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同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！近日辉瑞（Pfizer）与三生制药就PD-1/VEGF双抗达成60亿美元的合作，在医药界引发广泛关注，也揭开了辉瑞新一轮战略布局的序幕。然而，对于这家年营收超600亿美元的巨头而言，真正的挑战在于未来3年内高达250亿美元销售额的产品将面临专利到期，形成巨大的“专利悬崖”。这直接导致近80亿美元的营收缺口亟待填补。手握100-150亿美元并购预算的辉瑞，将如何精准出击，寻找能带来快速增长的“猎物”？本文将深入剖析辉瑞的家底、困境与管线，并对其潜在的并购或BD目标进行更细致的展望。TONACEA01辉瑞当前营收版图增长引擎与潜在危机并存2024年，辉瑞总营收达到636亿美元。其业务结构主要分为三大块：基础护理（Primary Care）、专科护理（Specialty Care）和肿瘤（Oncology）。基础护理部分占比47%，但近三年来，这一板块营收占比逐年下滑，与去年相比，同比下降2%。与此同时，专科护理和肿瘤业务却呈现出快速增长的态势，尤其是肿瘤业务，同比增长率高达25%，成为增长的强劲引擎。从具体销售额来看，基础护理业务中，心血管药物、COVID-19相关产品、偏头痛类药物占据主导。其中，心血管药物Eliquis以73亿美元的销售额位居榜首，紧随其后的是Prevnar疫苗系列、新冠药物Paxlovid和Comirnaty，分别实现销售额64亿、57亿和53亿美元。在专科护理业务中，罕见病药物Vyndaqel系列表现抢眼，销售额达54亿美元；自免老将Xeljanz贡献11亿美元。肿瘤业务方面，乳腺癌药物Ibrance以43亿美元的销售额位居第一，前列腺癌药物Xtandi销售额为20亿美元。从增长趋势来看，基础护理业务中，除Paxlovid外，大部分产品增速放缓，专科护理业务中Vyndaqel、Octagam和Cibinqo等少数产品处于高增长阶段，其余多数产品呈现负增长。而肿瘤业务增长趋势明显，收购Seagen带来的Padcev和Adcetris两款产品分别实现了2896%和1845%的同比增长，强力支撑了肿瘤业务的高速扩张。TONACEA02“专利悬崖”压顶80亿美元的巨大挑战辉瑞未来3年将面临8个重磅产品在美国、欧洲、日本的专利集中到期。这些产品的销售额在2024年总营收中占比高达40%，累计达250亿美元。与此同时，所有正增长的产品（排除未来三年面临专利悬崖的产品）在2024年的累计营收占比仅为27%，即173亿美元，这意味着辉瑞将面临近80亿美元的营收缺口，填补这一缺口成为当务之急。目前，辉瑞现有高增长的重点产品包括Padcev、Nurtec ODT/Vydura和Adcetris。Padcev于2021年获得FDA批准，预测峰值销售额为27亿至34亿美元，如今三年过去，销售额已达16亿美元，距离峰值仍有一定距离。Nurtec ODT/Vydura分别于2020年和2022年获得FDA和EMA批准，预测峰值销售额为20亿美元。Adcetris自上市以来，凭借其在淋巴瘤治疗领域的独特优势，也取得了不俗的市场表现，其销售额持续攀升，有望成为辉瑞在肿瘤治疗领域的又一重要支柱产品。尽管这些重点产品呈现出强劲的增长势头，但与辉瑞面临的80亿美元专利悬崖空缺相比，仍显得力不从心，难以在短期内完全填补这一巨大的市场缺口。因此，仅依靠现有产品和内生增长难以跨越专利悬崖，辉瑞必须通过M&A和BD来寻求突破。TONACEA03研发管线剖析肿瘤重兵集结，内科亟待加强辉瑞的研发投入主要集中在自免、内科、肿瘤和疫苗四大领域，其中肿瘤是核心中的核心，研发投入占比高达50.9%。肿瘤管线方面，辉瑞重点聚焦乳腺癌领域，核心策略是寻找Palbociclib的替代者，重点布局PROTAC技术、CDK2和CDK4抑制剂以及HER2抑制剂，力图覆盖HER2+、ER+/HER2-及HR+/HER2-等多种亚型乳腺癌。辉瑞在大分子药物方面重仓ADC，拥有近10个不同靶点，包括Integrin beta-6、Nectin-4、HER2、Tissue Factor、CD228、B7H4、PD-L1、CEACAM5、CD30以及Mesothelin，旨在通过ADC技术拓展至膀胱癌、尿路上皮癌、宫颈癌和非小细胞肺癌等多种癌种。自免管线方面，主要火力集中在特应性皮炎和溃疡性结肠炎这两个大适应症上，多数研发项目已进入中期阶段。老产品拓展适应症的情况较少（以Ritlecitinib为主），大部分为新分子实体。靶点选择较为多样，白介素（IL）家族靶点相对较多，另有6条管线的靶点尚未披露。内科领域方面，整体管线相对薄弱。主要聚焦于MASH、心衰和肥胖等疾病。在MASH领域，辉瑞选择的靶点PNPLA3、DGAT2和ACC较为冷门；在肥胖领域，选择了GIPR和GLP-1R作为靶点，但研发进度显著落后，目前仍处于1期临床阶段。疫苗领域，辉瑞的产品主要分为细菌感染和病毒感染两大类。在病毒感染疫苗方面，与BioNTech合作开发的COVID-19 mRNA疫苗占据主导，此外还包括流感病毒、RSV等疫苗。细菌感染疫苗则相对多样，涵盖链球菌和艰难梭菌等。整体来看，肿瘤管线虽然广泛，但显得有些零散，缺乏具有基石地位的产品，近期引进三生制药的PD-1/VEGF双抗有望成为后续的支柱产品。内科管线尤其薄弱，急需通过外部引进高质量资产来强化。TONACEA04辉瑞的“猎物清单”百亿美金将砸向何方？在2025年第一季度，辉瑞透露其拥有100亿至150亿美元的预算，旨在快速填补未来三年因专利悬崖带来的营收缺口。辉瑞强调，其未来的商务拓展（BD）和并购（M&A）策略将聚焦于“增长型资产”（revenue growth accretive assets），首要考虑临床差异化，其次关注商业价值。01肿瘤领域辉瑞新获得的PD-1/VEGF双抗，其未来价值很大程度上取决于与何种疗法联用。ADC是目前的热门联用方向。竞争对手中，BioNTech的思路是将PD-1/VEGF双抗与TROP2、HER2、B7H3、HER3等一众ADC（抗体药物偶联物）联用，以实现更优的治疗效果。默克暂未公布联用计划，但已在其管线中储备了B7H3 ADC、HER3 ADC、TROP2 ADC等多种ADC，为联合用药提供了多种选择。康方生物目前主要精力放在其双抗与PD-(L)1单抗的优效性试验上，ADC联用计划披露不多。从现有临床数据看，TROP2 ADC和Nectin-4 ADC与IO疗法联用展现出较好潜力。但是考虑到TROP2 ADC赛道已相对拥挤（已有2款获批上市），辉瑞短期内再次BD一款全新TROP2 ADC的可能性或许不高，除非该分子具有极强的差异化优势。因此辉瑞的策略可能是优先评估其PD-1/VEGF双抗与自身ADC管线（如HER2 ADC, Nectin-4 ADC, B7H4 ADC等）的联用潜力。02MASH领域MASH市场巨大且远未被满足，辉瑞在该领域布局薄弱，并购优质标的可迅速形成战斗力。Madrigal Pharmaceuticals：核心资产为Rezdiffra（Resmetirom），一种口服、肝脏靶向的THR-β选择性激动剂。已于2024年初获得FDA批准，用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化（F2/F3期）的NASH成人患者，是美国FDA批准的首个专门针对NASH的药物。自2024年Q2上市以来，销售额已迅速达到3亿美元，超过17000名患者正在用药，并已覆盖70%的顶尖处方医生群体，显示出强劲的市场渗透能力。预计峰值销售额可达35亿美元。目前Rezdiffra正积极向MASH F4C扩展，其MAESTRO-NASH OUTCOMES研究已于去年10月完成患者入组，预计试验将进行2-3年，最快可能于2028年获批F4C适应症。今年EALS大会上公布的MAESTRO-NAFLD-1研究扩展队列数据显示，药物对肝硬度等指标有积极影响。Madrigal目前市值约60亿美元，完全在辉瑞的预算射程内。产品已上市且快速放量，并购后能迅速为辉瑞贡献营收，解燃眉之急。Akero Therapeutics：核心资产为Efruxifermin（EFX），一种Fc-FGF21融合蛋白，目前正在进行三项3期临床试验，评估其治疗MASH F2/F3期和MASH F4C患者的疗效。EFX在抗肝纤维化方面展现出目前MASH在研药物中的领先效果。在针对MASHF4C的SYMMETRY研究中，第96周数据显示，50mg EFX组有39%的患者实现纤维化改善≥1个阶段且MASH没有恶化，显著优于安慰剂组的15% （p<0.01）。在针对F2/F3期纤维化患者的HARMONY研究中，F3亚组数据显示，50mg EFX组有68%的患者实现纤维化改善≥1个阶段，而安慰剂组仅为14%。从试验进度来看，efruxifermin预计最早可在2028年获批上市。Akero Therapeutics目前市值约37亿美元，近期也有寻求被收购的传闻。可作为参照的是，GSK此前以首付款12亿美元、总价20亿美元的价格收购了波士顿制药的FGF21类似物Efimosfermin（预计最早2029年上市），显示了大型药企对FGF21靶点的认可。对辉瑞而言，Akero是具有高潜力的前瞻性布局。03肥胖领域尽管辉瑞自身肥胖管线进度滞后，但该市场潜力巨大，通过并购快速入局不失为一种策略。Viking Therapeutics：其核心资产为VK2735，一种GLP-1/GIP双重激动剂，同时开发皮下注射和口服两种剂型。皮下注射版：2期临床数据显示，治疗13周时可实现14.7%的平均体重降幅，且患者在停药后4周内大多能维持减重效果，提示其具有开发为每月一次维持用药的潜力。口服版：1期临床数据显示，100mg剂量治疗4周可减重8.3%（vs 安慰剂），同样在给药后4周内可保持减重效果。口服版VK2735展现出较好的胃肠道耐受性，因副作用导致的停药率较低。目前，Viking Therapeutics的市值约为30亿美元，处于相对合理的估值区间。对于辉瑞而言，收购Viking Therapeutics不仅可以快速填补其在肥胖治疗领域的管线空白，还能借助VK2735的市场潜力，进一步拓展其在代谢疾病领域的布局。— 结语 —面对迫在眉睫的专利悬崖和激烈的市场竞争，辉瑞的百亿美金将如何投出，不仅关乎短期业绩的修复，更将深刻影响其未来十年的发展轨迹。MASH领域的成熟或后期资产（如Madrigal、Akero）因其能较快贡献营收或填补管线空白，优先级可能更高。肿瘤领域，在已有PD-1/VEGF双抗的基础上，寻找能与之高效协同的ADC或其他创新疗法，也是重要方向。而潜力巨大的肥胖市场，则是辉瑞是否愿意进行高风险高回报战略性布局的考验。未来一两年内，辉瑞在资本市场的每一次出手都将备受瞩目。这场“寻宝”之旅，最终将为辉瑞带来怎样的未来？我们拭目以待。参考资料：各公司演示材料

Survodutide是一种具有独特作用机制的胰高血糖素受体/胰高血糖素样肽-1受体（GCGR/GLP-1R）双重激动剂，也是首个在为期48周治疗的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）II期临床试验中取得显著纤维化获益的该类药物。LIVERAGE™项目旨在评估survodutide在MASH不同严重程度患者中的有效性和安全性。该项目包含的两个全球大型III期临床试验LIVERAGE™和LIVERAGE™-Cirrhosis都已在中国启动。LIVERAGE™-Cirrhosis研究是国内首个针对MASH代偿性肝硬化（4期）患者人群的大型国际多中心III期临床试验。此前全球同类研究缺乏中国人群系统性数据，该研究的启动标志着我国MASH终末期治疗循证医学证据体系的突破性构建。近日，勃林格殷格翰在研的创新双重激动剂survodutide针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的两项全球大型III期临床试验LIVERAGE™和LIVERAGE™-Cirrhosis在中国正式启动。两项试验旨在分别评估survodutide对MASH伴有肝纤维化2期或3期成人患者，以及代偿性MASH肝硬化（4期）成人患者的有效性和安全性。其中，首次在中国MASH代偿性肝硬化（4期）人群中开展的大型国际多中心III期临床试验LIVERAGE™-Cirrhosis已成功入组首例中国受试者。LIVERAGE™-Cirrhosis研究覆盖全球471个中心，在中国开展的临床试验由首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授领衔，临床中心高达50家，将带来专属于中国人群的“本土数据”。MASH是一种由肝脏中脂肪堆积引起的慢性进行性肝病，1,2也是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中一种更为严重的类型，3全球病例数预计从2015年的1650万例攀升至2030年的2700万例。4MASH严重程度按纤维化（疤痕）水平分为F0-F4期，其中F4期为肝硬化。5若对肝硬化不加以干预，患者易走向失代偿或肝癌。LIVERAGE™项目通过两项关键研究聚焦MASH两大治疗方向：阻止肝纤维化向肝硬化进展，以及逆转肝硬化进程。该研究项目将支持未来survodutide MASH适应症在全球的申报，中国人群数据将为该药物在中国同步获批提供关键临床证据。中国的两位主要研究者分别为清华大学附属北京清华长庚医院魏来教授和首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授。尤红教授首都医科大学附属北京友谊医院LIVERAGE™-Cirrhosis研究是国内首个针对MASH代偿性肝硬化（4期）患者人群的大型国际多中心III期临床试验。目前，中国尚无针对MASH适应症的药物获批，首例中国受试者入组标志着我国MASH治疗领域的药物研发取得重大进展。LIVERAGE™项目的两项研究将构建从MASH肝纤维化到肝硬化的病程管理方案，有望为患者带来革新性治疗选择。张维博士勃林格殷格翰中国研发和医学负责人我们很欣喜能同步参与survodutide针对MASH的全球III期临床试验并成功入组首例中国患者，这将推动我国MASH疾病治疗与全球协同发展。此前，survodutide的II期疗效数据已展现出了巨大潜力，借助中美双突破性疗法认定的优势，我们希望能够与中国研究者们共同努力加速试验进展，早日将试验成果惠及患者。Survodutide目前也在另外五项针对超重和肥胖患者的III期试验中展开研究，6,7,8超重和肥胖都与MASH有关。9其中一项III期临床试验正在评估survodutide是否有助于超重或肥胖的人（确诊或可能诊断为MASH）减少肝脏脂肪和减重。10关于survodutideSurvodutide是一种胰高血糖素受体/胰高血糖素样肽-1受体（GCGR/GLP-1R）双重激动剂，可同时激活胰高血糖素受体和GLP-1受体，这对于控制代谢功能至关重要。Zealand Pharma授权勃林格殷格翰全权负责survodutide的全球开发与商业化，保留了在北欧市场的联合推广权益。Survodutide是勃林格殷格翰在代谢心肾疾病领域研发组合的组成部分。目前，survodutide用于MASH和纤维化治疗已成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）与中国国家药品监督管理局（NMPA）“突破性疗法”认定，欧洲药品管理局（EMA）将其纳入优先药物（PRIME）计划。关于LIVERAGE™项目LIVERAGE™和LIVERAGE™-Cirrhosis是两项针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的全球III期临床研究，旨在分别评估survodutide对MASH伴有肝纤维化2期或3期成人患者，以及代偿性MASH肝硬化（4期）成人患者的有效性和安全性。LIVERAGE™项目拟在全球488个研究中心入组约1800名成人患者，其中包括从中国约57家临床试验中心计划入组159名患者。LIVERAGE™-Cirrhosis临床试验项目拟在全球471个研究中心入组约1590名成人患者，其中包括从中国约50个临床试验中心计划入组138名患者。参考文献[1] Ramai, Daryl, et al. “Progressive Liver Fibrosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.” Cells. Vol. 10, no. 12, Dec. 2021, p. 3401. doi: 10.3390/cells10123401.[2] “Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NALFD) and NASH.” National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.  www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash. Accessed June 2024[3] “Nonalcoholic steatohepatitis (NASH): Symptoms & complications (2023).” American Liver Foundation. liverfoundation.org/liver-diseases/fatty-liver-disease/nonalcoholic-steatohepatitis-nash/. Accessed June 2024[4] Estes. Chris, et al. “Modelling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease.” Hepatology. Vol 67, no. 1, Dec. 2017, pp. 123-33. doi: 10.1002/hep.29466.[5] Kleiner, David E., et al. “Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease.” Hepatology. Vol. 41, no. 6, June 2005, pp. 1313-21. doi: 10.1002/hep.20701.[6] “Phase III studies to investigate survodutide for people living with obesity and overweight, with and without diabetes, cardiovascular disease and chronic kidney disease.” Boehringer Ingelheim. www.boehringer-ingelheim.com/phase-3-studies-survodutide-obesity-and-overweight. Accessed June 2024[7] “A Study to Test Whether BI 456906 Helps Chinese People Living With Overweight or Obesity to Lose Weight.” Clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov/study/NCT06214741. Accessed June 2024[8] “A Study to Test Whether BI 456906 Helps Japanese People Living With Obesity Disease (SYNCHRONIZEJP).” Clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov/study/NCT06176365. Accessed June 2024[9] Quek, Jingxuan, et al. “Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: a systematic review and meta-analysis.” The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Vol. 8, no. 1, Jan. 2023, pp. 20-30. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00317-X[10] “A Study to Test Whether Survodutide Helps People Living With Obesity or Overweight and With a Confirmed or Presumed Liver Disease Called Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) to Reduce Liver Fat and to Lose Weight”. Clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06309992. Accessed June 2024.医学审批号：MPR-CN-101979