A multinational, multicenter extension study toinvestigate the long-term safety, tolerability and efficacy of balinatunfib in adults with Crohns disease or ulcerative colitis - SPECIFI-IBD-LTS

开始日期2026-08-01

申办/合作机构

Sanofi Healthcare India Pvt Ltd.

NCT07222189

/ Active, not recruiting临床2期

A Multinational, Multicenter Extension Study to Investigate the Long-term Safety, Tolerability and Efficacy of Balinatunfib in Adults With Crohn's Disease or Ulcerative Colitis

LTS19689 is a multinational, multicenter extension study to evaluate the long-term safety, tolerability and efficacy of balinatunfib in participants with Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC) who completed the 52-week treatment period (on balinatunfib or placebo) in the parent studies, SPECIFI-CD (DRI18212) or SPECIFI-UC (DRI17822), respectively.
* The primary objective of this study is to assess the long-term safety and tolerability of different doses of balinatunfib in participants with CD or UC, as measured by the number and percentage of participants with CD or UC with treatment emergent adverse events (TEAEs), serious adverse events (SAEs) and adverse events of special interest (AESIs) during the study period.
* The study will consist of 2 independent cohorts through the study given the distinct nature of each disease:
* CD Cohort: comprised of CD participants enrolled from SPECIFI-CD (DRI18212).
* UC Cohort: comprised of UC participants enrolled from SPECIFI-UC (DRI17822).
* The study will consist of the following study periods for each cohort:
* A Double-Blind (DB) treatment period of up to 104 weeks for eligible participants from the DB maintenance phases of the respective parent studies.
* An Open-Label (OL) treatment period of up to 104 weeks for:
* Eligible participants from either the DB or OL periods of the parent studies,
* Eligible participants who meet escape criteria at any time during the DB period of the LTS19689.
* A 2-week follow-up period following the End of Treatment (EOT). The study duration will be up to 107 weeks, with the treatment duration up to 104 weeks.

开始日期2026-05-19

申办/合作机构

Sanofi

NCT07272629

/ Completed临床1期

A Phase 1, Multicenter, Randomized, Double-blind, Double-dummy, Placebo- and Positive-controlled, 4-period Crossover Study to Evaluate the Effect of a Single Dose of Balinatunfib on Cardiac Repolarization in Healthy Adult Participants.

This is a Phase 1, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, single dose, placebo- and positive-controlled, 4-sequence, 4-treatment, 4-period crossover study.

开始日期2025-12-04

申办/合作机构

Sanofi

100 项与 Balinatunfib 相关的临床结果

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100 项与 Balinatunfib 相关的转化医学

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100 项与 Balinatunfib 相关的专利（医药）

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项与 Balinatunfib 相关的文献（医药）

2026-06-01·JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY

Phase 1 study of balinatunfib, an oral inhibitor of TNFR1 signal in mild‐to‐moderate psoriasis

Article

作者: Chow, Ohn A. ; Nassr, Nassr ; Kohlmann, Markus ; Dreis, Caroline ; Wagner, Frank‐Dietrich ; Perrin, Laurent ; Wiekowski, Maria ; Lahmar, Amel ; Matos, Tiago R. ; Nguyen, Mai Anh ; Schumacher, Fabienne

Abstract:

Background:

Activation of tumour necrosis factor receptor 1 (TNFR1) promotes inflammation in several autoimmune diseases.

Objectives:

To evaluate safety, tolerability and clinical efficacy of balinatunfib versus placebo in patients with mild‐to‐moderate psoriasis.

Methods:

Phase‐1, 4‐week, randomized, double‐blind, placebo‐controlled pilot study, including patients aged 18–65 years with chronic plaque‐type psoriasis with mild‐to‐moderate severity as defined by Psoriasis Area Severity Index (PASI ≤16) and ≥2 lesions with a Target Lesion Severity Score (TLSS) ≥4 at both screening and baseline. The primary endpoint was safety and tolerability of balinatunfib as assessed by the incidence of adverse events (AEs), treatment‐emergent AEs (TEAEs) and AEs of special interest. Secondary endpoints were the percent change in TLSS from baseline to Weeks 2 and 4. Serum biomarkers, interleukin‐22 (IL‐22), IL‐17F and percent change in PASI from baseline to Weeks 2 and 4, were also evaluated.

Results:

38 male patients (age [mean ± SD], 43 ± 10.6) were randomized to receive 200‐mg balinatunfib ( N = 26) or placebo ( N = 12). No serious or severe TEAEs or adverse events of special interest were observed during the study. Dysgeusia (61.5% vs. 0%) and nausea (19.2% vs. 0%) were the most frequently reported TEAEs in the balinatunfib versus the placebo groups. Balinatunfib showed improvements from baseline in TLSS vs. placebo at Week 2 (17.06% vs. 6.29%, p = 0.032) and Week 4 (38.18% vs. 20.44%, p = 0.012). Exploratory analyses suggested an improvement in the total PASI scores at Week 2 (17.73% vs. 4.12%, nominal p = 0.005), Week 4 (35.09% vs. 15.71%, nominal p = 0.009) and decreased serum levels of IL‐22 (nominal p = 0.0001) and IL‐17F (nominal p = 0.0025) with balinatunfib treatment.

Conclusions:

Patients with mild‐to‐moderate psoriasis treated with balinatunfib reported no severe or serious TEAEs and showed promising clinical responses, suggesting that further evaluation of TNFR1 signal inhibition in inflammatory diseases is warranted.

2025-07-18·ChemMedChem

Balinatunfib: A Clinical Oral Small Molecule TNFα Inhibitor

Article

作者: Dömling, Alexander ; Holak, Tad A.

Most diseases are accompanied by an inflammatory response, making effective pharmacological control highly desirable. Tumor necrosis factor alpha (TNFα) is a key cytokine driving inflammatory and autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. Although biological TNFα inhibitors revolutionized treatment, they have drawbacks including lacking blood–brain barrier penetration, parenteral administration, and immunogenicity. Recent studies highlight the potential of small‐molecule approaches to target TNFα by stabilizing an asymmetrical, receptor‐incompetent trimer conformation. Balinatunfib (also known as SAR441566) is an orally available small molecule designed to exploit this mechanism, thereby preventing TNFα from effectively binding to its receptors. In preclinical models, balinatunfib reduces inflammation comparably to biologic therapies, yet avoids the complexities of large protein therapeutics. This allosteric strategy involves capturing a sampled but distorted state of TNFα, thereby blocking receptor clustering and downstream proinflammatory signaling. The oral route of administration confers practical advantages in terms of patient compliance and could facilitate drug access to sites traditionally less amenable to biologics, such as the central nervous system. By demonstrating that small molecules can achieve high‐affinity, conformation‐based inhibition of TNFα, balinatunfib, and related compounds may result in a new area of orally administered therapies that advance the management of TNFα‐mediated diseases.

2025-07-01·CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

First‐in‐Human Single and Multiple Ascending Dose Studies of Balinatunfib, a Small Molecule Inhibitor of TNFR1 Signaling in Healthy Participants

Article

作者: Rharbaoui, Faiza ; Rehberg, Markus ; Lahmar, Amel ; Wiekowski, Maria ; Wagner, Frank‐Dietrich ; Kohlmann, Markus ; Nguyen, Mai Anh ; Gassenhuber, Johann ; Nassr, Nassr ; Kovar, Andreas ; Perrin, Laurent ; Weitz, Dietmar ; Schumacher, Fabienne

Oral small molecule inhibitors of tumor necrosis factor alpha (TNFα) are emerging as attractive therapeutic agents for the treatment of various autoimmune diseases. Balinatunfib (SAR441566), a novel oral inhibitor of tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1) signaling, changes the configuration of the soluble TNFα (sTNFα) trimer and prevents its heterotrimerization with TNFR1 but not TNFR2, thereby blocking TNFR1 signaling. Herein, we report the results from a first‐in‐human (FIH) study that evaluated the safety, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) following single ascending doses (SAD) and multiple ascending doses (MAD) of balinatunfib in healthy male participants. Single (5–600 mg) and multiple (100–600 mg total daily dose for up to 14 days) oral doses of balinatunfib were well‐tolerated in all participants. Consistent PK data were obtained across the studies, with a median tmax of 2.5–5 hours, a mean terminal half‐life of 22–30 hours, and a time to steady state of 5–6 days. A supra‐proportional exposure increase was observed in both SAD and MAD studies, which was less pronounced at doses ≥ 180 mg. Food had no relevant effects on the PK characteristics of balinatunfib. As the main PD read‐out, complete TNFα occupancy was shown at all tested time points after the treatment started. Balinatunfib, as the first clinically tested oral TNFR1 signal inhibitor, demonstrated a good safety profile along with favorable PK/PD characteristics that allowed both once and twice daily dosing, confirming a successful preclinical‐to‐clinical translation and guiding dose selection for further clinical efficacy studies.

项与 Balinatunfib 相关的新闻（医药）

2026-09-16

·撕面包

新一代自免药王：白介素药物

白介素类药物的发展可大致划分为三个时代： 1.0时代（TNF-α抑制剂奠基）：以TNF-α抑制剂（如阿达木单抗）为代表，开启了生物制剂治疗自免疾病的新纪元 2.0时代（白介素单抗崛起）：以靶向特定白介素（如IL-6、IL-17、IL-23）的单克隆抗体为代表，在疗效和安全性上取得显著进步 3.0时代（技术路径迭代）：当前正迈入以双特异性抗体、口服小分子/多肽、抗体偶联药物（ADC）等为代表的新阶段，旨在解决耐药性、提升便利性和疗效天花板。 TNF-α抑制剂奠基 TNF最初因能导致肿瘤坏死而被发现，但临床试验中严重的炎症反应使其抗肿瘤之路受阻。1992年，Feldmann和Maini教授首次将TNF抑制剂用于类风湿关节炎患者，并观察到显著疗效，从而将研发方向从肿瘤转向了自身免疫疾病 l 英夫利西单抗 (Remicade/类克)：1998年获批，用于克罗恩病，验证了靶点可行性，销售峰值达99.6亿美元，开启了生物制剂治疗自免疾病的新时代 l 依那西普 (Enbrel/恩利)：1998年获批，用于类风湿性关节炎，唯一能同时中和TNF-α和TNF-β的药物，销售峰值超90亿美元 l 阿达木单抗 (Humira/修美乐)：全人源单抗，2002年获批，凭借更低的免疫原性成为全球药王，全球销售峰值达到212.37亿美元，第一代自免药王，2025年销售额约45亿美元但是TNF-α的生理角色是多维的，在生理状态下承担着免疫监视、组织稳态和代谢调节等关键功能，抑制它也带来了严重感染风险，包括结核病（TB）再激活和乙型肝炎病毒（HBV）再激活，败血症等严重感染的风险也显著增加，恶性肿瘤风险等在研TNF-α药物主要围绕双抗、口服选择性抑制剂和新靶点展开：双抗：OX40L/TNF-α、TNF/IL-23 l NAV-240 (IMB-101)：由Navigator Medicines（原研韩国IMBiologics）开发TNF-α和OX40L双抗，2a临床获FDA批准，用于治疗化脓性汗腺炎（HS） l Brivekimig (SAR442970)：由赛诺菲开发的一款靶向TNF-α和OX40L的双特异性纳米抗体。目前处于2期临床阶段，正在化脓性汗腺炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病中进行评估 l JNJ-4804：强生将已上市的IL-23抑制剂古塞奇尤单抗和TNF-α抑制剂戈利木单抗组合而成的固定剂量联合抗体。针对中重度UC和CD，已推进至III期 l SOR102：全球首个口服肠道限制性双抗，Sorriso Pharmaceuticals，由两个分别靶向TNF和IL-23p19的人源化单域抗体通过一个胰蛋白酶敏感连接子连接。口服后，连接子在小肠内被胰蛋白酶切割，释放出活性单体，在肠道局部发挥作用，同时全身暴露极低。I期临床试验结果已发表于《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》，在轻度至重度活动性UC患者中，SOR102每日两次给药组显示出比安慰剂更高的临床应答率（56% vs 17%）口服小分子与选择性抑制剂 l FT2109：Forward Therapeutics开发，其设计选择性靶向可溶性TNF（sTNF），同时保留膜结合型TNF（mTNF）的信号传导，以期在保持疗效的同时提高安全性。该药已完成1期临床 l Balinatunfib (SAR441566)：由赛诺菲开发的一款口服TNFR1选择性抑制剂，旨在保留TNFR2介导的调节性T细胞功能和组织修复信号。但针对克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的II期临床期中分析显示疗效未达到公司内部的预期，已终止 l AK1940：由旭化成开发的一款肽类TNFR1选择性拮抗剂。其Phase 1临床试验已于2026年4月启动 TL1A（肿瘤坏死因子样配体1A）：TNF超家族成员，因其兼具抗炎与抗纤维化的双重潜力，被视为炎症性肠病（IBD）领域的下一代重磅靶点 l Tulisokibart (MK-7240)：默沙东（通过收购Prometheus获得），靶向TL1A的全人源单抗，在中重度溃疡性结肠炎（UC）的II期临床中结果积极，已推进至III期 l Afimkibart (RVT-3101 / RG6631)：罗氏（通过收购Telavant获得），同样是一款靶向TL1A的全人源单抗，目前处于III期临床开发阶段，用于治疗IBD l Duvakitug (TEV-574)：赛诺菲（从梯瓦制药引进），IIb期试验中展现出优于安慰剂的疗效，目前已进入III期临床 l GR2303：智翔金泰，进入I期临床试验，这是国内较早进入临床的国产TL1A单抗之一 l SSGJ-627：三生国健，单抗，临床试验申请也已获国家药监局受理白介素单抗崛起靶向特定白介素的单克隆抗体发展超过20年。 2005年首批白介素靶向单抗集中上市，诞生托珠单抗（IL-6）、乌司奴单抗（IL-12/23）等产品；2010年之后第二批单抗上市，诞生靶向IL-17A、IL-4Rα、IL-23 p19为代表的大单品；2020年之后，新一代靶点药物陆续获批，包括IL-13、IL-31和TSLP的首款药物则填补了特定疾病领域的空白，双靶点/双抗成为发展趋势靶点首款上市药物研发公司首款药物首次获批时间销售最佳药物关键数据IL-6R托珠单抗 (Actemra)罗氏2005年（FDA，类风湿关节炎）2021年销售额峰值 39.6亿美元（含新冠紧急授权使用）IL-12/23乌司奴单抗 (Stelara)强生2008年（加拿大首次获批）2023年销售额达 108.58亿美元，首款破百亿的IL类大药，专利到期，2025年销售约60亿美元IL-1β卡那奴单抗 (Ilaris)诺华2009年（美国）2023年销售额 13.6亿美元IL-17A司库奇尤单抗 (Cosentyx)诺华2014年12月（日本）2025年销售额 66.68亿美元，IL-17A靶点霸主IL-5美泊利珠单抗 (Nucala)GSK2015年11月（FDA）2025年全球销售额达 26.5亿美元IL-4Rα度普利尤单抗 (Dupixent)赛诺菲/再生元2017年3月（FDA）全球销售额达到157.14亿欧元（约182.91亿美元），同比增长25.2%IL-23 p19利生奇珠单抗 (Skyrizi)艾伯维2019年（FDA）2025年销售额 175.62亿美元TSLP特泽利尤单抗 (Tezspire)阿斯利康/安进2021年12月（FDA）2025年销售额近 20亿美元IL-31奈莫利珠单抗 (Nemluvio)Galderma2022年（日本首批），2024年8月（FDA）首款靶向IL-31受体的单抗，2025年完整商业化首年销售额为4.52亿美元IL-17A/F比美吉利珠单抗 (Bimzelx)优时比2023年10月（FDA）2025年销售额 25.19亿美元，同比增长 285%IL-13来瑞奇珠单抗 (Ebglyss)礼来2024年（FDA）2025年全球销售额约4.08亿美元，首款且目前唯一IL-13单抗 1）IL-17靶向药物：国产创新药密集上市，双靶点与口服新分子并进 l 司库奇尤单抗 (Secukinumab)：诺华，2019年在中国获批，是首个进入中国的IL-17A抑制剂，适应症覆盖银屑病、强直性脊柱炎及化脓性汗腺炎等，2025年销售额约66.68亿美元 l 依奇珠单抗 (Ixekizumab)：礼来，2019年获批，靶向IL-17A，用于中重度斑块状银屑病及强直性脊柱炎，2025年销售额约35.62亿美元 l 布罗利尤单抗 (Brodalumab)：协和发酵麒麟，2020年获批，用于中重度斑块状银屑病 l 比美吉利珠单抗 (Bimekizumab)：优时比，全球首个IL-17A/F双靶点抑制剂，中国获批上市。2025年全球销售额为22.27亿欧元（约25.24亿美元），同比增幅285%，增长迅猛，其在化脓性汗腺炎等细分领域的市场份额已跃居全球第二 l 莱康奇塔单抗 (Lekacimab / LZM012)：丽珠医药研发，这是中国首个自主研发的IL-17A/F双靶点抑制剂，于2026年8月获批用于中重度斑块状银屑病 l 安沐奇塔单抗 (Anmukimab)：三生国健研发 2026年2月获批。其特点是维持期可每8周给药一次，在IL-17A抑制剂中给药间隔较长，且免疫原性低 l 古莫奇单抗 (Gumokimab / AK111)：康方生物研发，2026年6月获批。III期数据显示，12周PASI 100应答率达47.7%，52周提升至68.9%，且全年仅需注射17支，用药负担较低。此外，康方的古莫奇单抗 (Gumokimab )，恒瑞的夫那奇珠单（(Vunakizumab)，智翔金泰的赛立奇单抗 (Selgantimab)均已获批上市，君实、华海、华奥泰等也提交上市申请，赛道已经十分拥挤在研管线：双抗与口服剂型是主要创新方向 l HB0043 (IL-17A x IL-36R)：华奥泰生物研发，全球首款靶向IL-17A与IL-36R的双特异性抗体，已进入临床1/2期，在研适应症包括寻常痤疮、化脓性汗腺炎、狼疮性肾炎等 l Tibulizumab (IL-17A x BAFF)：Zura Bio研发，同时靶向IL-17A和B细胞活化因子(BAFF)，正在化脓性汗腺炎和系统性硬化症中开展II期临床试验，旨在覆盖T细胞和B细胞介导的复杂自免疾病 l ICP-054 (ZB021)：诺诚健华与Zenas BioPharma合作开发的一款口服IL-17AA/AF抑制剂。全球首个进入临床阶段的口服IL-17抑制剂，其I期临床试验已于2026年完成首例受试者入组 l JNJ-1459：强生研发的一款口服IL-17小分子抑制剂，已进入II期临床，适应症为斑块状银屑病 l ASC50：歌礼制药利用AI辅助结构发现的口服IL-17抑制剂，已获FDA IND批准，用于轻中度斑块状银屑病 2）IL-23药物：强生唯一有IL-23 p19抑制剂、IL-12/23 p40抑制剂和口服IL-23受体抑制剂上市产品 l 乌司奴单抗 (Ustekinumab)：强生，全球首个IL-12/23 p40 抑制剂，用于成人斑块状银屑病、儿童斑块状银屑病、克罗恩病。国内2017年获批。其生物类似药也已在国内获批，包括华东医药、百奥泰和石药集团等 l 依若奇单抗 (Ebdarokimab)：康方生物，国产首个IL-12/23双靶向新药，中重度斑块状银屑病成人患者。国内2025年4月获批 l 古塞奇尤单抗 (Guselkumab)：强生，2017年FDA批准上市，全球首个IL-23 p19抑制剂，获批多个适应症，2019年底中国获批。2025年全球销售额约51亿美元，同比增长40% l 利生奇珠单抗 (Risankizumab)：艾伯维，IL-23 p19抑制剂，2019年3月在日本首次获批上市，目前已经获批中重度斑块状银屑病、活动性银屑病关节炎、中重度活动性克罗恩病、中重度活动性溃疡性结肠炎等。国内2025年3月获批。2025年全球销售175.62亿美元，同比增长49.9%。一项涉及670名患者的真实世界研究显示，治疗52周时，利生奇珠单抗的PASI 90应答率高达89.6%，而古塞奇尤单抗约为70-75%；在更严格的PASI 100指标上，利生奇珠单抗达到82.1%，古塞奇尤单抗约为60-65%；此外前者12周/针，后者8周/针，在IBD适应症上率先上市。这些导致艾伯维后来居上 l 替瑞奇珠单抗 (Tildrakizumab)：康哲药业（引进）2023年5月获批系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病 l 匹康奇拜单抗 (Pecandlizumab)：信达生物2025年11月国产首个获批，适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者 l 米吉珠单抗 (Mirikizumab)：礼来2026年2月在中国获批成人中重度活动性克罗恩病、成人中重度活动性溃疡性结肠炎 l QX004N (HS-20137)：由荃信生物研发，翰森制药负责后续开发。这是一款用于治疗银屑病和克罗恩病的IL-23p19抑制剂。截至2026年4月，其针对银屑病的III期临床试验正在推进中。双抗 l BA2201 (TL1A/IL-23)：由博安生物研发的长效双特异性抗体，拟用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。其新药临床试验申请（IND）已于2026年8月获CDE受理，有望成为国内首批进入临床的TL1A/IL-23双抗之一。其设计旨在同时发挥抗炎和潜在抗纤维化的双重作用，并有望实现每3个月一次的皮下注射。 l SIM0709 (TL1A/IL-23p19)：由先声药业研发的长效人源化双特异性抗体，目前处于临床前阶段，用于治疗炎症性肠病（IBD）。2026年1月，先声药业与勃林格殷格翰达成合作，共同开发该药物，超10亿欧元的合作协议口服 IL-23 受体拮抗剂 l 盐酸伊可白滞素片 (Icotrokinra)：强生，2026年8月。这是全球首个获批的口服IL-23受体靶向药物，适合系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者及12岁及以上、体重40公斤及以上的儿童患者，每日一次 l HS-20118：由翰森制药自主研发的一款口服多肽类IL-23受体拮抗剂，拟用于治疗中重度斑块状银屑病。其Ib期临床数据显示，该药具备每周一次口服给药的潜力，目前II期临床试验正在计划中。翰森制药已将其大中华区以外的全球权益授权给Avere Therapeutics l HSK47388：海思科开发的口服IL-23抑制剂肽。1期数据显示其具有良好的安全性、线性药代动力学，并能强效抑制IFNγ释放。银屑病和溃疡性结肠炎的2期试验已分别于2025年Q4和2026年Q1启动 3）IL-4药物，全球范围内获批上市的IL-4Rα靶向药物主要有两款，均为单克隆抗体 l 度普利尤单抗 (Dupilumab)：赛诺菲/再生元，全球首款获批的IL-4Rα抗体，2025年全球销售额达到157.14亿欧元（约182.91亿美元），同比增长25.2%，当前自身免疫领域药王。适应症覆盖特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等多种2型炎症疾病。中国2020年首次上市 l 司普奇拜单抗 (Stapokibart / CM310)：康诺亚/石药集团，全球第二款、国产首款获批的IL-4Rα单抗，于2024年9月在中国获批上市。其价格较度普利尤单抗有明显优势，并已纳入医保。该药还是全球首个获批用于治疗季节性过敏性鼻炎的IL-4Rα抗体此外，一批国产IL-4Rα单抗已进入上市申请（NDA）或III期临床阶段，预计将在未来1-2年内密集获批 l 乐德奇拜单抗 (Rademikibart)：康乃德/先声药业，NDA l 泰利奇拜单抗 (GR1802)：智翔金泰，NDA l 曼多奇单抗 (Manfidokimab)：康方生物，NDA l SSGJ-611：三生国健，NDA l 柯美奇拜单抗 (MG-K10)：康哲药业/麦济生物，NDA l SHR-1819：恒瑞医药，NDA l TQH2722：中国生物制药，NDA l 奥托奇拜单抗 (QX-005N)：荃信生物，处于III期临床阶段双抗 l IBI3002（IL-4Rα/TSLP）：信达生物，全球首创，已进入II期临床（特应性皮炎）。其设计旨在同时阻断IL-4Rα和上游警报素TSLP。 l ATI-052（IL-4Rα/TSLP）：Aclaris Therapeutics，已进入Ib期临床，评估用于哮喘和特应性皮炎。 l AK139（IL-4Rα/ST2）：康方生物，全球首个进入临床的IL-4Rα/ST2双抗，已获NMPA批准开展7项II期临床，覆盖慢阻肺、哮喘、特应性皮炎等多个适应症。 l BBT001 (IL-4Rα/IL-31)：Bambusa Therapeutics，处于Ib期临床，用于特应性皮炎等 l BBT002 (IL-4Rα/IL-5)：Bambusa Therapeutics，处于Ib期临床，主要针对COPD等呼吸系统疾病 l ZW1528 (IL-4Rα/IL-33)：Zymeworks，临床前阶段，旨在通过单分子阻断IL-4、IL-13和IL-33 l IAR129（IL-4R/OX40L）：信达生物。临床前阶段抗体偶联药物 (ADC) l BR2060：博锐生物，靶向IL-4Rα的ADC，IL-4Rα抗体与糖皮质激素载荷偶联，旨在实现“双重机制”——既阻断IL-4/IL-13信号通路，又在细胞内精准释放免疫抑制载荷，2026年3月26日，博锐生物申报的“注射用BR-2060”正式获得临床试验默示许可，拟用于治疗中重度特应性皮炎 l SIM0708：先声药业，临床前阶段。这款创新的ADC将IL-4Rα抗体与糖皮质激素载荷偶联，并引入半衰期延长机制技术路径迭代解决耐药性，提升安全性便利性和疗效天花板 1）疗效天花板与未满足需求度普利尤单抗（IL-4Rα）尽管疗效卓越，但仍有部分患者存在原发耐药，且需要数周和数月起效，Bambusa Therapeutics在开发靶向 IL-4Rα/IL-31双抗同时阻断炎症和瘙痒通路，加速起效，该药在给药后第1天就观察到瘙痒的快速缓解对于IL-17和IL-23抑制剂等治疗失败、疗效丧失或不耐受等有各种双抗和多抗在开发，如Tibulizumab (Zura Bio)通过靶向IL-17和BAFF通路这一正交策略的，分别驱动T细胞和B细胞介导的免疫反应，克服单通路调节剂的疗效局限性 2）安全性挑战托珠单抗广谱抑制IL-6信号通路会带来明确的感染风险增加（如继发感染率可达29.5%），并伴有血脂异常、肝酶升高等问题 IL-4Rα抑制剂的眼部不良事件增加，结膜炎可达14-19%，新一代药物如康乃德生物的Rademikibart仅2.9% IL-17在肠道中具有保护肠道屏障的功能，因此IL-17抑制剂不仅对克罗恩病无效，甚至可能加重肠道炎症。此外，由于IL-17在抗真菌免疫中至关重要，这类药物会显著增加皮肤黏膜念珠菌感染的风险，即便在第二代IL-17A/F双靶点药物中，皮肤黏膜念珠菌感染的风险依然存在（如比美吉珠的口腔念珠菌感染率约 8.2%7-8%）。Sonelokimab (SLK)是一款靶向IL-17A/F的纳米抗体。在银屑病关节炎的II期试验（ARGO）中，口腔念珠菌病的发生率仅为2.1–2.4% 3）便利性局限注射给药患者依从性较差，开发口服剂型成为明确的未满足需求，目前口服IL-23已经上市，但口服IL-17抑制剂研发屡遭挫折，目前尚在2期临床；多个公司（赛诺菲、Kymera、正大天晴）在开发口服STAT6降解剂进而抑制IL-4/IL-13通路；Equillium公司开发的口服IL-15和IL-21双特异性抑制剂用于乳糜泻等胃肠道疾病超长效药物同样是一个策略。GSK研发的超长效IL-5单抗于2025年12月获得美国FDA批准，可实现半年一次的给药方案；Oruka Therapeutics的IL-23 p19单抗半衰期100天，有望实现每年一次给药，目前2a期完成，治疗16周后63.5% 的患者实现皮损完全清除；Apogee Therapeutic的IL-13单抗半衰期长达77天，支持每3至6个月一次的维持给药；创响生物全球首个进入临床的长效IL-36R抗体，临床前数据显示，其半衰期和暴露量分别是现有IL-36R抑制剂司柏索利单抗类似物的4倍和2倍以上吸入药物在治疗呼吸系统疾病时有独特优势。洛启生物针对IL-4Rα治疗哮喘IIb期临床进行中；阿斯利康也完成针对哮喘的2a期临床；诺华靶向TSLP治疗哮喘已完成IIa期；Vectura针对IL-13完成1期临床资料来源：公开信息整理，AI整理，仅代表个人观点

2026-09-13

·药事纵横

抗体验证靶点，口服化药收割市场，这条路该怎么走？

目前，药物研发一个主流方向：抗体药证明靶点可以治病，口服化药接着涌入赛道，用更便捷的给药方式抢占市场。这条路有人已经走通，也有人半路折戟。 2026年7月，默沙东的口服大环肽Enlicitide（MK-0616）获批上市，每日一次口服、LDL-C降幅55.7%~60.9%，证明PCSK9靶点可实现口服给药。此前，依洛尤单抗等抗体已用近55%的降幅验证了该靶点的有效性。就在同月，唯一闯进临床的口服TNFα抑制剂Balinatunfib项目被赛诺菲砍掉；而二十年前，修美乐顶着“药王”名号把TNFα送上了400亿美元年销售额的巅峰。一个上线，一个出局，问题来了：这条收割路线，到底该怎么走？一、科学立项：生物学是门槛，化学是分水岭首先，立项之前，先回答：这个靶点真的关键吗？抗体会给出答案：这需要用真金白银的临床数据和真实世界销售来证明；疗效上，抗体给出了标准线：作用在这个靶点，能把疾病控制到什么程度；安全上，抗体用大量长期随访数据，回答了副作用与用药风险。但是，口服化药的安全性是另一回事，抗体的安全性不能平移给口服药，两者是截然不同的分子实体，代谢路径、组织分布、脱靶风险都不一样。抗体交出的安全答卷，只证明这条通路本身可行，不证明口服药不会出别的问题。其次，同一靶点，口服化药做的出来吗？生物学验证满分，不代表口服路线走得通。这一步考验的不是药物化学有多强，而是靶点本身给不给你机会；结合界面上，到底有没有口袋？靶点界面有两种形状。一种是凹陷有腔的，口服分子能嵌进去，阻断蛋白相互作用，这种靶点，口服化药有路可走。另一种是大而平的连续界面，没有深口袋，传统小分子无法牢固结合，这种靶点，化学再强也施展不开，但是，环肽还有机会。这不是能力问题，是机会问题。界面形状是靶点固有的结构事实，不随你的合成策略改变。变构路径看似是第二条路，但它有代价：正构位点没有口袋时，只能去别构腔里 "挤" 出结合空间，结合力天然偏弱，优化周期被无限拉长。能结合，能强结合、能持续结合，都是需要深入探究的问题。所以这一步的答案不在药化团队手里，在结构生物学的衍射图谱里。拿到共晶结构之前，一切成药性判断都是猜测。二、临床转化：药效够不够用靶点选对了，分子做出来了，临床药效能否媲美抗体？ Balinatunfib 的临床数据是：不能。机制上行得通：体外 Kd 15.1 nM，选择性阻断 sTNF、保留 mTNF，逻辑自洽。但占住靶点，不等于转化成临床疗效。12 周 ACR20 主要终点落空：200mg BID 53.7%、200mg QD 55.4%、100mg QD 48.5%、50mg QD 61.8%，安慰剂 52.3%，五条线几乎重叠。更麻烦的是没有剂量-反应，暴露量翻倍往上走，疗效纹丝不动，最低剂量组数值反而最高；连续终点 DAS28-CRP 也没拉开（差−0.24，p=0.31）。仅在更严格的指标上，200mg QD 露出一点信号：ACR50 36.9% vs 18.5%、ACR70 21.5% vs 9.2%，全是名义 p 值。而抗 TNF 抗体在 RA 注册试验里的安慰剂校正差值，普遍是它的两倍。摘要结论写得很客气：“这些数据支持在 RA 中进一步评估。” 赛诺菲没等这个“进一步”。2026 年 7 月 30 日，CD、UC 两个II期未达内部疗效预期，整个项目一次性被砍掉。（Balinatunfib机制与SPECIFI-RA试验结果） RA、IBD 这类疾病市场有成熟的金标准，新药上市比的是能不能跟现有标准平起平坐，不是比安慰剂好一点，Balinatunfib 在这条线面前并不够看，口服优势弥补不了临床药效的不足。强生交出的 Icotrokinra 数据，在 IL-23 这条赛道上证明了口服药的可能性。 Risankizumab 和 Guselkumab 作为两款 IL-23 抑制剂抗体药物，在治疗中重度斑块状银屑病时，早已能做到让大部分患者达到 PASI 90（皮损改善 90% 以上），这已经是这类生物制剂的“常规水平”。作为口服环肽，Icotrokinra 若想占据一席之地，临床数据必须经得起与抗体类药物的正面比较。Icotrokinra 的数据拿出来：第 16 周时，PASI 90 应答率达到 50%，到第 24 周已接近 65%；IGA 0/1 评分也从 65% 提升至 74%。更值得关注的是完全皮损清除（PASI 100）：第 16 周已有 27% 的患者皮肤完全干净，这一比例在第 52 周进一步攀升至 41%～49%。同样的逻辑：抗体验证，口服收割；两种结局：一个倒在药效上，一个证明口服药也能和抗体同台。成败的关键在于：靶点 engagement，有多少能换成足够强的临床应答。三、占市场：需求够大，依从性是杠杆前两关讲怎么做分子，分子做出来了，商业化道路走不走的通？口服化药收割，最后都要落到市场份额上。能不能占到，先看需求，再看依从性。收割的前提，是抗体已经把市场做大。患者基数、适应症宽度、支付意愿，三者是必须考量的因素。以IL-23通路为例，Skyrizi（Risankizumab）年销已超170亿美元，连同Tremfya (guselkumab) and Stelara (ustekinumab) ，整个通路在RA和IBD两大适应症上被反复验证为百亿级市场，这正是Icotrokinra要切入的赛道：市场够大，前景明朗。再看 PCSK9。evolocumab、alirocumab、inclisiran 三款针剂已经把“降 LDL-C”这件事验证到极致。ASCVD 是全球头号死因，高胆固醇患者数以亿计，需求端的基础毋庸置疑。MK-0616今年7月获批，口服化药直接进场接盘。需求早被针剂用销售额证明过了，口服要做的只有一件事：把打针的人换成吃药的人。反过来，一个靶点连抗体都没卖起来，口服化药冲进去，等于跳进一个没人验证过的小池塘。需求这一关回答的只有一个问题：值不值得抢。依从性，这是口服化药敢跟抗体同台竞技的底气。抗体是注射，慢性病要长期打针，怕针、跑医院、冷链，随便一个都能让人断药；医生端还要处理冷链、配药、注射观察，处方门槛也高。口服化药把打针换成吃药，患者愿意坚持、医生愿意开，这就是它抢占市场的杠杆。但杠杆有边界：便利换不来疗效也白搭：Balinatunfib 已经讲过，疗效追不平金标准，结局也是道死途中。需求决定值不值得进场，依从性决定抢不抢得动。缺一个，路都走不通。抗体验证靶点，口服化药收割市场：路在，但不好走。做对了，是下一个百亿市场；做错了，是数十亿美元换一个临床折戟。做对了未必稳赢，做错了一定出局。参考文献资料： 1.Balinatunfib: A Structural and Molecular Analysis of a Novel Oral TNF-α Inhibitor 2.EFFICACY AND SAFETY OF THE ORAL TNFR1 SIGNAL INHIBITOR, BALINATUNFIB, IN PATIENTS WITH MODERATE-TO-SEVERE RHEUMATOID ARTHRITIS: RESULTS FROM THE SPECIFI-RA PHASE 2b STUDY 3.ICOTYDE™ (icotrokinra) one-year results confirm lasting skin clearance and favorable safety profile in once‑daily pill for plaque psoriasis 立即扫码加入药事纵横交流群

2026-09-04

·未来奇妙实验室

类风湿性关节炎（RA）当前药物研发格局及思考

（一）概述在自身免疫疾病领域，类风湿性关节炎（RA）是药物研发最成熟、竞争最激烈的赛道之一。与SLE、IIM、SSc等疾病相比，RA具有更成熟的评价体系以及更丰富的临床研究基础。此外，高患病率、给药后疗效反应迅速等特点也使得RA领域药物研发的进程显著高于其他自免疾病。过去20余年间，从传统csDMARDs到TNF抑制剂、IL-6通路抑制剂、T细胞共刺激抑制剂、B细胞靶向药物以及JAK抑制剂，RA已建立起覆盖多个关键免疫通路的完整治疗体系，治疗目标也从单纯缓解症状逐步发展为疾病修饰和长期缓解。然而，RA药物研发远未走到终点。尽管目前已有多种有效治疗手段，相当比例患者仍难以实现持续缓解，治疗抵抗和继发失效现象并不少见，难治性RA（Difficult-to-Treat RA，D2T RA）仍是当前最重要的未满足需求之一。与此同时，自JAK抑制剂成功进入临床以来，RA领域已经超过十年未出现被广泛验证的全新作用机制，创新逐渐从“证明有效”转向“实现差异化”。在疗效趋同的背景下，感染风险、心血管风险、长期安全性、监测负担以及给药便利性等因素，也正越来越深刻地影响着新药研发方向和临床治疗决策。（二）当前可用b/tsDMARDs药物的总结笔者整理了当前已获批上市的b/tsDMARDs的格局及一些关键参数。其中bDMARDs部分的数据整理来源于2021年Findeisen et al. 发表在Biologics期刊上的文章，而tsDMARDs部分来源于笔者参照其类似结构，查找多项原始研究后自行整理而成。疗效指标主要比较ACR70，以更好地反映药物的真实疗效（ACR20安慰剂组效应常常很高、且研究间异质性比较大），也更符合当前RA治疗追求“深度缓解”的发展方向。 1. TNF-α抑制剂自1998年首个TNF抑制剂获批以来，TNF-α通路一直是RA药物开发最成功的靶点。二十余年的临床实践证明，TNF抑制剂不仅能够快速改善关节炎症状，还能够显著延缓关节结构损伤，因此长期占据RA治疗的核心地位。即使在IL-6抑制剂和JAK抑制剂相继上市后，TNF抑制剂仍然是全球范围内应用最广泛、临床经验最丰富的生物制剂类别之一。疗效方面，TNF抑制剂的整体的ACR70响应率在MTX-IR人群中约为20%，而在TNFi-IR人群中约为12%。除了生物制剂类药物常见的感染风险和超敏反应外，TNF抑制剂还具有一些机制相关的特征性安全性问题，包括结核再激活、悖论性银屑病、药物诱导狼疮、脱髓鞘疾病以及心力衰竭恶化等。与此同时，免疫原性导致的继发失效也是长期治疗过程中需要重点关注的问题。这些局限性在一定程度上推动了后续IL-6抑制剂、JAK抑制剂以及新一代选择性TNF通路调控药物的开发。 2. IL-6抑制剂 IL-6通路是RA发病机制中的另一关键炎症通路。随着托珠单抗（tocilizumab）于2009年率先获批，IL-6抑制剂逐渐确立了其在RA治疗中的重要地位。特别是在部分TNF抑制剂疗效不足或治疗失败的患者中，IL-6抑制剂仍可获得良好的治疗反应，因此已成为RA治疗体系中的重要组成部分。疗效方面，IL-6抑制剂整体表现优异。以托珠单抗为代表的研究显示，在MTX-IR人群中可获得接近或超过多数TNF抑制剂的疗效水平，并且在单药治疗场景中仍能维持较好的治疗效果。部分研究还显示其在疾病缓解相关终点（如DAS28缓解）上的表现尤为突出。安全性方面，除感染风险外，IL-6抑制剂具有一些相对特征性的机制相关不良反应。由于IL-6参与肝脏急性期反应调控，药物治疗后常可见CRP被显著抑制，从而在一定程度上掩盖感染或炎症活动的实验室信号。此外，IL-6抑制剂可引起中性粒细胞减少、转氨酶升高以及血脂水平升高，因此治疗期间需要定期监测血常规、肝功能和血脂指标。另一个值得关注的特征性风险是胃肠道穿孔，尤其是在合并憩室炎病史患者中更受关注。 3. CD20单抗、CD80/86抑制剂和IL-1抑制剂与TNF-α抑制剂、IL-6抑制剂和JAK抑制剂相比，CD20单抗、CD80/86抑制剂以及IL-1抑制剂在RA治疗中的地位相对有限，并未发展成为主流治疗策略。其中，以利妥昔单抗（rituximab）为代表的CD20单抗通过清除B细胞发挥作用，主要用于TNF抑制剂治疗失败后的患者；阿巴西普（abatacept）则通过阻断T细胞共刺激信号（CD80/86-CD28）抑制T细胞活化；而IL-1抑制剂阿那白滞素（anakinra）虽然是RA领域较早获批的生物制剂之一，但由于疗效和用药便利性等方面的竞争劣势，目前临床应用已较为有限。疗效方面，这三类药物均能够为部分患者提供临床获益，但整体疗效水平和市场接受度均未达到TNF抑制剂或JAK抑制剂的高度。利妥昔单抗在TNFi治疗失败后仍具有明确疗效，因此至今仍是部分难治性患者的重要选择；阿巴西普则凭借较好的长期安全性和特定患者人群中的应用经验保留了一席之地；相比之下，IL-1抑制剂并未在RA领域建立持续竞争优势，其临床使用已远少于其他生物制剂。安全性方面，三者也体现出各自机制特点。利妥昔单抗最重要的风险包括输注反应、低丙种球蛋白血症以及罕见的进行性多灶性白质脑病（PML）；阿巴西普整体安全性较好，感染风险相对温和，但起效速度通常慢于TNF抑制剂和JAK抑制剂；IL-1抑制剂则以注射部位反应较为常见。总体来看，这些机制虽然未成为RA治疗的主流支柱，但为特定患者群体提供了额外的治疗选择，也从不同角度验证了B细胞、T细胞共刺激以及IL-1通路在RA发病机制中的重要作用。 4. JAK抑制剂 JAK抑制剂（Janus kinase inhibitors）的出现标志着RA治疗正式进入小分子靶向治疗时代。自托法替布（tofacitinib）于2012年获批以来，巴瑞替尼（baricitinib）、乌帕替尼（upadacitinib）和非戈替尼（filgotinib）等药物相继上市，迅速成为RA治疗体系中的重要组成部分。与生物制剂不同，JAK抑制剂通过口服给药直接干预细胞内信号转导，可同时影响多种炎症细胞因子通路，因此具有起效快、给药便利以及广泛抗炎活性的特点。在JAKi领域，高选择性JAK1抑制剂是行业趋势，以减少由JAK2/JAK3/TYK2抑制带来的脱靶毒性。乌帕替尼和非戈替尼都是此类代表。艾玛昔替尼（Ivarmacitinib）是恒瑞医药自主研发的高选择性的JAK1抑制剂，这也是首个获NMPA批准的国内自研JAK1抑制剂。疗效方面，JAK抑制剂代表了当前RA领域最强的药物类别之一。在MTX-IR人群中，多项大型研究显示JAK抑制剂能够达到约20%~30%的ACR70应答率，整体处于目前已上市RA药物的第一梯队。尤其值得关注的是，乌帕替尼（upadacitinib）在SELECT-COMPARE研究中显示出相对于阿达木单抗（adalimumab）的疗效优势，而在SELECT-CHOICE研究中也优于阿巴西普（abatacept），成为少数在头对头研究中同时战胜TNF抑制剂和T细胞共刺激抑制剂的RA药物。此外，多项荟萃分析研究提示乌帕替尼和巴瑞替尼在RA领域的疗效优于此前的托法替布。而对于TNFi-IR人群，JAK抑制剂也能够维持较好的治疗效果，因此迅速获得了临床广泛应用。安全性方面，除感染风险外，JAK抑制剂最重要的关注点来自心血管事件（MACE）、静脉血栓栓塞（VTE）和恶性肿瘤风险。ORAL Surveillance研究结果公布后，FDA和EMA相继加强了对JAK抑制剂的监管要求，使其成为近年来自身免疫疾病领域最受关注的药物安全性事件之一。此外，带状疱疹发生率增加也是JAK抑制剂较具代表性的机制相关不良反应。实验室检查方面，JAK抑制剂还可导致血脂升高、血常规异常、肝功能指标升高以及肌酸激酶（CPK）升高，因此需要定期监测相关指标。尽管面临安全性挑战，JAK抑制剂仍然深刻改变了RA的治疗格局。其优异疗效、口服给药便利性以及在难治患者中的良好表现，使其成为目前RA治疗的重要支柱之一。然而，围绕长期安全性的争议也在一定程度上提高了行业对于“更安全且同样有效”的新机制的期待。（三）RA领域FIC药物举例（在研或最近已暂停）从专利生命周期的角度来看，目前RA治疗市场正在逐步进入新旧交替阶段。大部分TNF抑制剂的核心专利已先后到期，生物类似药广泛上市；IL-6抑制剂代表药物托珠单抗也已进入生物类似药时代，沙利鲁单抗（Sarilumab）则预计于2031年独占期失效（Loss of exclusivity， LOE）；JAK抑制剂虽然仍处于商业增长阶段，但其专利悬崖已经逐渐显现，例如托法替布已在多个市场面临仿制药竞争，巴瑞替尼和非戈替尼预计将在2030年前后进入LOE阶段，而当前最成功的JAK抑制剂乌帕替尼（Rinvoq）虽然通过专利布局和生命周期管理将LOE延长至2036-2037年前后，但其专利保护也终将到达终点。在成熟机制逐渐商品化的背景下，RA研发的关注点正重新回到创新本身。对于后来者而言，开发另一款TNF抑制剂、IL‑6抑制剂或JAK抑制剂已很难建立显著差异化优势，而真正具备改变未来治疗格局潜力的，往往是能够验证全新疾病生物学假说的First-in-Class（FIC）药物。笔者摘录了一下近年来临床开发进度较快的一些RA新机制药物，特别挑选了初期结果很好的罗尼利单抗（Rosnilimab）和其他由MNC公司布局的一些药物资产。 1. 罗尼利单抗（Rosnilimab）：PD-1单抗 Rosnilimab（ANB030）是目前RA领域最受关注的FIC项目之一。与TNF、IL‑6或JAK抑制剂直接阻断炎症通路不同，Rosnilimab靶向PD‑1通路，通过选择性清除致病性PD‑1高表达T细胞，试图恢复免疫耐受状态，从疾病上游调节异常免疫反应。在全球2b期RENOIR研究中，Rosnilimab在中重度RA患者中达到了12周DAS28-CRP的主要终点，具体降幅与乌帕替尼的历史数据相仿。并在ACR20、ACR50和ACR70等多个疗效指标上展现出积极结果。公开数据显示，最佳剂量组ACR20、ACR50和ACR70应答率分别达到82%、59%和42%，明显优于安慰剂组的47%、26%和10%。值得关注的是，其疗效不仅出现在传统DMARD治疗失败患者中，在既往接受过TNF抑制剂、IL‑6抑制剂或JAK抑制剂治疗的患者中同样观察到持续获益。安全性方面，目前公布的2b期研究显示Rosnilimab总体耐受性良好，尚未观察到明显新的安全性风险信号。凭借差异化的作用机制以及具有竞争力的疗效和安全性数据，Rosnilimab已成为近年来RA领域最有潜力的FIC项目之一，并已进入3期开发准备阶段。 2. Balinatunfib（TNFR1抑制剂） Balinatunfib是Sanofi开发的一款小分子TNFR1（Tumor Necrosis Factor Receptor 1）选择性抑制剂，也是近年来RA领域颇具代表性的FIC项目之一。与现有TNF抑制剂直接中和TNF不同，Balinatunfib试图仅阻断促炎性的TNFR1信号，同时保留与免疫调节和Treg功能相关的TNFR2信号，从而在维持疗效的同时改善安全性和长期获益风险比。在2期RA研究中，Balinatunfib组的ACR20未能显著优于安慰剂组，即未达到主要终点。这一结果很大程度上受到异常偏高的安慰剂应答率影响，安慰剂组ACR20应答率超过50%。不过，在更严格、更具临床意义的终点上，200 mg QD剂量组仍显示出积极信号，包括ACR50、ACR70以及低疾病活动度（LDA）比例的提升。此外，研究观察到循环IL‑6水平下降，提示药物确实实现了预期的靶点作用和生物学效应。遗憾的是，尽管RA项目显示出一定潜力，Balinatunfib后续在银屑病2期研究中失败，同时克罗恩病和溃疡性结肠炎2期研究的中期分析也未达到公司内部预期。最终，Sanofi在2026年第二季度财报中宣布终止Balinatunfib的全部临床开发项目。 3. Ocadusertib（RIPK1抑制剂） Ocadusertib（LY3871801）是礼来（Eli Lilly）开发的一款RIPK1（Receptor-Interacting Protein Kinase 1）抑制剂。RIPK1位于TNF、TLR等多个炎症通路的交汇节点，是炎症反应和程序性细胞死亡的重要调控因子。因此，RIPK1抑制剂有望同时调节多个炎症信号网络，而非仅阻断单一细胞因子通路。凭借这一差异化机制，Ocadusertib一度被视为RA领域具有潜力的FIC项目之一，并进入2期临床开发。然而，礼来于2026年4月宣布终止其RA项目开发。根据公司披露的信息，2期研究（NCT05848258）完成后，药物疗效未达到公司继续开发的内部标准，因此项目被终止。 4. 贝林妥欧单抗（Blinatumomab）：CD19×CD3 BiTE Blinatumomab 是一种已获批用于B细胞恶性血液肿瘤的CD19×CD3双特异性T细胞连接器（BiTE），其机制是将T细胞直接募集至CD19阳性B细胞周围，从而实现B细胞定向清除。近年来，该药开始被探索用于难治性自身免疫疾病，包括多药治疗失败的RA患者。目前，Blinatumomab正在开展难治性RA的2期临床研究。在此前发表的一项多药耐药RA患者的case series研究中，该药显示出令人鼓舞的疗效。治疗12周时，15例患者全部达到ACR20，73%达到ACR50，53%达到ACR70；同时9例患者达到CDAI低疾病活动度（LDA），其中3例实现CDAI缓解。组织学分析显示，滑膜B细胞在大多数受检患者中被有效清除，为其作用机制提供了支持。安全性方面，整体耐受性尚可。15例患者中有3例发生1级细胞因子释放综合征（CRS），未观察到ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）；另有1例出现低丙种球蛋白血症。研究期间发生1例致死性心血管事件，但研究者判定与药物无关。尽管目前证据仍然有限，但Blinatumomab代表了一种与传统DMARD、生物制剂和JAK抑制剂完全不同的治疗思路。其通过直接清除致病B细胞实现“免疫重塑”的理念，与近年来CAR-T等细胞治疗的发展方向具有一定相似性，因此值得持续关注其后续2期研究结果。 5. Afimkibart 和 Tulisokibart：TL1A单抗 TL1A（TNF-like ligand 1A）是近年来自身免疫领域最受关注的新靶点之一。TL1A与其受体DR3结合后，可放大T细胞、先天淋巴细胞及纤维化相关信号，因此被认为同时参与炎症和组织重塑过程。相比TNF或IL‑6等经典炎症通路，TL1A有望同时影响炎症和纤维化，因此吸引了众多大型药企布局。目前TL1A赛道中最领先的两个项目分别是Roche的Afimkibart和Merck的Tulisokibart。Afimkibart（原PF‑06480605）最初由Pfizer开发，后授权给Televant，并最终由Roche获得全球开发权。Tulisokibart（MK‑7240）则来自Prometheus Biosciences，被Merck以约108亿美元收购获得。值得注意的是，尽管TL1A最初主要在炎症性肠病（IBD）领域取得突破，但两家公司均已将开发范围扩展至RA。根据目前公开信息，两者均已进入RA 2期临床开发阶段。与此同时，两者在溃疡性结肠炎和克罗恩病领域均已进入后期临床开发，是目前最接近商业化的TL1A项目。（四）RA药物开发领域的总结与思考 1. 高度拥挤的市场使“有效”不再足够经过二十余年的发展，RA已经拥有TNF抑制剂、IL-6抑制剂、JAK抑制剂、T细胞共刺激抑制剂和B细胞靶向药物等多个成熟治疗类别。对于大多数患者而言，现有药物已经能够提供良好的疾病控制。因此，RA研发所面临的挑战已不再是证明药物“有效”，而是证明其能够提供具有临床意义的差异化价值。在这一背景下，单纯开发另一款同靶点产品越来越难获得商业和临床成功。 2. 生物类似药时代正在重塑竞争逻辑随着Humira、Enbrel、Remicade、Actemra等重磅产品陆续进入生物类似药时代，RA市场正面临持续加剧的价格竞争压力。对于后续进入市场的产品而言，仅获得与现有药物相近的疗效已经难以支撑高溢价。未来创新药不仅需要证明临床价值，还需要回答健康经济学问题，即能否在疗效、安全性或患者获益方面带来足够显著的增量价值。 3. 难治性RA仍然是最大的未满足需求尽管治疗手段不断丰富，仍有相当比例患者无法达到持续缓解状态，或者在长期治疗过程中出现继发失效。对于经历过多个bDMARD或tsDMARD仍无法控制疾病活动度的Difficult-to-Treat RA患者，现有治疗选择依然有限。因此，未来最具价值的新药往往不一定瞄准所有RA患者，而是优先解决难治性和多线治疗失败患者的需求。 4. 创新正在从经典炎症通路转向新的疾病生物学过去二十年的RA创新主要围绕TNF、IL-6和JAK通路展开，而当前在研FIC项目则越来越多地探索新的疾病生物学机制，包括PD-1介导的免疫耐受恢复、TL1A通路以及B细胞重塑等方向。这种变化反映出行业研发重心正在从“优化已有机制”转向“验证新的疾病假说”，未来真正改变治疗格局的产品很可能来自这些新机制领域。 5. 安全性可能比疗效更重要随着治疗标准不断提高，疗效差异正在逐渐缩小，而长期安全性的重要性却越来越突出。JAK抑制剂的监管事件充分说明，即使拥有非常强的疗效，长期心血管风险、血栓风险、恶性肿瘤风险以及监测负担仍可能影响药物的临床定位。因此，未来成功的新药不仅需要实现更深度的疾病控制，也需要建立更优的长期获益风险比（benefit-risk profiles）。 6. 不同技术平台将服务不同患者群体从目前的研发趋势来看，创新单抗和小分子药物仍将主要竞争csDMARD失败后的二线治疗市场，其目标是在疗效、安全性或便利性方面优于现有标准治疗。而T细胞连接器（TCE）、CAR-T等更激进的免疫重塑技术，由于复杂性、成本以及潜在安全性问题，且短期内更可能定位于高度难治或多药失败患者。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
溃疡性结肠炎	临床2期	美国	Sanofi	2025-03-28
溃疡性结肠炎	临床2期	中国	Sanofi	2025-03-28
溃疡性结肠炎	临床2期	日本	Sanofi	2025-03-28
溃疡性结肠炎	临床2期	阿根廷	Sanofi	2025-03-28
溃疡性结肠炎	临床2期	澳大利亚	Sanofi	2025-03-28
溃疡性结肠炎	临床2期	奥地利	Sanofi	2025-03-28
溃疡性结肠炎	临床2期	比利时	Sanofi	2025-03-28
溃疡性结肠炎	临床2期	巴西	Sanofi	2025-03-28
溃疡性结肠炎	临床2期	保加利亚	Sanofi	2025-03-28
溃疡性结肠炎	临床2期	加拿大	Sanofi	2025-03-28

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06073093 (SPECIFI-RA, EULAR2026)	临床2期	类风湿关节炎	264	Balinatunfib 200 mg BID	遞襯獵鑰範淵夢夢壓鏇(積襯餘繭廠選鑰積選構) = 廠鹹醖夢網鑰鑰鹹積夢鹹構齋膚壓範製淵襯範 (齋鹽齋繭觸選襯蓋簾淵 ) 更多	不佳	2026-06-11
				Balinatunfib 200 mg QD	淵鑰選夢醖糧襯範齋夢(顧憲築網願獵遞積積糧) = 齋壓膚壓衊襯繭廠願襯範鬱鏇觸膚積範蓋構憲 (艱製築醖襯廠築積廠餘 ) 更多
NCT06073119 (SPECIFI-PSO, CTgov)	临床2期	斑块状银屑病	221	Placebo	鹹範構獵願構淵積簾淵 = 遞廠鑰鬱選夢遞糧選鏇蓋廠壓窪膚構壓鹽鏇願 (廠簾淵觸齋製襯顧齋糧, 鹽齋壓願網糧憲範鏇衊 ~ 遞繭餘艱鬱鹹構襯觸簾) 更多	-	2025-11-10
NCT06073119 (SPECIFI-PSO, NEWS) 人工标引	临床2期	银屑病	221	balinatunfib	鑰遞鹹構獵糧艱夢鏇簾(鏇憲繭鬱衊鏇醖窪襯範) = statistically no better than placebo 襯蓋選壓觸襯觸鑰選網 (顧蓋獵鑰願壓憲鏇餘簾 ) 未达到	不佳	2025-04-24
				Placebo