Balinatunfib

TNF 和 TNFR 蛋白的信号传导失调与多种免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）有关。IMIDs是一类以免疫反应过度和失调为特征的疾病，会导致慢性炎症和组织损伤，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、特应性皮炎和哮喘等。 肿瘤坏死因子（TNF）和肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，分别包含 18 种配体和 29 种受体，作为促炎和凋亡信号的中介物，在不同免疫细胞群中发挥着关键作用。 TNF信号传导机制 TNF最初于1975年被发现，当时科学家发现它是一种巨噬细胞分泌的因子，可诱导某些肿瘤细胞发生坏死性死亡。此后，TNF被公认为一种核心的促炎细胞因子，在其靶细胞中具有依赖于环境的作用，包括炎症反应、存活和凋亡。在炎症条件下，巨噬细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞（NK）、内皮细胞和成纤维细胞均可产生TNF。膜结合型TNF及其通过TNF-α转换酶（TACE）蛋白水解产生的可溶形式，均能在多种慢性炎症和自身免疫性疾病中诱导病理性炎症。 TNF通过其两个受体发挥作用：TNFR1（由 TNFRSF1A 基因编码）和TNFR2（由 TNFRSF1B 基因编码）。TNFR1普遍表达，而TNFR2的表达局限于调节性T细胞（Tregs）、NK细胞、CD4+ 和 CD8+ T细胞以及内皮细胞。 淋巴毒素α（LT-α，由 LTA 基因编码）是TNF的一种旁系同源物，是由活化淋巴细胞释放的细胞因子。它可作为同源三聚体与TNFR1、TNFR2和HVEM结合，也可与淋巴毒素β（LT-β，由 LTB 基因编码）形成异源三聚体与LTβR结合。一些研究表明LT-α在激活TNFR1以及通过NF-κB诱导细胞死亡和炎症转录方面效率低于TNF，但也有研究显示TNF和LT-α在刺激TNFR1的 potency 方面没有差异。 由膜结合型TNF引发的TNFR2信号传导导致TRAF-2的招募以及非经典NF-κB和MAPK通路的启动，最终促进T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖、存活和分化。在CD4+辅助性T细胞和CD8+效应T细胞中，TNF/TNFR2相互作用作为共刺激信号，在T细胞受体（TCR）激活后介导其增殖和效应功能，包括产生TNF、IFN-γ和IL-2。在调节性T细胞（Tregs）中，TNFR2刺激通过激活NF-κB和MAPK通路与IL-2的产生和增殖相关联。重要的是，Tregs中TNFR2的表达水平在所有细胞类型中最高，并且与免疫耐受和抗炎功能相关，这表明TNFR2激动及其随之而来的Treg增殖可能在自身免疫性和慢性炎症性疾病中具有治疗潜力。 疾病相关性 基因敲除研究表明，TNF在先天性和体液免疫反应中发挥着关键作用，包括病原体防御、炎症消退和组织修复，并且对于淋巴器官和生发中心的正常发育是必需的 。TNF异常表达诱导的慢性炎症是IMIDs的病理学标志。在包括类风湿关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）在内的炎症性疾病患者的血清和病变组织中观察到的TNF水平升高，与疾病严重程度相关 。此外，TNFRSF1A 的基因多态性与银屑病、溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）相关。 药物开发 TNF拮抗剂生物制剂的开发已有三十年历史，已被批准用于治疗多种炎症性疾病，包括CD、银屑病、RA和UC 。 1. 阿达木单抗（Adalimumab，Humira，修美乐），一种人源抗TNF单克隆抗体（mAb），获批用于CD、银屑病、RA和UC。 适应症1：成人及6岁及以上儿童患者的中度至重度活动性CD (2007) 代表性3期研究：NCT00077779 干预：854名活动性CD患者接受皮下注射阿达木单抗诱导剂量80 mg (第0周) 和40 mg (第2周)。第4周时，患者被随机分配至阿达木单抗40 mg 每周、40 mg 每两周或安慰剂组。 结果：CDAI: 第26周，阿达木单抗40 mg 每两周组 (40%, P<0.001) 和 40 mg 每周组 (47%, P<0.001) 的临床缓解率高于安慰剂组 (17%)。第56周，阿达木单抗40 mg 每两周组 (36%, P<0.001) 和 40 mg 每周组 (41%, P<0.001) 的临床缓解率高于安慰剂组 (12%)。 适应症2：适合全身治疗或光疗，且当其他全身治疗医学上不适用时的中重度慢性斑块型银屑病 (2008) 代表性3期研究1：NCT00235820  干预：271名中重度银屑病患者接受皮下注射阿达木单抗40 mg 每两周 (负荷剂量80 mg)、口服MTX 7.5 mg 或安慰剂。 结果：PASI75: 第16周，阿达木单抗组 (79.6%) 的疾病改善率显著高于MTX组 (35.5%, P<0.001) 和安慰剂组 (18.9%, P<0.001)。 代表性3期研究2：NCT00237887  干预：1212名中重度斑块型银屑病患者接受皮下注射阿达木单抗40 mg 每两周 (负荷剂量80 mg) 或安慰剂。 结果：PASI75: 第16周，阿达木单抗组 (71%, P<0.001) 的疾病改善率显著高于安慰剂组 (7%)。 适应症3：中度至重度活动性RA 成人患者 (2002) 代表性3期研究1：NCT00195702 干预：619名对MTX反应不佳的活动性RA患者在MTX基础上接受皮下注射阿达木单抗40 mg 每两周、20 mg 每周或安慰剂。 结果：ACR20: 第24周，阿达木单抗40 mg 每两周组 (63%, P<0.001) 和 20 mg 每周组 (61%, P<0.001) 的应答率优于安慰剂组 (30%)。mTSS: 第52周，阿达木单抗40 mg 每两周组 (0.1 ± 4.8, P<0.001) 和 20 mg 每周组 (0.8 ± 4.9, P<0.001) 的mTSS评分较基线的变化低于安慰剂组 (2.7 ± 6.8)。HAQ: 第52周，阿达木单抗40 mg 每两周组 (-0.59, P<0.001) 和 20 mg 每周组 (-0.61, P<0.001) 的HAQ改善优于安慰剂组 (-0.25)。 代表性3期研究2：NCT00195663  干预：799名既往未接受MTX治疗的活动性RA患者接受阿达木单抗40 mg 皮下注射每两周联合口服MTX、仅口服MTX、或仅阿达木单抗40 mg 每两周。 结果：ACR50: 第52周，阿达木单抗联合MTX组 (62%) 的应答率优于MTX单药组 (46%, P<0.001) 和阿达木单抗单药组 (41%, P<0.001)。mTSS: 第52周，阿达木单抗联合MTX组 (1.3) 的mTSS评分较基线的变化低于MTX单药组 (5.7, P<0.001) 和阿达木单抗单药组 (3, P<0.001)。 适应症4：成人及5岁及以上儿童患者的中度至重度活动性UC (2005) 代表性3期研究1：NCT00408629 干预：518名中重度UC患者接受皮下注射阿达木单抗160 mg (第0周)、80 mg (第2周)，之后40 mg 每两周，或安慰剂。 结果：Mayo评分: 第8周，阿达木单抗组 (16.5%, P=0.019) 的临床缓解率高于安慰剂组 (9.3%)。第52周，阿达木单抗组 (17.3%, P=0.004) 的临床缓解率高于安慰剂组 (8.5%)。 代表性3期研究2：NCT00385736 干预：576名对皮质类固醇和/或免疫抑制剂反应不佳的中重度UC患者接受皮下注射阿达木单抗 - 方案A: 160 mg (第0周)、80 mg (第2周)、40 mg (第4和6周)；方案B: 80 mg (第0周)、40 mg (第2、4和6周) - 或安慰剂。 结果：Mayo评分: 第8周，接受阿达木单抗方案A组 (18.5%, P=0.031) 的临床缓解率高于安慰剂组 (9.2%)。然而，方案B组 (10.0%, P=0.833) 的临床缓解率与安慰剂组无显著差异。 2. 赛妥珠单抗（Certolizumab pegol，Cimzia, 希敏佳）是一种聚乙二醇化的人源化抗TNF单克隆抗体F(ab')片段，已上市用于CD、银屑病和RA的治疗。 适应症1：对常规治疗反应不佳的中度至重度活动性CD成人患者 (2008) 研究：NCT00152490 干预：662名中重度CD成人患者接受皮下注射赛妥珠单抗400 mg (第0、2、4周)，之后每4周一次，或安慰剂。 结果：CDAI: 在基线血清CRP水平 ≥10 mg/L 的患者亚群中，第6周，赛妥珠单抗组 (37%, P=0.04) 的临床缓解率高于安慰剂组 (26%)。在基线血清CRP水平 ≥10 mg/L 的患者亚群中，第6周和第26周均达到临床缓解的患者比例，赛妥珠单抗组 (22%, P=0.05) 高于安慰剂组 (12%)。 适应症2：适合全身治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者 (2018) 研究：NCT02346240  干预：559名中重度慢性银屑病患者接受皮下注射赛妥珠单抗400 mg 或 200 mg 每两周，持续16周；皮下注射依那西普50 mg 每周两次，持续12周；或安慰剂。 结果：PASI75: 第12周，赛妥珠单抗200 mg 每两周组 (61.3%, P<0.0001) 和 400 mg 每两周组 (66.7%, P<0.0001) 的疾病改善率显著高于安慰剂组 (5.0%)。依那西普治疗组53.3%的受试者达到疾病改善。 适应症3：中度至重度活动性RA 成人患者 (2009) 研究：NCT00160602  干预：619名对MTX反应不完全的活动性RA患者在MTX基础上接受皮下注射赛妥珠单抗400 mg (第0、2、4周)，之后每两周接受200mg 或 400mg 药物，持续24周，或安慰剂。 结果：ACR20: 第24周，在MTX基础上接受赛妥珠单抗200mg 组 (57.3%, P<0.001) 和 400mg 组 (57.6%, P<0.001) 的应答率优于安慰剂组 (8.7%)。 3. 戈利木单抗（Golimumab，Simpony, 欣普尼）是一种人源抗TNF单克隆抗体，获批用于UC和RA的治疗。 适应症1：对既往治疗反应不佳或不耐受或需要连续类固醇治疗的中度至重度UC (2013) 研究：NCT00487539 干预：1064名对常规治疗反应不佳的中度至重度活动性UC患者在第0周和第2周接受皮下注射戈利木单抗200mg 和 100mg、或 400mg 和 200mg、或安慰剂。 结果：Mayo评分: 第6周，戈利木单抗200mg/100mg 组 (51.0%, P<0.0001) 和 400mg/200mg 组 (54.9%, P<0.0001) 的临床应答率显著高于安慰剂组 (30.3%)。 适应症2：中度至重度活动性RA 成人患者，联合MTX使用 (2009) 研究：NCT00264550 干预：444名尽管接受MTX治疗但仍为活动性的RA患者接受仅MTX、仅100 mg 皮下注射戈利木单抗、或戈利木单抗50mg 和 100mg 联合MTX。 结果：ACR20: 第14周，戈利木单抗50 mg 联合MTX组 (55.1%, P=0.001) 和 100 mg 联合MTX组 (56.2%, P<0.001) 的应答率优于安慰剂联合MTX组 (33.1%)。仅100 mg 戈利木单抗联合安慰剂组的相应应答率为44.4%。HAQ: 第24周，戈利木单抗50 mg 联合MTX组 (0.38, P=0.001) 和 100 mg 联合MTX组 (0.50, P<0.001) 的HAQ评分较基线的改善优于安慰剂联合MTX组 (0.13)。仅100 mg 戈利木单抗联合安慰剂组的相应改善为0.13。 4. 英夫利西单抗（Infliximab，Remicade, 类克）是一种人源化抗TNF单克隆抗体，适用于CD、银屑病、RA和UC。 适应症1：对常规治疗反应不佳的中度至重度活动性CD的成人和儿童患者 (1998 - 成人, 2006 - 儿童) 研究：NCT00207662  干预：573名中重度活动性CD患者接受5 mg/kg 静脉注射英夫利西单抗 (第0周)，第2周随机分配至以下组：第2、6周及之后每8周直至第46周给予安慰剂、在相同时间点重复输注5 mg/kg 英夫利西单抗、或在第2和6周给予5 mg/kg 英夫利西单抗后续以10 mg/kg 维持。 结果：CDAI: 第30周，英夫利西单抗治疗组 (39% 和 45%, 均 P<0.003) 的临床缓解率高于安慰剂组 (21%)。至第54周，英夫利西单抗治疗组至失去应答的中位时间 (38周 和 >54周，均 P<0.002) 长于安慰剂组 (19周)。 适应症2：适合全身治疗且当其他全身治疗医学上不适用时的慢性斑块型银屑病成人患者 (2006) 研究：NCT00106834 干预：378名中重度银屑病患者在第0、2、6周接受静脉注射英夫利西单抗5 mg/kg、或安慰剂，之后每8周一次直至第46周。第24周时，安慰剂组转为药物治疗。 结果：PASI75: 第10周，英夫利西单抗组 (80%, P<0.0001) 的疾病改善率显著高于安慰剂组 (3%)。 适应症3：中度至重度活动性RA 成人患者，联合MTX使用 (1999) 研究1：NCT00236028 干预：1049名既往未接受MTX或TNF-α抑制剂治疗的活动性RA患者接受静脉注射英夫利西单抗3 mg/kg 或 6 mg/kg (第0、2、6周，之后每8周一次直至第46周)，或安慰剂，均联合使用MTX (7.5 mg/周，至第8周增至20 mg/周)。 结果：ACR-N: 第54周，接受3 mg/kg (38.9%, P<0.001) 和 6 mg/kg (46.7%, P<0.001) 英夫利西单抗组的ACR-N中位百分比高于安慰剂组 (26.4%)。mTSS: 第54周，接受3 mg/kg (0.4 ± 5.8, P<0.001) 和 6 mg/kg (0.5 ± 5.6, P<0.001) 英夫利西单抗组的mTSS评分较基线的变化低于安慰剂组 (3.7 ± 9.6)。 研究2：NCT00269867 干预：428名尽管接受MTX治疗但仍为活动性的RA患者接受静脉注射英夫利西单抗3 mg/kg 或 10 mg/kg (每4周或8周一次，直至第54周)，或安慰剂，均联合口服MTX。 结果：ACR20: 第54周，接受所有测试剂量英夫利西单抗的患者应答率均优于安慰剂组 (17%)，其中10 mg/kg 两个剂量组改善最佳 (59%, P<0.001)。mTSS: 第54周，接受任何测试剂量英夫利西单抗的患者mTSS评分较基线的变化均低于安慰剂组 (7.0 ± 10.3)，其中10 mg/kg 每4周剂量组的改善最佳，变化为 -0.7 ± 3.8 (P<0.001)。 适应症4：对常规治疗反应不佳的中度至重度活动性UC的成人和儿童患者 (2005 - 成人, 2011 - 儿童) 研究1：NCT00036439 干预：364名尽管接受联合用药治疗但仍为活动性的中重度UC患者接受静脉注射英夫利西单抗5 mg/kg 或 10 mg/kg (第0、2、6周，之后每八周一次直至第46周)，或安慰剂。 结果：Mayo评分: 第8周，接受英夫利西单抗5 mg/kg (69%, P<0.001) 或 10 mg/kg (61%, P<0.001) 组的临床应答率显著高于安慰剂组 (37%)。 研究2：NCT00096655  干预：364名尽管接受联合用药治疗但仍为活动性的中重度UC患者接受静脉注射英夫利西单抗5 mg/kg 或 10 mg/kg (第0、2、6周，之后每八周一次直至第22周)，或安慰剂。 结果：Mayo评分: 第8周，接受英夫利西单抗5 mg/kg (64%, P<0.001) 或 10 mg/kg (69%, P<0.001) 组的临床应答率显著高于安慰剂组 (29%)。 5. 依那西普（Etanercept，Enbrel, 恩利）是TNFR2的两个胞外结构域与人IgG1抗体的Fc段融合的产物，适用于银屑病和RA。 适应症1：4岁或以上患者的中度至重度慢性斑块型银屑病 (2004 - 成人, 2016 - 儿童) 研究：20021642  干预：583名中重度银屑病患者接受皮下注射依那西普50 mg 或 25 mg 每周两次，或安慰剂。 结果：PASI75: 第12周，依那西普50 mg 每周两次组 (49%, P<0.0001) 和 25 mg 每周两次组 (34%, P<0.0001) 的疾病改善率显著高于安慰剂组 (3%)。 适应症2：中度至重度活动性RA (1998) 研究：NCT00393471 干预：686名对除MTX外的DMARDs反应不佳的活动性RA患者接受皮下注射依那西普25 mg、口服MTX (最高20 mg/周)、或两者联合治疗。 结果：ACR-N: 第24周，依那西普联合MTX组 (AUC 18.3%-年) 的应答优于依那西普单药组 (AUC 14.7%-年, P<0.0001) 和MTX单药组 (AUC 12.2%-年, P<0.0001)。mTSS: 第52周，依那西普联合MTX组 (-0.54) 的mTSS评分较基线的变化低于依那西普单药组 (0.52, P=0.0006) 和MTX单药组 (2.80, P<0.0001)。 6. 奥佐利珠单抗（Ozoralizumab，ATN-103）是一种人源化三价双特异性生物制剂，包含两个抗TNF纳米抗体（单域抗体）片段和一个延长其半衰期的抗人血清白蛋白（HSA）纳米抗体。 2010年，一项涉及266名RA患者的2期评估，每月皮下注射奥佐利珠单抗是安全的，并使38%的患者达到临床缓解 (NCT01063803)。在日本的3期试验成功后，该药已在日本获批用于治疗RA。 JapicCTI-184029：包含381名对甲氨蝶呤（MTX）无反应的患者的研究，每月皮下注射30 mg或80 mg奥佐利珠单抗，在第16周时，与安慰剂组（37.3%）相比，显著更多的受试者（分别为79.6%和75.3%的受试者，P < 0.001）达到了临床应答。 JapicCTI-184031：在RA患者中进行的开放性标签3期试验也证实，即使不联合使用甲氨蝶呤，两种剂量的奥佐利珠单抗都是安全有效的，并且临床改善持续至52周 。 7. ABBV-3373，首个为IMIDs开发的ADC，由阿达木单抗与一种糖皮质激素受体调节剂（GRM）类固醇偶联而成。 最近完成的一项针对47名接受甲氨蝶呤治疗的活动性RA患者的2a期研究，评估了每两周静脉注射100 mg ABBV-3373或皮下注射80 mg阿达木单抗的效果 (NCT03823391)。与历史阿达木单抗治疗相比，ABBV-3373在第12周显著降低了疾病活动度（-2.65 对 -2.13，P = 0.022），但与同期试验中的阿达木单抗治疗相比仅略好（-2.51，无显著差异）。研究发现ABBV-3373的安全性特征与同期试验中的阿达木单抗相似。然而，此后未见ABBV-3373进一步开发的报道，且其更稳定的衍生物ABBV-154的临床开发也已终止。ABBV-154治疗CD (NCT05068284) 和RA (NCT04888585) 的2b期试验在进行中被战略性终止，因为通过风险-收益分析确定该ADC并未优于阿达木单抗。 8. SAR441566（balinatunfib）是一种新型小分子TNF抑制剂，它能稳定可溶性TNF三聚体的不对称构象，使其仅与三个TNFR1受体结合位点中的两个结合，从而限制受体聚集和信号传导。 在胶原诱导的关节炎（CIA）临床前小鼠模型中，SAR441566表现出对疾病症状的剂量依赖性抑制。与安慰剂相比，口服10 mg/kg和30 mg/kg剂量的SAR441566分别使疾病评分降低了68%和84%。该药成为首个进入临床试验的小分子TNF抑制剂。目前正处于2期试验阶段，适应症包括RA，斑块型银屑病，中重度溃疡性结肠炎以及CD。 已获批抗TNF生物制剂的局限性 存在较高的原发性无应答率（PNR）： CD患者：抗TNF治疗的初始诱导产生的PNR范围为20%至40%；在抗TNF治疗启动后的12个月内，另有23-46%的患者出现继发性失应答（LOR）；7-25%的患者终止治疗。 IBD患者：对TNF拮抗剂反应的因素包括病程、小肠受累情况、CRP水平、吸烟状况以及凋亡相关基因（如 FASLG 和 CASP9）的突变发生率。 RA患者：抗TNF生物制剂联合甲氨蝶呤治疗，在6个月时仅使18-48%的参与者达到ACR50应答（疾病标准测量指标改善50%）。生物制剂在RA治疗中有效性的差异可归因于患者基线特征及其既往用药经历的差异。例如，在抗TNF药物治疗RA患者的各项临床试验中，ACR20应答率通常在未使用过MTX的受试者中高于使用过MTX或使用过TNF抑制剂的受试者。 对抗TNF治疗出现LOR通常通过增加剂量、更换抗TNF药物或换用不同类别的药物来解决。 其他缺点： 增加机会性感染（例如，潜伏性结核再激活）的风险； 可能产生免疫原性，导致抗药物抗体（ADA）形成和疗效逐渐丧失； 诱导自身抗体（包括抗核抗体和抗dsDNA抗体）产生，在罕见情况下可能引发自身免疫性疾病； 某些恶性肿瘤（如淋巴瘤）的潜在风险增高。 参考文献： Veerasubramanian et al.Targeting TNF/TNFR superfamilies in immune-mediated inflammatory diseases.J Exp Med.2024Nov 4;221(11):e20240806. www.clinicaltrials.gov

在GLP-1与PD-1赛道瓜分全球药市红利的当下，赛诺菲与再生元联合开发的度普利尤单抗（Dupixent），仍以“自免药王”之姿稳居全球畅销药榜单前列。但随着专利悬崖的到来，以及新一代疗法的密集涌现，这头“现金奶牛”正在面临前所未有的挑战。近日，CorvusPharmaceuticals宣布其口服ITK抑制剂soquelitinib在I期临床中疗效显著，EASI-75应答率高达75%，公司股价单日暴涨超95%；与之形成对比的是赛诺菲在寻找“下一代Dupixent”之路上频频受挫，去年底，其BTK抑制剂Tolebrutinib第三次折戟III期，另一款OX40L单抗Amlitelimab也在关键III期试验中表现不达预期。Dupixent迎来“斩杀线”，自免江湖格局已经生变：赛诺菲焦虑防御，艾伯维打出新王牌，后起之秀虎视眈眈……01“药王”的焦虑Dupixent的成功，堪称一部教科书级的重磅炸弹药物开发范本。在依赖糖皮质激素和广谱免疫抑制剂的年代，Dupixent作为全球首个获批上市靶向IL-4Rα的生物制剂，通过同时阻断IL-4与IL-13信号通路，从根源上抑制Th2型炎症反应，为中重度特应性皮炎（AD）患者带来了革命性的治疗选择。此后，Dupixent长期统治AD药物市场，并将适应症拓展至哮喘、慢性阻塞性肺疾病、结节性痒疹等多个领域，几乎覆盖了2型炎症相关疾病的全谱系。2025前三季度，赛诺菲全球营收约375亿美元，Dupixent单品销售额突破131亿美元，以一己之力撑起了公司三分之一的营收，预计2026年Dupixent销售额高达198亿美元。“一柱擎天”式的销售贡献，让赛诺菲吃尽了市场红利，但高度依赖单一产品的营收模式，也让Dupixent的专利悬崖挑战变得更棘手。2031年前后，Dupixent的核心专利将陆续到期，面对这柄高悬于顶的“达摩克利斯之剑”，赛诺菲早已通过一系列并购合作，开启了防御模式。2021年以11亿美元收购Kymab获得OX40L单抗Amlitelimab；2025年先后与DrenBio、EarendilLabs达成合作，分别开发针对自免疾病的下一代B细胞耗竭疗法MCE（髓系细胞衔接器）和自免双抗产品；并以95亿美元重金收购BlueprintMedicines，获得罕见免疫疾病药物组合。赛诺菲在马不停蹄地寻找下一代Dupixent，但临床结果却一次又一次地浇灭了其信心。02Amlitelimab能扛起大旗吗？以Amlitelimab为例，作为一款靶向OX40配体（OX40L）的单抗，其作用机制与直接作用于OX40受体的药物有所不同，Amlitelimab可以通过阻断OX40L信号通路实现免疫系统的“正常化”，不会耗竭T细胞，同时恢复免疫平衡。而且，每12周一次的超长给药间隔和潜在的疾病修饰作用，对于需要长期治疗的自免疾病患者来说至关重要，Amlitelimab也被视作“Dupixent接班人”的最有力候选产品之一。但在2024年的COAST1研究中，Amlitelimab与Dupixent头对头比较未能展现出优效性，最新披露的两项试验数据也是喜忧参半。联合治疗的SHORE试验纳入了596名年龄在12岁及以上的中重度AD患者，每4周（Q4W）或12周（Q12W）接受一次Amlitelimab治疗，或接受安慰剂治疗，所有患者均接受局部皮质类固醇（伴或不伴局部钙调神经磷酸酶抑制剂）治疗。Amlitelimab在第24周时达到了美国和欧盟人群的所有主次要终点，与安慰剂组相比，Amlitelimab治疗组患者中，达到皮肤完全或几乎完全清除的比例显著更高（vIGA-AD0/1：约29-33%vs约17%；EASI-75：约47-51%vs约32-34%）。与此同时，单药治疗COAST2试验评估了Amlitelimab单药治疗与安慰剂在Q4W和Q12W给药方案下的疗效，在美国人群中于第24周达到了主要终点，而关键次要终点（vIGA-AD0/1，伴有几乎不可见的红斑）未达到统计学意义。COAST2研究在欧盟人群中也未能达到共同主要终点，治疗组与安慰剂组的vIGA-AD0/1缓解率约为28%vs19%，EASI-75缓解率为46%-50%vs30.2%。尽管如此，赛诺菲表示将按原定计划，在2026年下半年提交全球监管申请，另外两项III期研究（AQUA和ESTUARY）的结果也预计将于同期公布。此外，Frexalimab（CD40L单抗）和SAR441566（口服TNF-α抑制剂）也被赛诺菲寄予厚望，三款核心押注产品需在2030年前贡献约110亿美元的新增营收。03围剿药王，劲敌涌现虽然后来者虎视眈眈，但赛诺菲首先要面对的，其实是前任药王拥有者艾伯维的新王牌——Skyrizi和Rinvoq——的围剿。尤其是Skyrizi，今年销售额预计将超过200亿美元，几乎已锁定下一个自免药王之位。不同于瞄准AD的Dupixent，Skyrizi靶向白细胞介素-23（IL-23）的p19亚基，主要用于银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病等与IL-23通路相关的疾病。自上市以来，Skyrizi便以50%左右的年增长率迅速放量。而Rinvoq（JAK1抑制剂）在控制瘙痒方面表现突出，与Dupixent在AD患者中形成差异化竞争，Skyrizi和Rinvoq协同，预计将超额完成2027年合计310亿美元的营收目标。在AD领域，Dupixent还面临着口服STAT6降解剂和TYK2抑制剂的威胁，如今以CorvusPharmaceuticals为代表的后起之秀也展现出了非凡的竞争力。Corvus研发的Soquelitinib属于选择性ITK抑制剂，通过调节T细胞分化，在抑制致病性的Th2和Th17细胞的同时，保留并促进调节性T细胞（Treg）的功能，实现“免疫重平衡”。I期临床Cohort4显示，经过8周治疗，75%的中重度AD患者达到EASI-75，25%实现EASI-90，33%达到IGA0/1（皮损完全清除或基本清除），而安慰剂组的EASI-75应答率仅20%，且无患者达到更高应答标准。其次，Soquelitinib的疗效随治疗时长延长而显著提升，第56天平均EASI评分下降72%（安慰剂组40%），而且该药物在既往接受过Dupixent或JAK抑制剂治疗的患者中仍展现出了临床活性，这直接切中了现有疗法的痛点。最后，口服剂型带来的依从性优势不可忽视，Soquelitinib每日两次口服的给药方式，更贴合AD患者的长期治疗需求。Corvus计划于2026年第一季度启动一项约200例患者的II期临床试验，治疗周期延长至12周。此外，Soquelitinib还在开展针对复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的III期临床。04下一代疗法，谁主沉浮？国内药企同样在利用本土庞大的临床需求和快速迭代的研发体系，剑指Dupixent的“软肋”。康诺亚的CM310（司普奇拜单抗）是国产首个报产的IL-4Rα单抗，在III期临床数据中展现出了优于Dupixent的历史对照表现；三生国健、荣昌生物、智翔金泰、恒瑞医药以及荃信生物等企业不仅在IL-4Rα、IL-13、JAK、TSLP等靶点上密集落子，也在探索双特异性抗体、细胞疗法等前沿策略，旨在从机制层面实现对现有疗法的超越。可以看出，下一代自免疗法的竞争核心已经从“单一靶点阻断”转向“精准免疫调节”，无论是Soquelitinib和Amlitelimab的免疫调控机制，还是双抗、ADC等分子模态的探索，都在追求更精准的炎症干预。要想从根本上消解Dupixent建立起的临床壁垒，未来的赢家必须在疗效深度、给药便利性以及长期免疫稳态调控之间找到平衡。#度普利尤单抗##赛诺菲##自免疾病#