability:

Data will be made available on request.

项与枸橼酸阿尔维林相关的新闻（医药）

2026-07-29

·消化青年论坛

【年中盘点】2026半年科研小结：跬步千里，笃行不怠(总第519期)

时光荏苒，2026年已悄然过半。这半年，消化鑫青年团队在临床、科研、教学与科普的路上继续踏实前行。整理这份年中小结，既是对过往的回顾，也是提醒自己要继续低头赶路。第一部分：科研探索——在基础与临床之间寻找答案上半年，团队成员围绕消化系统疾病的关键科学问题，在肠道微生态、肿瘤耐药机制、无创诊疗及营养评估等领域持续开展探索，累计发表SCI论文12篇、中文期刊论文4篇，并有7例典型临床案例入选国家案例数据库。团队在溃疡性结肠炎（UC）靶向治疗方面取得阶段性进展。我们开发了一种负载紫檀芪的益生菌微胶囊（PSB@MC），通过微流控电喷雾技术实现结肠靶向递送，相关成果发表于Engineering（IF=11.6）。与此同时，针对UC治疗中炎症与氧化应激的恶性循环，团队构建了共载小檗碱和姜黄素的益生元微胶囊（BBR/CUR@MC），从网络药理学预测到动物实验验证，初步揭示了其通过TNF及AGE-RAGE通路实现协同抗炎的作用机制，该工作发表于Mater Today Bio（IF=10.2）。在肿瘤耐药机制方面，我们关注到METTL3介导的m6A甲基化与YTHDF2 SUMOylation在食管鳞癌顺铂耐药中的协同调控作用，相关研究发表于International Journal of Biological Macromolecules（IF=8.7），为克服食管鳞癌化疗耐药提供了潜在靶点。此外，团队还就FSP1调控的铁死亡机制及其在肿瘤治疗中的意义进行了系统梳理，综述发表于Cellular & Molecular Biology Letters（IF=10.2）。临床始终是团队的根基。上半年，我们在老年肝病营养评估领域进行了一些初步探索：发现脂质运载蛋白2（LCN2）与失代偿期肝硬化患者的营养不良风险及不良预后相关，成果见于Nutrition；并基于GDF-15、白蛋白和CRP构建了一个适用于亚洲肝硬化患者的恶病质预测评分，发表于Archives of Gerontology and Geriatrics。在体成分与预后方面，团队通过CT影像评估了失代偿期肝硬化患者的肌少症、肌脂肪变性等体成分异常，发现性别分层的体成分重叠表型对长期死亡率具有不同的预测价值，该研究发表于Frontiers in Nutrition。同时，团队就机器学习在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的应用、蛋白质乳酸化在肝病中的研究进展等热点话题撰写了综述，分别发表于Diabetes/Metabolism Research and Reviews和Expert Reviews in Molecular Medicine。在国内期刊方面，团队发表了关于肝硬化食管胃底静脉曲张再出血预测模型、结直肠癌筛查技术创新等临床研究成果。此外，7例涵盖腹型过敏性紫癜、Russell小体胃炎、嗜酸粒细胞性胃肠炎、急性蜂窝织炎性胃炎等少见或疑难病例入选中国临床案例成果数据库，为临床教学与同行交流提供了素材。 1.Li H, Yang Z, Zhang C, Wei X, Wang W, Bai T, Deng Z, Gao B, Cui M, Jing W, Zhang M, Yu Z, Zhang M. Prebiotic microcapsule encapsulating pterostilbene alleviate ulcerative colitis by orchestrating the intestinal microenvironment and activating AhR/IL-22 pathway. Engineering (Beijing), 2026; 56: 219-233. (SCI, IF=11.6) 该文章发表在Engineering（影响因子11.6，中科院一区）杂志。本研究开发了一种负载紫檀芪的益生菌微胶囊（PSB@MC），用于溃疡性结肠炎（UC）治疗。该微胶囊采用微流控电喷雾法制备，具有良好的生物相容性和结肠靶向性，其褶皱结构可延长药物滞留时间。口服PSB@MC能通过清除活性氧、降低促炎因子、调节肠道菌群及代谢，恢复肠道微环境稳态；同时激活AHR/IL-22通路增强肠道屏障完整性。动物实验证实其对葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎具有显著的保护和治疗效果，表明PSB@MC是一种安全、高效的新型UC治疗策略。 2.Li H, Zhang C, Yang Z,, Li Y,, Liu D, Zhang Y, Zhang L, Wang N, Zhang M, Zhang M, Yu Z, Wei X, Zhang Y. Engineered prebiotic microcapsules Co-Encapsulating berberine and curcumin Elicit multi-synergistic therapy for ulcerative colitis. Mater Today Bio. 2026, 37:102778. 该文章发表在Mater Today Bio（影响因子10.2，中科院一区）杂志。该研究针对溃疡性结肠炎（UC）治疗中炎症与氧化应激的恶性循环，构建了共载小檗碱（BBR）和姜黄素（CUR）的益生元微胶囊（BBR/CUR@MC）。网络药理学预测显示，BBR与CUR可通过协同调控TNF及AGE-RAGE信号通路发挥治疗作用。采用微流控电喷雾技术制备的微胶囊具有良好的结肠靶向性和生物相容性。在DSS诱导的UC小鼠模型中，口服BBR/CUR@MC可抑制TNF通路中的ADAM17及AGE-RAGE通路中的MAPK11/13、COL4A1、COL1A1，从而下调TNF-α、IL-1α等促炎细胞因子，上调IL-10，清除活性氧，显著缓解结肠炎症并修复肠道屏障，疗效优于单药微胶囊及5-ASA。该研究为UC治疗提供了通过调控TNF及AGE-RAGE通路实现协同抗炎抗氧化作用的多机制治疗策略。 3.Yang D, Ren D, Zhang Y, Hao Y, Yue Y, Li Q, Fan Q, Sun C, Cui M, Zhang M. The gut microbiota dysbiosis in geriatric multimorbidity: Pharmacotherapeutic implications, pathophysiological mechanisms, and precision modulation strategies. Ageing Res Rev. 2026, 115: 103023. 该文章发表在Ageing Research Reviews（影响因子12.4，中科院一区TOP）杂志。随着全球人口老龄化加速，老年多病共存与多重用药问题日益突出，药物疗效与安全性面临巨大不确定性。肠道菌群通过影响药物代谢、免疫稳态及上皮屏障功能，成为优化老年多病共患患者精准用药的重要靶点。本综述系统梳理了老年多病患者中，肠道菌群失调通过代谢、免疫及屏障功能交互作用导致联合用药疗效下降的证据，并评估了益生菌、益生元、粪菌移植、噬菌体疗法及饮食调控等干预措施的现状，指出这些方法虽具独特优势，但受限于个体差异、安全性及缺乏长期疗效证据。未来研究亟需建立大规模多中心老年多病纵向队列，构建标准化菌群-药物相互作用数据库，并推动人工智能与机器学习在临床试验中的验证与应用，以实现老年多病共患患者菌群-药物交互作用的个体化管理，提升多重用药安全性，促进健康老龄化。 4.Li Y, Feng J, Cui M, Wang N, Li R, Lu L, Wang J, Li Q, Zhang M, Zhang L. Regulation of SLC7A11 by METTL3 induces cisplatin resistance in esophageal cancer. Int J Biol Macromol. 2026 Apr 10:151921. 该文章发表在 International Journal of Biological Macromolecules（影响因子8.7，中科院二区TOP）杂志。本研究探讨了METTL3介导的m6A甲基化与YTHDF2 SUMOylation协同调控SLC7A11表达驱动食管鳞癌（ESCC）顺铂耐药的分子机制。在顺铂敏感细胞中，METTL3促进YTHDF2结合SLC7A11 mRNA并介导其降解；而在耐药细胞中，Senp1上调触发YTHDF2去SUMO化，降低其RNA结合能力，使YTHDF1转而稳定SLC7A11转录本，导致SLC7A11高表达及抗氧化能力增强。体内外实验证实，敲低Senp1恢复YTHDF2 SUMOylation可逆转SLC7A11过表达并重建肿瘤细胞对顺铂的敏感性。该研究揭示了SUMOylation依赖的m6A阅读器功能转换新机制，确立了METTL3-YTHDF1/2-SLC7A11轴及Senp1-YTHDF2节点作为克服ESCC顺铂耐药的潜在治疗靶点，为食管鳞癌的精准治疗提供了新的理论依据。 5.Wang J, Cui M, Hu W, Wen H, Zhang M. Submucosal Tunnel Endoscopic Resection of Giant Leiomyoma of the Esophagus Combined with Circular Arc Incision and 3D Volume Rendering. J Vis Exp.2026(230): e68916. 该文章发表在JoVE-Journal of Visualized Experiments（影响因子1.0，中科院四区）杂志。该病例报告描述了一例19岁男性食管平滑肌瘤患者，通过三维容积重建评估周围结构后，成功采用经黏膜下隧道内镜切除（STER）治疗。术中设计改良弧形黏膜切口，以提供充分暴露，实现完整切除。术后病理证实为平滑肌瘤，患者术后第2天恢复经口进食，第5天出院。STER技术通过在消化道黏膜层与肌层之间建立隧道，主要用于切除源自固有肌层的小型食管及贲门黏膜下肿瘤，具有手术时间短、创伤小、恢复快、无体表瘢痕等优势。本研究成功将STER应用于大病灶切除，提示内镜下治疗食管平滑肌瘤安全可行，但仍需进一步积累经验以评估其远期疗效。 6.Peng B, Yang Z, Ren L, Li J, Zhang M, Sun C. Lipocalin 2 is associated with malnutrition risk and poor prognosis of decompensated cirrhosis. Nutrition. 2026; 150:113298. 该文章发表在 Nutrition（影响因子3.6，中科院三区）杂志。这项研究探讨了脂质运载蛋白2（LCN2）在失代偿期肝硬化患者中的营养相关预测与预后价值。共纳入279例患者（中位年龄64岁，46.2%为女性），根据LCN2三分位数分为三组。结果显示，LCN2最高组患者疾病严重程度更高、营养不良风险更大。多因素Logistic回归分析表明，LCN2是营养不良风险（以RFH-NPT量表定义）的显著预测因子。此外，LCN2最高组患者长期生存率显著更差（log-rank检验P<0.001）。校正年龄、性别、BMI、CTP评分及营养不良风险后，LCN2水平升高仍与1年全因死亡独立相关（HR=2.54，95%CI: 1.04–6.21，P=0.042）。进一步校正肾功能后，相关性有所减弱但趋势一致。然而，LCN2与功能衰退及体成分异常之间未见明显关联。结论认为，循环LCN2与失代偿期肝硬化患者的营养不良风险及不良预后相关，尽管部分受肾功能影响，但仍可作为潜在预测/预后生物标志物，为传统评估提供增量价值。 7.Yang M, Zhu Y, Li Q, Deng Z, Xu C, Wei X, M Y, Ding C, Zhang M, Ma S, Zhang M. Advances of oral micro- and nanomedicines for modulating intestinal barriers in the treatment of intestinal diseases. Acta Pharm Sin B,2026. 该综述发表在Acta Pharmaceutica Sinica B（影响因子14.6，中科院一区TOP）杂志。肠道疾病（如炎症性肠病和结直肠癌）的口服药物递送主要受限于四种肠道屏障：化学屏障、微生物屏障、机械屏障和免疫屏障。微/纳米颗粒因其小尺寸和独特结构，能够增强药物在作用部位的蓄积并延长滞留时间，从而促进局部治疗，已成为肠道靶向递送的重要平台。口服微/纳米药物有望克服这些屏障，实现药物向肠道病变部位的选择性靶向。本文系统综述了肠道疾病中面临的化学、微生物、机械及免疫屏障，介绍了针对这些屏障设计的口服微/纳米药物，讨论了其在肠道疾病中的最新进展，并最终对口服微/纳米药物面临的挑战提出了见解。 8.Fang Y, Sun X, Jiang K, Zhang M, Sun C. Recent Advances in the Application of Machine Learning Models in Metabolic Dysfunction–Associated Steatotic Liver Disease. Diabetes Metab Res Rev. 2026;42(2):e70129. 该文章发表在Diabetes-Metabolism Research and Reviews（影响因子6.0，中科院三区）杂志。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球常见的慢性肝病，其患病率随代谢综合征、肥胖及老龄化加剧而上升。机器学习（ML）作为一种强大的数据分析工具，已被用于优化MASLD的诊断、风险评估、无创筛查及治疗决策。本文综述了ML在识别MASLD相关基因和脂质组学生物标志物、超声及影像学等无创筛查技术，以及预测疾病进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）或肝硬化等方面的应用。此外，ML模型在准确预测和管理MASLD相关合并症风险方面展现出良好性能。通过整合临床数据、生化指标、影像学及个体化生物指标，ML有助于实现精准医疗，改善治疗策略，并有望在未来为公共卫生做出重要贡献。 9.Yao S, Peng B, Ren L, Yang Z, Jiang K, Sun C*. Development and validation of a GDF-15-albumin-CRP score for predicting Cachexia in Asian patients with decompensated cirrhosis. Arch Gerontol Geriatr. 2026 Oct;149:106305. 该文章发表在Archives of Gerontology and Geriatrics（影响因子3.8，中科院三区）杂志。本项研究旨在针对失代偿期肝硬化患者中普遍存在且预后不良的恶病质，开发并验证一个基于生物标志物的预测模型，尤其适用于亚洲人群。研究回顾性纳入420例患者（训练队列295例，外部验证队列125例），依据亚洲恶病质工作组（AWGC）标准诊断恶病质。通过LASSO回归筛选出血清生长分化因子-15（GDF-15）、白蛋白和C反应蛋白（CRP）作为最强预测因子，构建了GDF-15-白蛋白-CRP评分。该评分在训练队列中预测恶病质的AUC为0.736，显著优于CTP、MELD及MELD-Na评分。高风险组发生恶病质的风险显著高于低风险组（校正OR=7.58）。外部验证进一步证实了其性能（AUC=0.723）。该评分是预测亚洲肝硬化患者恶病质的有效且临床可行的工具，优于传统评分，有望实现早期靶向干预。 10.Wang S, Zhang J, Sun C*. Protein Lactylation in Liver Disease: A Comprehensive Review. Expert Rev Mol Med. 2026 Feb 9;28:e8. 该文章发表在Expert Reviews in Molecular Medicine（影响因子5.5，中科院三区）杂志。乳酸作为糖酵解产物，在病理生理状态下兼具代谢底物与信号分子的双重作用。蛋白质乳酸化是近年发现的一种由乳酸介导的新型翻译后修饰，正受到日益广泛的关注。肝脏疾病常伴随糖代谢紊乱与乳酸蓄积，构成重大公共卫生负担。本文综述了乳酸化修饰在多种肝脏疾病中的发现、调控机制及致病作用，并评估了靶向乳酸化的新兴治疗策略。研究表明，乳酸化修饰在肝脏炎症、肝纤维化、缺血性损伤、肿瘤生长与转移等病理过程中发挥关键作用。结论认为，调控乳酸化通路，并结合药物控制乳酸合成与转运，有望成为肝脏疾病治疗的新策略。 11.Yang J, Song Y, Liu Q, Sun C*. Overlap between body composition abnormalities and sex-specific prognostication in decompensated cirrhosis. Front Nutr. 2026 Jan 13;12:1705226. 该文章发表在Frontiers in Nutrition（影响因子5.1，中科院二区）杂志。本研究旨在明确性别分层的体成分（BC）特征，并阐明其对失代偿期肝硬化住院患者长期死亡率的联合影响。研究纳入519例患者，通过CT图像评估肌少症、肌脂肪变性、低皮下脂肪及高内脏脂肪四种异常，采用性别特异性、基于结局的截断值进行定义。结果显示，高内脏脂肪在男女患者中均为最常见异常，但重叠表型存在性别差异：女性最常见为肌脂肪变性合并高内脏脂肪（9.7%），男性为肌少症合并低皮下脂肪（15.1%）。女性患者中，三种BC异常共存者生存率最低（33.3%），且其1年全因死亡风险较无异常者增加722%，较单一异常者增加331%。男性中该趋势未达统计学意义。最终构建的列线图整合了白蛋白、MELD-Na评分及BC重叠异常，显示出中等预测效能与临床净获益。 12.Zhang C, Sun C*, Nan Y. Molecular mechanisms of FSP1-regulated ferroptosis and therapeutic implications in various cancers. Cell Mol Biol Lett. 2026 Jun 23. 该文章发表在Cellular & Molecular Biology Letters（影响因子10.2，中科院一区TOP）杂志。铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式。除经典的谷胱甘肽过氧化物酶4通路外，铁死亡抑制蛋白1（FSP1，又称凋亡诱导因子线粒体相关因子2）作为主要的非谷胱甘肽依赖性抑制因子，通过NAD(P)H依赖的辅酶Q10轴抑制脂质过氧化。FSP1还参与非经典的维生素K循环，进一步扩展其氧化还原调控功能。新兴研究表明，液-液相分离及膜修复可能拓宽FSP1的功能范围，但相关机制尚不完全明确。本文综述了FSP1的多层次调控，探讨其在铁死亡抵抗、肿瘤适应及治疗反应中的作用，并回顾了靶向FSP1的临床前研究进展，重点包括小分子抑制剂、基于机制的联合策略、候选生物标志物及主要转化挑战。综上，FSP1是肿瘤铁死亡抵抗的重要决定因素，也是未来机制与转化研究的重点方向。 13.郭雯, 杨徐钰琳, 高润, 陈雅鑫, 殷坤, 李茜, 崔曼莉, 张明鑫. 基于临床特征构建肝硬化食管胃底静脉曲张再出血的新型预测模型. 临床肝胆病杂志, 2026, 42(1): 101-110. 文章发表在《临床肝胆病杂志》。我们通过对肝硬化食管胃底静脉曲张出血（EGVB）患者内镜治疗后1年内再出血的独立预测因素进行分析，构建并验证了一种新型无创临床预测模型。研究纳入177例患者，分为再出血组（93例）与未再出血组（84例）。多因素分析显示，红细胞（RBC）、胆碱酯酶（ChE）、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白（Alb）、凝血酶时间（TT）、门静脉主干内径、序贯治疗及一级预防是再出血的独立预测因素。基于这些因素建立的Logistic模型（AUC=0.928）在预测再出血方面优于终末期肝病模型、Child-Pugh分级及肝纤维化4因子指数。内部验证显示模型具有良好的预测能力与准确性。RBC、Alb水平升高、序贯治疗及一级预防为保护因素，TT延长及门静脉主干内径增宽为危险因素。该模型有助于个体化风险评估与临床干预策略制定。 14.任丹, 崔曼莉, 张明鑫. 结直肠癌筛查技术创新发展: 从单一检测到全流程智能防控体系构建. 世界华人消化杂志, 2026, 34(3): 220-228. 文章发表在《世界华人消化杂志》。结直肠癌（CRC）是全球高发的消化道恶性肿瘤，其发生发展遵循“正常黏膜-腺瘤-腺癌”经典序列，约80%的CRC患者符合此规律，从腺瘤到癌变的时间窗口平均为5-10年，为早期筛查干预提供了关键时机。然而，传统依赖结肠镜或粪便隐血试验的筛查模式面临依从性低、资源不均及对早期病变灵敏度不足等瓶颈。当前，筛查技术正经历深刻变革：多靶点粪便DNA检测、血液游离DNA甲基化液体活检等非侵入性分子诊断技术不断突破，与人工智能辅助结肠镜相结合，显著提升了筛查的精准性与可及性。本文系统评述了CRC筛查的技术进展，指出其核心在于依托多技术集成与全流程模式优化，构建智能防控体系，并分析了本土化实施的主要挑战，旨在为全面提升筛查成效提供参考。 15.张雨, 张明鑫, 崔曼莉. 英文文献速递活动对规培医师英语能力及科研素养的促进作用：一项横断面研究. 文章发表在《Journal of Rural Medicine-乡村医学》。该研究旨在评估“英文文献速递”活动对规培医师英语能力与科研素养的影响，并识别关键增效环节。通过匿名问卷调查36名参与者，结果显示：参会频率≥80%者阅读关键信息筛选能力评分（4.0±0.5）显著高于参会频率<50%组（3.2±0.6）（P<0.05）；担任主讲≥3次者批判性思维得分（4.2±0.4）显著优于主讲1-2次者（3.5±0.5）及未主讲者（3.0±0.5）（P<0.01）。83.3%的受试者英语能力呈中等程度提升（增幅20%-40%）。主要参与障碍为临床工作与学习时间冲突（50.0%）。结论认为，规律参会与适度担任主讲是提升规培医师英语能力与科研素养的关键增效环节，建议优化时间管理策略以缓解参与障碍。 16.刘思明, 张雅楠, 蒿苑竹, 晁如婷, 张腾飞, 张明鑫. 医学科普“演”“讲”融合路径与 MORE 模式实践. 文章发表在《Journal of Rural Medicine-乡村医学》。该研究立足新媒体时代医学科普的机遇与挑战，结合“加强国家科普能力建设”战略要求，以西安医学院第一附属医院“消化鑫青年”科普团队为案例，探讨医学科普“讲”（内容专业性）与“演”（形式视觉化）的深度融合路径，剖析其“MORE模式”运作机制。研究方法采用典型案例分析法，从文献综述、模式解构、融合机制与成效三个维度展开系统分析。结果梳理总结了团队在内容生产、成效评估及社会影响等方面的实践经验，明确了“MORE模式”的核心内涵与实施路径。结论认为，该模式为新媒体时代医学科普实现专业性与普及性的平衡、规避信息失真风险提供了实证范例与理论启示，具有可复制性与创新性，可为科技资源科普化与科学文化建设提供参考。 17.临床案例数据库 (1)高润, 温华, 杨徐钰琳, 陈雅鑫, 郭雯, 张明鑫. 以肢体疼痛为首发症的成人复发性腹型过敏性紫癜 1 例. 中国临床案例成果数据库,2026,08(01)：e0006-e0006. (2)王佳，吴方雄，崔曼莉，张明鑫. 胃弥漫性表现的Russell小体胃炎1例.中国临床案例成果数据库,2026,08(01)：e0567-e0567 . (3)路宁，蒋婷，崔曼莉，张明鑫. 合并慢性乙型肝炎的混合型嗜酸粒细胞性胃肠炎1例.中国临床案例成果数据库,2026,08(01)：e0827-e0827 . (4)路宁，吕薇波，崔曼莉，张明鑫. 胃癌术后小肠梗阻并脓毒性休克行肠梗阻导管与多学科救治1例. 中国临床案例成果数据库,2026,08(01)：e1053-e1053. (5)路宁，蒋婷，温华，张明鑫. 急性蜂窝织炎性胃炎1例.中国临床案例成果数据库,2026,08(01)：e1197-1197. (6)杜召召, 崔曼莉, 王佳, 温华，张明鑫. 透明帽联合外套管辅助胃镜取出胃内百枚异物1例.中国临床案例成果数据库, 2026, 08(01): e2376-e2376. (7)杨朵, 温华, 崔曼莉, 张明鑫. 全内脏反位肝硬化合并肝性脊髓病1例. 中国临床案例成果数据库,2026,08(01)：e2884-e2884. 第二部分：项目推进——在规范中稳步前行上半年，团队在临床试验与科研基金方面持续发力：在研临床试验方面，团队作为PI单位承担了多项III期及II期临床试验，涵盖反流性食管炎、幽门螺杆菌根除、代谢相关脂肪性肝炎伴肝纤维化、慢性非萎缩性胃炎、自身免疫性胃炎及功能性消化不良等多个病种。其中，安奈拉唑钠肠溶片治疗反流性食管炎的III期临床试验获得了西安医学院第一附属医院临床试验机构"高效协作奖"及团队"入组突出贡献奖"，这是对团队临床规范执行力和患者管理能力的肯定，我们也将以此为激励，继续严把质量关。科研基金方面，张明鑫教授获北京肝胆相照公益基金会2026年"力肝专项研究"课题资助，开展NOX2氧化应激与MAFLD脂毒性机制研究；李茜老师获陕西省教育厅专项科研计划支持，探索HOXB9在胃癌进展中的作用。 1.张明鑫，北京肝胆相照公益基金会2026年“力肝专项研究”课题，iGandanF-1082026-LG，NOX2氧化应激影响Mfn2-Plin5介导的线粒体脂滴互作加剧MAFLD脂毒性的机制研究，2026.07-2028.06。 2.李茜，陕西省教育厅专项科研计划-一般项目，25JK0650，HOXB9 调节染色质可及性增强 JUNB 转录作用和促进胃癌进展的研究，2026.01-2027.12。 3.III期临床试验，PI张明鑫，奈拉唑钠肠溶片治疗反流性食管炎的有效性和安全性研究一多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照III期临床试验。 4.ⅡT期临床试验，PI崔曼莉，酒石酸西尼必利片联合布拉氏酵母菌治疗功能性消化不良临床研究。 5.ⅡT期临床试验，PI崔曼莉，枸橼酸阿尔维林联合米曲胰酶治疗消化不良的临床疗研究。 6.ⅡT期临床试验，PI崔曼莉，磁微粒化学发光法粪便钙卫蛋白检测对生物制剂初始治疗中重度溃疡性结肠炎患者达到黏膜愈合的预测效能:一项前瞻性、多中心、观察性临床研究。 7.III期临床试验，PI张明鑫，一项评价含安奈拉唑钠肠溶片的铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌的有效性和安全性的多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照II期临床试验(3571-HP-3001)。 8.III期临床试验，PI张明鑫，一项在中国代谢相关脂肪性肝炎伴肝纤维化(F2~F3)患者中评估HSK31679片有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的III期临床研究。 9.ⅡT期临床试验，PI张明鑫，三九胃泰颗粒治疗慢性非萎缩性胃炎(湿热内蕴、气滞血瘀证)的前瞻性双盲双模拟、阳性药与安慰剂三臂平行对照、优效性、多中心临床研究。 10.ⅡT期临床试验，PI张明鑫，胃复春胶囊联合叶酸片治疗自身免疫性胃炎的有效性和安全性的多中心、随机、开放性对照临床试验。第三部分：学术任职（新增）——既是认可，更是责任上半年，团队两位教授新增多项学术任职：张明鑫教授受聘为《中华消化内镜杂志》第七届编委会青年编委，以及Interdisciplinary Medicine、Journal of Translational Gastroenterology、eGastroenterology、European Cells & Materials、Chinese Journal of Cancer Research等国际期刊的青年编委/杰出青年研究者编委。孙超教授当选中华医学会肝病学分会第九届终末期肝病学组委员、脂肪肝和酒精性肝病学组委员，并担任第三届中国研究型医院学会肝病（中西医结合）专委会委员兼青年学组副组长。这些任职是学术共同体对团队既往工作的认可，更是一份沉甸甸的责任。我们将以此为契机，加强与国内外同道的交流合作，为学科发展贡献绵薄之力。半年回望，有收获，更有不足。每一篇论文的背后是无数个深夜的实验与推敲，每一项临床试验的推进都离不开患者的信任与团队的协作，每一次学术任职的获得都提醒我们要更加谦逊与勤勉。下半年，消化鑫青年团队将继续扎根临床、聚焦科学问题、坚持科普惠民，在消化病学这片广袤的土地上，做一株努力生长的"鑫"青年。道阻且长，行则将至。我们下半年再见。图文丨李茜编辑丨张腾飞校对丨张明鑫审核丨张明鑫

2026-07-22

·中华肝脏病杂志

专家论坛 | 谢渭芬：肝硬化门静脉高压药物治疗的新靶点和新药物

引用本文朱昌鹏, 谢渭芬 . 肝硬化门静脉高压药物治疗的新靶点和新药物[J]. 中华肝脏病杂志,2026, 34(7):624-629. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20260513-00188. 通信作者：谢渭芬，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）消化内科专家简介谢渭芬教授海军军医大学终身教授上海长征医院消化内科教授、主任医师国家重点研发计划首席专家中国医师协会消化医师分会副会长中华医学会消化病学分会常委兼肝胆疾病学组组长《中华消化杂志》总编辑上海市医学会消化病学分会第十届主任委员国家杰出青年科学基金获得者 “教育部长江学者奖励计划”特聘教授和特岗学者摘要肝硬化门静脉高压是驱动肝硬化失代偿和死亡的关键因素，药物治疗始终是其治疗的基石。尽管以非选择性 β 受体阻滞剂为主的传统药物在预防曲张静脉出血等失代偿事件中发挥了重要作用，但仍存在应答率低和不良反应等困境，难以满足肝硬化门静脉高压的治疗需求。近年来，随着对疾病认识的不断深化，药物干预正由单纯降低门静脉血流向重塑肝内微环境与靶向肠-肝轴的策略转变。该文系统总结靶向肝窦内皮细胞功能障碍、促凝状态、肝细胞表型转换等肝内微环境重塑的新型干预策略；同时重点评述调控肠道微生态及基于“中向血流”学说靶向门静脉治疗的研究进展。肝硬化门静脉高压是肝内血管阻力增加与门静脉血流量增加共同驱动的临床综合征，其严重程度直接决定了食管胃静脉曲张破裂出血等失代偿事件的发生［1-3］。降低门静脉压力是改善肝硬化预后及预防失代偿的核心策略。长期以来，以非选择性 β 受体阻滞剂（non-selective beta-blockers，NSBBs）为代表的经典降压药物在防治静脉曲张破裂出血及降低病死率方面展现出确切的临床获益，但仍面临患者应答率低及耐受性差等挑战。随着基础转化与临床研究的不断深入，肝硬化门静脉高压的病理生理学机制被进一步阐明，这为肝硬化门静脉高压临床药物治疗拓展了新的思路和方法。一、肝硬化门静脉高压传统药物治疗的基石地位及其挑战目前，临床肝硬化门静脉高压的药物治疗依然以调节全身及内脏血流动力学为核心策略，包括NSBBs（如卡维地洛、普萘洛尔等）、生长抑素及其类似物（如奥曲肽等）、血管加压素及其衍生物（如特利加压素等）。Baveno Ⅶ共识明确推荐以卡维地洛和普萘洛尔为代表的 NSBBs 用于临床显著门静脉高压（clinically significant portal hypertension， CSPH）患者出血的初级和次级预防［2］。长期应用 NSBBs 可显著降低合并 CSPH 的代偿期患者进展至失代偿期或死亡的绝对风险，尤其是大幅降低了腹水的发生率［4-5］。卡维地洛因其兼具拮抗 α1 受体以降低肝内血管阻力的独特药理特性，展现出优于传统普萘洛尔的临床获益［6］。研究表明，卡维地洛降低肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）的效果优于普萘洛尔，且对于普萘洛尔不应答患者，换用卡维地洛后仍可有效降低门静脉压力。此外，相较于普萘洛尔，卡维地洛可使代偿期患者首次失代偿风险显著降低 39%（次分布风险比为 0.61），并使失代偿期患者发生进一步失代偿或死亡的风险下降 43%（次分布风险比为 0.57）［7］。然而，基于系统动力学调节的治疗策略存在着临床瓶颈。首先是治疗机制的局限性。NSBBs 主要通过阻断 β2 受体收缩内脏血管、减少门静脉血流量来降压，并未从根本上逆转导致门静脉高压的核心病理基础。其次是“ 治疗窗口期 ”的局限性。NSBBs 的疗效和安全性受制于肝病的严重程度，特别是在并发难治性腹水、肝肾综合征或肝硬化心肌病等终末期事件时，药物获益显著下降甚至存在潜在风险［8］。最后是药物应答的个体差异。临床真实世界数据显示仍有约 25%～50% 的患者对 NSBBs无血流动力学应答，且部分患者因心动过缓、低血压、乏力等不良反应难以足量维持［9］。因此，探究发病机制通路中的新靶点并研发相应的新药物，已成为当前肝硬化门静脉高压临床治疗的迫切需求。二、肝硬化门静脉高压治疗的新靶点、新药物与转化实践近年来，随着基础、转化和临床研究的逐渐深入，及对肝硬化门静脉高压病理生理学机制的认知进一步深化，一些新靶点、新药物在动物实验和临床研究中均展现出较好的治疗效果，为肝硬化门静脉高压治疗提供了新的方向和策略。 1. 他汀类药物：他汀类药物除具有经典的降脂作用外，还具有改善肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）功能障碍、抗氧化、抗增殖、抗炎等多种效应，已成为深具潜力的血管保护与促逆转药物［10-11］。最新发表的一项纳入逾 8 万例肝硬化患者的大型荟萃分析进一步确证，他汀类药物不仅能显著降低 HVPG，更能使肝硬化患者全因死亡风险降低 41%（风险比为 0.59，其 95% 置信区间为 0.48～0.71），并使失代偿事件发生风险显著下降 44%（风险比为 0.56，其 95% 置信区间为 0.47～0.66）［12］。此外，对于基线 HVPG>18 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或对 NSBBs 初始应答欠佳的重症肝硬化患者，相比单独应用 NSBBs，他汀类药物与 NSBBs 联合治疗方案不仅使患者 HVPG 平均下降 16%，更进一步将实现显著血流动力学应答（即 HVPG 降幅≥20%）的患者比例提升了一倍［13］，这种联合降压模式有望成为进一步改善 CSPH 患者临床预后的的重要手段。尽管他汀类药物前景广阔，但在失代偿期肝硬化中发生横纹肌溶解和肝损伤的风险显著增加［2，14］。Baveno Ⅶ指南建议对肝硬化患者如有其他使用他汀类药物的适应证，应鼓励使用，但对Child-Pugh B 级肝硬化患者，他汀类药物应以较低剂量（辛伐他汀最大剂量为 20 mg/d）使用，并应密切监测患者的肌肉和肝脏毒性；对 Child-Pugh C 级肝硬化患者，他汀类药物的益处尚未得到证实，且较大剂量在失代偿期肝硬化患者中毒性增加，应严格限制使用［2］。未来研究的突破口在于纳米载体介导的肝脏靶向递送技术，通过将药物精准送达 LSECs，从而避免其全身系统性的肌毒性［15-16］。 2. 靶向肝内微血栓形成：长久以来肝硬化被视为高出血风险疾病，抗凝治疗一度被视为临床实践的相对禁忌。然而现代凝血功能监测技术与再平衡凝血学说发现，肝硬化呈现出显著的促凝倾向［17］。肝内微血栓不仅机械性阻塞肝血窦，更会引发局部缺血并诱导肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）活化，进而加速肝纤维化及门静脉高压进程。适时且预防性地使用低分子肝素或新型口服抗凝药（如利伐沙班），不仅不会增加曲张静脉出血风险，反而能通过改善肝内微循环有效降低门静脉压力并减少失代偿事件发生［18-19］。这种适时适度的抗凝干预不仅具备良好的安全性，更是延缓门静脉高压病理进展的新型策略。最新发布的血管性肝病临床实践指南进一步明确了抗凝在特定肝硬化人群中的应用指征，重点推荐应用于合并近期发生的门静脉血栓形成、处于肝移植等待期以维持门静脉通畅以及伴有明确高凝状态或肠缺血风险的进展期肝硬化患者，标志着抗凝治疗正步入规范化管理的新阶段［20］。舒洛地特是一种高度纯化的糖胺聚糖类药物，具有抗凝、抗血栓形成作用，最初用于心血管相关疾病的治疗。研究表明，舒洛地特可通过改善 LSECs 表型转换而减缓肝硬化进程［21］，其对肝硬化和门静脉高压的治疗作用值得进一步探讨。需要注意的是，在利用抗凝药物干预门静脉高压的临床实践中，如何实现出血与血栓风险的精准平衡，以及如何甄别不同抗凝药物的临床获益与安全性边界，仍需大规模队列研究予以明确。 3. 靶向 HSCs 的抗纤维化药物：肝内结构性阻力增加是驱动门静脉高压的始动因素，抗纤维化治疗为降低阻力重塑微循环的核心环节，然而目前临床仍缺乏获批的抗肝纤维化药物。近期国内研究发现，治疗肺纤维化药物吡非尼酮的衍生物羟尼酮通过高度选择性地抑制 p38-丝裂原活化蛋白激酶通路与转化生长因子-β1/Smad 信号传导，阻断 HSCs 的增殖与胶原合成［22］。在联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床试验中，羟尼酮联合恩替卡韦不仅具有良好的安全性，更展现出显著的组织学改善率，在 16 例基线 Ishak 评分为 6 分的患者中有 5 例发生肝硬化逆转，疗效显著优于恩替卡韦单药治疗［23］。目前，旨在进一步评估羟尼酮疗效与安全性的多中心Ⅲ期临床试验［24］已纳入 248 例患者，1∶1 随机接受每天口服 270 mg 羟尼酮+恩替卡韦或安慰剂+恩替卡韦治疗，52 周羟尼酮组纤维化逆转≥1 级患者的比例与安慰剂相比，差异具有统计学意义（52.85% 比29.84%，P=0.000 2），有望为肝硬化门静脉高压症提供极具潜力的特异性干预手段。此外，泛代谢核受体调节剂在抑制 HSCs 分泌胶原、改善肝内微循环物理重塑以及调节糖脂代谢方面具有显著优势［25］。法尼醇 X 受体激动剂如奥贝胆酸及新一代非甾体类激动剂不仅能调节胆汁酸代谢，更能直接抑制 HSCs 的致纤维化表型，从而显著降低肝内血管阻力［26］。随着瑞美替罗［27］等靶向代谢通路的药物在代谢相关脂肪性肝炎领域的成功获批，基于代谢调节机制改善肝内血管阻力的治疗策略，展现出较大的临床转化潜能。值得一提的是，活化的 HSCs 在肝脏发育与再生修复中亦发挥十分重要的作用，单纯抑制 HSCs 活性存在一定局限性［28］。新近研究亦表明 HSCs 在不同病因驱动的肝纤维化模型中展现出显著的功能异质性，HSCs 分泌的细胞外基质蛋白 1 是协调肝脏稳态的关键调节枢纽，其通过同步抑制纤维化进展、诱导 LSECs 窗孔恢复以及维持肝细胞代谢分区，发挥“稳态守门员”的重要作用；在代谢相关脂肪性肝炎等代谢性肝病中靶向 HSCs 可能有害［29］。 4. 保护肝细胞功能的新理念：肝细胞约占肝脏细胞总数的 65%、肝总体积的 80%，是肝脏最重要的细胞组分，其损伤修复过程在肝纤维化发生、发展中发挥重要作用，恢复肝脏实质细胞的生理稳态同样是门静脉高压治疗不可或缺的核心环节。近 20 年来，笔者团队系统开展上调肝细胞核因子（hepatocyte nuclear factors，HNFs）表达促进肝细胞正常表型和功能恢复的基础与临床研究［30-32］。研究发现 HNF4α 和 HNF1α 均可保护肝细胞功能，显著抑制多种模型肝纤维化、逆转早期肝硬化［31-32］，进而提出以保护肝细胞功能为核心的抗肝纤维化治疗新策略。然而，以腺病毒等为载体的治疗方法在肝硬化等慢性肝病的临床治疗中缺乏可行性。近年来，信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）技术的发展为 HNFs 治疗肝纤维化提供了新的技术和方法。研究表明，脂质纳米颗粒包裹 HNF4α mRNA 静脉注射可显著减轻多种模型小鼠肝纤维化［33］，并且脂质纳米颗粒相较于病毒载体的不良免疫反应更少，治疗更安全。尽管此类线性 mRNA 药物目前仍面临在肝细胞内表达时间较短等临床转化壁垒，但随着靶向生物递送技术的迭代优化以及环状 RNA 等技术的不断成熟，这种以保护肝细胞为主的治疗新策略，有望为慢性肝病与门静脉高压的靶向治疗开辟全新的路径。 5. 靶向肠-肝轴稳态失衡的干预新策略：肠-肝轴稳态失衡既是肝硬化门静脉高压的结果，同时肠道菌群失调和细菌易位引发的系统性炎症，也会加剧内脏血管扩张和肝内血管收缩、诱发急性失代偿，肠道炎症与门静脉高压之间存在互为因果的动态反馈机制［34］。目前微生态制剂（如益生菌）与粪菌移植在恢复微生物多样性及改善肠道屏障功能方面已展现出一定潜在价值，但其在门静脉高压防治中的高等级循证证据仍处于探索阶段［35］。利福昔明作为肠道非吸收性抗生素，其作用机制涵盖重塑肠道元基因组网络、抑制细菌易位及激活孕烷 X 受体以减轻系统性炎症等多个维度［36-38］。目前利福昔明联合乳果糖已被国际权威指南推荐为预防显性肝性脑病复发的一线方案，该联合干预方案不仅能显著降低血氨水平，更在调节肠-肝轴稳态及改善系统性炎症方面展现出重要作用［39］。然而利福昔明能否直接降低门静脉压力，目前的临床研究结果仍有争议。一项纳入 28 例肝硬化患者的单臂研究显示，4 周的利福昔明（1 200 mg/d）可通过减少内毒素血症有效降低 HVPG（中位降幅 19.5%）［40］；另一项纳入 64 例患者的随机对照试验表明，普萘洛尔联合利福昔明（1 200 mg/d，3 个月）组的血流动力学应答率高达 87.5%，显著优于单用普萘洛尔的56.2%［41］。但另外一项纳入 54 例失代偿期伴腹水患者的双盲随机对照试验表明，4 周的利福昔明（1 100 mg/d）治疗并未能改善血流动力学，其 HVPG 仅从基线 16.8 mmHg 降至 16.6 mmHg（P=0.94）［42］，其阴性结果可能和用药时间较短相关。尽管目前利福昔明对肝硬化门静脉高压的治疗作用尚存争议，其潜在的治疗价值和应用前景仍值得开展大样本临床试验进一步探索，其使用时机、剂量、疗程及长期应用的安全性等还需要更多循证医学证据支持。 6. 靶向门静脉系统的干预新靶点与“中向血流学说”（midward flow theory）：门静脉作为供养肝脏的重要血管并决定门静脉压力，同时作为肠道与肝脏交换物质的主要途径，其本身在门静脉高压症病理生理过程中的作用一直未得到重视。我们近期研究结果表明，肠源性五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）可通过激活门静脉平滑肌细胞表达的五羟色胺受体 1A（5-HT receptor 1A，HTR1A），进而调控门静脉收缩并参与门静脉高压症的病理生理过程；选择性 HTR1A 拮抗剂或敲除门静脉平滑肌细胞上的 Htr1a 基因均可抑制门静脉收缩张力，进而降低模型动物门静脉高压并减少侧支循环形成，而对肝纤维化和全身系统性血流动力学无明显影响，提示门静脉平滑肌细胞 HTR1A 介导的门静脉收缩在门静脉高压进展中发挥重要作用［43］。此外，临床现有的解痉药物阿尔维林即为一种有效的 HTR1A 拮抗剂，可通过拮抗 HTR1A 活性显著改善模型动物门静脉高压症［43］。初步临床转化研究亦取得了较好的疗效。2 例原发性胆汁性胆管炎合并肝硬化门静脉高压症患者分别服用复方枸橼酸阿尔维林胶囊治疗 20 周或 96 周后，门静脉压力分别下降18.4% 和30.9%，有效预防肝硬化失代偿事件发生，其中 1 例患者中-重度食管静脉曲张完全缓解；该方案对体循环血压及心率无明显影响，且长期应用未见明显药物相关不良反应，展现出良好的安全性与耐受性［44］。我们正在开展阿尔维林治疗肝硬化门静脉高压的系列研究，初步结果也表明，阿尔维林可明显降低 HVPG，显著改善患者生活质量。超过 90% 的外周 5-HT 由肠嗜铬细胞合成，色氨酸羟化酶 1 是肠源性 5-HT 合成限速酶［45］。我们进一步研究发现，利福昔明通过减少肠道菌群产生脱氧胆酸，抑制色氨酸羟化酶 1 合成 5-HT，进而抑制门静脉平滑肌细胞的主动收缩，改善肝硬化门静脉高压［46］。这一发现不仅为利福昔明的降压效应提供了全新的机制解析，更将利福昔明的应用前景从单一的抗炎、抗菌作用，拓展至靶向门静脉局部血流动力学调节的新领域。基于门静脉系统本身在肝硬化门静脉高压中的重要作用和靶向门静脉治疗策略初步临床应用结果，笔者团队在肝硬化门静脉高压症发病机制两大经典理论——“后向血流学说”（backward flow theory，即肝内血管阻力病理性升高）和“前向血流学说”（forward flow theory，即内脏微动脉扩张以及系统循环高动力状态导致的门静脉血流量增加）的基础上，提出了“中向血流学说”的假说。该假说强调，在门静脉高压症病理生理过程中，门静脉系统本身在主动、动态调节其内部血流和压力方面发挥关键作用：门静脉不仅是被动的血液通道、门静脉高压的“受害者”，更是一个能够独立感知血流动力学变化并主动调节管壁张力的功能器官；其功能失衡是门静脉高压发生和持续恶化的重要中介机制。靶向门静脉局部调节的创新策略将与传统的 NSBBs 等治疗方法形成互补，有望成为未来门静脉高压药物治疗的重要方向。三、结语与展望综上所述，传统的降压治疗虽已取得较大进展，显著改善了患者预后，但仍难以满足肝硬化门静脉高压患者的整体治疗需求。未来的药物研发与临床实践应建立在精准病因分型的基础上，持续挖掘针对微血栓形成、代谢紊乱、局部炎症及门静脉系统主动调节功能等不同机制的新靶点，并研发具有高度选择性且与机制互补优势的新药物，从而推动肝硬化门静脉高压的治疗从同质化的血流动力学调节迈向个体化的精准治疗。目前，诸多新靶点与新药物在临床前模型或初步临床观察中已展现出良好的应用前景，但从基础机制发现到临床广泛应用仍任重而道远，其疗效与安全性尚需更多前瞻性、多中心、大样本的临床试验加以验证。相信随着病理生理学机制的深入探究，RNA 等治疗技术的不断完善，以及更多高质量临床研究的开展，肝硬化门静脉高压的药物治疗必将不断取得突破，最终为改善肝硬化患者的远期预后、提高生存质量带来新的希望。参考文献 [1] Guixe-Muntet S, Zhu CP, Xie WF, et al. 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2026-02-18

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腹泻（一）：慢性腹泻的治疗与评估，收藏备用

所有的成长，都源于痛苦与反思；所有的成熟，都始于接纳与放下。慢性腹泻（chronic diarrhea）是消化系统常见的症状，也是消化科门诊患者常见的就诊原因，发病时影响患者的体力、精神状态、营养吸收、日常工作，大大降低患者的生命质量，造成较大的社会负担。一、腹泻的定义、临床表现和诊断腹泻（diarrhea）指排便次数明显超过平时习惯（>3次/d），粪质稀薄，含水量增加（>85%），大便可伴有黏液、脓血或未消化的食物。既往认为慢性腹泻的粪便排便量>200 g/d，但因粪便的重量变化很大，正常人的粪便重量可能会超过这个值，因此不推荐将粪便重量作为腹泻的衡量标准。一般来说，急性腹泻病程在2~3周内，而慢性腹泻（chronic diarrhea）指病程>4周，或间歇期在2~4周内的复发性腹泻。推荐使用布里斯托粪便性状分型（图1）评分第5型及以上，作为腹泻标准。图1 布里斯托粪便性状分型（BSFS大便分型法）慢性腹泻的基本病理生理学变化是肠道对水分的吸收能力减小或分泌能力增加，导致大便粪质含水量增多，进而导致腹泻。根据腹泻的病理生理类型不同可将腹泻分为4类：分泌性腹泻、渗出性腹泻、渗透性腹泻和动力性腹泻。根据有无器质性病变，慢性腹泻可分为器质性腹泻和功能性腹泻。从鉴别诊断的角度出发，慢性腹泻也可按临床特点进行分类，即水样泻、脂肪泻和炎症性腹泻。正常生理情况下胃肠道参与机体水电解质平衡，每24小时约有9L水分和电解质进入小肠，其中2L来自饮食，7L来自消化道和肝胆胰分泌的消化液，小肠可吸收其中90%的水分，仅有1~2L排至结肠，结肠又可吸收其中90%水分，最终仅有0.1~0.2L水分随粪便排出。如水分的分泌和吸收发生紊乱，粪便中水分增加，即可造成腹泻。慢性腹泻可由多种疾病引起，包括功能性疾病和器质性疾病。表1 慢性腹泻的病因图2 慢性腹泻的诊断流程二、流行病学慢性腹泻在临床上很常见，据估计，我国3%~5%人群患过慢性腹泻。西方人群慢性腹泻患病率为4%~5%，美国成人慢性腹泻的患病率为6.6%。三、慢性腹泻的治疗目标缓解症状，恢复正常排便次数、性状，纠正其他伴随症状。强调个体化的综合治疗。四、慢性腹泻的治疗（一）器质性腹泻主要针对病因治疗，也可临时选用止泻药以缓解腹泻症状。 1.炎症性肠病（IBD）：局部和全身抗炎药物如美沙拉秦，皮质激素，免疫调节剂（硫唑嘌呤、6‐巯基嘌呤、甲氨蝶呤），生物制剂等。 2.感染性腹泻：抗微生物治疗，针对感染后乳糖吸收不良的治疗。如针对小肠细菌过度生长可使用抗菌药物，并治疗继发性乳糖吸收不良。针对艰难梭菌等肠道机会性感染的治疗等。 3.乳糜泻：无麸质饮食（避免大麦、小麦、黑麦等为原料的食品）；维生素和矿物质替代；评估骨矿物质密度。 4.乳糖不耐受：避免含乳糖的食物（例如奶制品、冰淇淋），使用乳糖酶补充剂。 5.胰腺功能不全：改良脂肪饮食，补充胰酶和抑制胃酸。 6.肠系膜缺血：开放性手术修复（经主动脉内膜切除术，直接再植入主动脉，或顺行/逆行旁路移植术）或血管内修复术（血管成形术和/或肠系膜血管动脉粥样硬化病变支架置入术）。无法耐受外科手术或血管内技术治疗的患者可采用药物治疗，如抗凝治疗。 7.胆盐引起的腹泻：考来烯胺。（二）功能性腹泻及腹泻型肠易激综合征（IBS-D）慢性腹泻型的功能性肠病治疗目标是改善症状，提高患者的生命质量。 1.调整生活方式 ①调整饮食：避免诱发或加重腹泻症状的食物，尤其是不耐受的食物。可供参考的限制食物种类包括：富含FODMAPs（即难吸收的短链碳水化合物，如果糖、乳糖、多元醇、果聚糖、低乳半聚糖）等成分的食物（如苹果、梨、芒果、西瓜、蜂蜜、牛奶、芦笋、西兰花、卷心菜等）；高脂肪、辛辣、麻辣和重香料的食物；高膳食纤维素食物可能对便秘有效（但对腹痛和腹泻不利）；寒凉食物可能会加重腹泻；一旦明确食物过敏原，应避免摄入含有该过敏原成分的食物。对于临床怀疑或明确麦麸过敏或乳糜泻患者，需推荐无麸质饮食，如马铃薯、玉米、蔬菜、肉类、豆类、坚果、乳蛋、海鲜、米类等，或购买标示无麸质的食品，戒断含有麦麸的食物，如意大利面、披萨、啤酒、燕麦、吐司、三明治等，甚至酱料、蛋糕、面包、饼干与蛋糕等食物。 ②调整生活方式和社会行为，如减少烟酒摄入、注意休息、保证充足睡眠等，可明显阻止‌肠易激综合征（IBS）的症状反复出现及加重。 ③认知治疗：功能性腹泻及IBS患者对疾病的病因和危害的不恰当认知可能会加重症状，因此需要充分了解疾病本质，并开展治疗策略的良好沟通可以显著提高近期和远期疗效。 2.药物治疗经调整生活方式处理无效，可酌情选用相应药物治疗。（1）解痉剂：解痉止痛类药是治疗功能性慢性腹泻的重要药物，不但可调节胃肠道的动力，有效缓解IBS‐D患者总体症状（尤其对合并腹痛疗效较明显），而且可减少胃肠道的分泌功能。选择性肠道平滑肌钙离子拮抗剂和离子通道调节剂可以缓解平滑肌痉挛，已被多个指南和共识意见列为一线治疗。主要包括动力调节药曲美布汀、胃肠道解痉药匹维溴铵、复方枸橼酸阿尔维林等。（2）止泻药物：功能性腹泻或IBS患者症状严重者可给予止泻药物以有效缓解腹泻症状，也可用于其他慢性腹泻的对症处理，但需注意用药对原发病的影响及用药不良反应。止泻药物不应长期应用。 ⓐ阿片及其衍生物制剂：如盐酸洛哌丁胺、地芬诺酯、复方樟脑酊等。洛哌丁胺可通过作用于肠道平滑肌阿片受体延缓肠道传输，从而显著降低IBS患者排便频率并增加粪便硬度，推荐用于进餐后腹泻和/或排便失禁患者，目前无长期应用的报道。 ⓑ蒙脱石散：具有层纹状结构及非均匀性电荷分布。对消化道内的病毒、细菌及其产生的毒素有固定、抑制作用；对消化道黏膜有覆盖作用；并通过与消化道黏膜中糖蛋白相互结合，从质和量两方面修复、提高黏膜屏障对攻击因子的防御功能，可降低结肠的过分敏感性，恢复胃肠道上皮组织的吸收和分泌功能。双八面蒙脱石不被胃肠道所吸收，不进入血液循环，其连同所固定的攻击因子随着消化道自身的蠕动而排出体外。是目前应用较广泛的止泻药。 ⓒ吸附剂：如药用碳，通过药物表面吸附作用，吸附肠道中水、气、致病微生物及毒物，阻止它们被肠黏膜吸收或损害肠黏膜而发挥止泻作用。 ⓓ收敛剂：如鞣酸蛋白，通过凝固蛋白形成保护层而使肠道免受有害因子的刺激，减少分泌。 ⓔ保护药：如碱式碳酸铋，具有形成肠道保护膜的作用，使肠道不受刺激从而缓解腹泻。 ⓕ其他：盐酸小檗碱等。阿洛司琼等可用于常规治疗无效的女性腹泻型IBS患者。（3）益生菌：益生菌可以调节肠道的正常菌群，减少致病性菌群的过度生长，目前常用的活菌制剂有多种乳杆菌和双歧杆菌、非致病性大肠杆菌、地衣芽孢杆菌以及枯草杆菌二联活菌、双歧杆菌四联活菌等复合制剂。一般多菌株制剂优于单菌株制剂。（4）抗菌药物：短期使用利福昔明可改善非便秘型IBS总体症状及腹胀、腹泻症状。（5）抗抑郁焦虑治疗：针对功能性腹泻及IBS⁃D抗抑郁焦虑治疗的适应证包括：合并明显精神心理障碍；常规药物治疗效果欠佳；以内脏高敏感性为主要表现者；对于无精神心理障碍的患者，如果常规药物治疗4~8周不理想时也可推荐采用抗抑郁药物治疗。治疗药物包括小剂量三环类抗抑郁药物（TCA）和5⁃羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）。心理治疗主要用于对常规药物治疗效果欠佳的患者，包括分组集体疗法、认知疗法、人际关系疗法、催眠疗法、应激管控和放松治疗等。 3.中医治疗在中医理论中慢性腹泻多以外感邪气、内伤情志、饮食不节、病后体虚、脏腑功能失调为基本病机，应随证施治，如脾虚湿盛证宜用补脾益肠丸，脾肾阳虚证宜固本益肠片，二肝郁脾虚者可用痛泻宁等，也可辅以针灸治疗以健脾、温肾、疏肝。五、药物研发智慧芽数据显示：截至2026年2月，全球共有241种关联药物针对腹泻这一适应症进行研发。研发机构的热点分析，以总公司进行聚合药物临床试验，该领域全球研发进度top10的机构，图中散点代表不同药物。有多个在研公司的药物，会因研发进度不同而在多个最高研发状态被统计。排名前五公司Sanwa Shoyaku Co., Ltd.、Nichi-Iko Pharmaceutical、BINEX Co., Ltd.、Tsumura & Co.、中国远大集团。靶点的热点分析，该领域全球研发进度top10的靶点，图中散点代表不同药物。排名前五靶点：阿片样受体、mAChRs、细菌RNA聚合酶（Bacterial RNAP）、toxB、肽聚糖。期待能够研发出更安全有效的腹泻治疗药物。参考文献/信息来源：药新研，慢性腹泻基层诊疗指南，WHO，FDA，NMPA，EMA，PMDA，各数据库，各药品说明书 *本微信公众号对所有原创、转载的内容、陈述、观点判断均保持中立，推送内容仅供公益性分享，声明无利益冲突，部分转载作品、图片如有作者来源标记有误或涉及侵权，请原创者友情提醒并联系小编删除。本文仅供参考，用药请咨询医生。 ✪✪✪✪✪✪麻烦关注公众号：药新研。公众号专注疾病治疗、药物研发相关资讯和研发资源等信息。 ✪如果您觉得有用，请点赞/收藏/转发文章，关爱健康！ ✪您最关心哪个方面？欢迎留言讨论。

临床结果免疫疗法临床研究

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D02877	枸橼酸阿尔维林	A03AX08	DB01616

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适应症	国家/地区	公司	日期
结肠憩室病	英国	Dr. Reddy's Laboratories (UK) Ltd.	2018-09-20
痛经	英国	Dr. Reddy's Laboratories (UK) Ltd.	2018-09-20
肠易激综合征	英国	Dr. Reddy's Laboratories (UK) Ltd.	2018-09-20

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01404923 (CTgov)	临床4期	肠易激综合征	436	simeticone+alverine citrate (Meteospasmyl)	鹽選選憲繭鹽糧膚醖糧(憲積構鹹網積網膚壓淵) = 範壓鬱範鏇艱鏇壓糧簾遞積網艱夢觸繭艱鏇獵 (窪醖製廠鏇艱膚積壓艱, 1.1) 更多	-	2014-11-04
				simeticone+alverine citrate (Standard of Care)	鹽選選憲繭鹽糧膚醖糧(憲積構鹹網積網膚壓淵) = 夢衊壓繭壓淵遞範壓齋遞積網艱夢觸繭艱鏇獵 (窪醖製廠鏇艱膚積壓艱, 1.2) 更多
NCT01404923 (Pubmed \| Int J Clin Pract)	临床4期	肠易激综合征	436	On-demand ACS treatment	鏇壓築醖積艱製鑰觸窪(憲簾築鏇築鏇鹽願夢網) = 構夢積積夢選遞鏇蓋選選鹹顧醖蓋夢製遞鏇繭 (構繭積鹹壓衊夢醖膚積 )	积极	2014-02-01
				Usual treatment	鏇壓築醖積艱製鑰觸窪(憲簾築鏇築鏇鹽願夢網) = 醖簾膚醖築製築衊廠蓋選鹹顧醖蓋夢製遞鏇繭 (構繭積鹹壓衊夢醖膚積 )