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近日，第13届中国创新创业大赛（广东∙广州赛区）决赛在广州落下帷幕，广州麓鹏制药有限公司（下称“麓鹏制药”）成功卫冕医药研发成长组冠军，继2021年后，再度夺魁。 不久前的两起里程碑事件向公众显示了麓鹏制药的雄厚实力。首先是翰森制药集团有限公司（下称“翰森制药”，03692.HK）就麓鹏制药自主研发的新一代BTK抑制剂LP-168（洛布替尼，Rocbrutinib）签署合作协议，翰森制药获得LP-168非肿瘤适应症在中国的研发、注册、生产及商业化的权益，并向麓鹏制药支付首付款和研发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款合计不超过7.29亿元人民币。 2024年上半年，基于LP-168在多种B细胞淋巴瘤，尤其是在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的突出疗效，经NMPA药品审评中心（CDE）审核公示，于2024年5月9日被正式纳入突破性治疗品种名单，用于治疗既往接受过至少两线治疗的成人复发或难治性（R/R）非生发中心Ｂ细胞样型（non-GCB）DLBCL患者。由此，洛布替尼成为中国首个被认定为DLBCL突破性疗法的BTK抑制剂。 不止如此，麓鹏制药的多条重要管线乐托克拉（LP-108，Lacutoclax）、LP-118和LP-128均已推向临床，且已积累了颇具竞争力的临床数据。 01 洛布替尼：超越第三代BTK抑制剂 麓鹏制药由谭芬来博士和陈怡博士于2018年6月在广州开发区联合创立，谭芬来博士任董事长兼首席执行官，陈怡任首席科学家。公司专注于设计和开发小分子抗肿瘤新药，以开创性的药物设计和专业高效的临床开发为核心优势，在药物设计过程中始终强调新颖和创意，以达到临床显著亮点（Differentiation）为目标。 谭芬来博士曾为贝达药业股份有限公司的联合创始人，董事、资深副总裁、首席医学官，成功主导多个新药的临床开发和注册申报，包括中国第一个小分子靶向药埃克替尼（Icotinib），以及引进的恩沙替尼（Ensartinib）、伏罗尼布（Vorolanib）和贝伐珠单抗（Bevacizumab）。 陈怡博士也是一位连续创新创业者，曾成功开发一款针对HDAC和DNA双靶标创新药物EDO-S101（Tinostamustine），该药物曾在2013年以8400万美元out-license给跨国药企Mundipharma（萌蒂）。麓鹏制药目前进入临床阶段的4款创新药的设计与临床前开发也由陈怡博士主导完成，包括前述的洛布替尼，强效高选择性Bcl-2抑制剂乐托克拉，新一代选择性Bcl-2/Bcl-xL抑制剂LP-118，强效HBsAg抑制剂LP-128。 洛布替尼进展最快，已进入上市关键注册临床研究阶段，首个适应症为R/R套细胞淋巴瘤（MCL），预期在2025年上半年递交上市申请。 BTK一直是药物化学研究的热门靶点之一，随着礼来非共价抑制剂Pirtobrutinib的上市，BTK抑制剂已发展至第三代。BTK C481突变是导致第一代和第二代共价BTK抑制剂获得性耐药的主要原因。第一代BTK抑制剂伊布替尼尽管具有良好的临床疗效，但脱靶毒性和获得性/原发性耐药比较突出，从而有了第二代BTK抑制剂阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼的成功开发。它们具有更高的选择性和更少的脱靶毒性，且用药成本均低于伊布替尼，目前处于快速放量期，而Pirtobrutinib的定价略高于此前的BTK抑制剂。此外，BTK抑制剂正在开展用于治疗自身免疫性疾病的临床研究，并在多个自身免疫疾病如慢性自发性荨麻疹（CSU）、原发免疫性血小板减少症（ITP）、多发性硬化（MS）等获得三期临床试验的成功。 在决定研发方向时，麓鹏制药团队特别关注了BTK抑制剂的耐药性问题。彼时第一代和第二代BTK抑制剂已经上市，第三代抑制剂正处于研发阶段，并展现出可逆非共价结合的特性。随即他们意识到，如果能够在可逆共价结合的基础上进一步创新，就有可能开发出更具差异化和疗效更优的第四代BTK抑制剂。在适应症的选择上，谭芬来博士强调，血液肿瘤领域一直是创新药研发的前沿阵地，从早期的化疗药物到后来的靶向疗法，再到如今的免疫疗法，许多突破性进展正是源自这一领域。 为了实现这一目标，陈怡博士带领团队进行了大量的研究和实验。在探讨新一代BTK抑制剂的研发策略时，他们发现，通过引入一个特殊的化学结构，可以使得药物在没有发生突变的情况下优先与共价结合位点结合，从而大大提高了药物的疗效和安全性。 洛布替尼的独特点是“双作用机制”，即既可通过共价键与野生型BTK抑制剂结合，不可逆抑制BTK的活性，当BTK C481位点发生耐药突变后，又可以非共价的形式可逆性与BTK结合抑制后者的活性。特别是在一线用于各个适应症（BTK野生型）时，由于洛布替尼可以可逆结合BTK C481突变，从而阻挡通过C481突变获得性耐药这条主要通路，继而显著增强其疗效，延长患者的无进展生存期（PFS）。此外，还通过合理的设计，优化了药物的活性、选择性和药代动力学特性。与现有的BTK抑制剂相比，麓鹏制药设计的新药在细胞水平上的活性提高了十几倍；靶点选择性更加特异精准；药代动力学特性也更加优越。这些优势使得洛布替尼在临床前和临床试验中都展现出了显著的疗效和安全性。 洛布替尼正在开发的另一个适应症是DLBCL，DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一种病理类型，在欧美地区占成人NHL的30%-40%，在我国约占35%-50%，其中non-GCB型DLBCL约占60%。DLBCL中位发病年龄为50岁-70岁，该病侵袭性强、疾病进展快、肿瘤异质性大，一旦诊断需要尽快启动治疗，目前的治疗手段为免疫化疗或序贯干细胞移植，但对于大多数R/R DLBCL患者来说，疾病仍不能被治愈，特别是经多线治疗的R/R患者，即使使用了新药预后仍极差，被认为是一种严重威胁生命的疾病，而其中non-GCB型DLBCL患者的预后又显著劣于GCB型。 在中美开展的临床研究数据显示，洛布替尼对R/R 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），多种R/R NHL（包括MCL、DLBCL、边缘区淋巴瘤MZL、华氏巨球蛋白血症WM等）的治疗表现了优异的疗效、安全性和PK，支持每日一次的口服给药方式。 根据麓鹏制药在最近的2024美国血液学年会（ASH 2024）更新的洛布替尼治疗B细胞恶性肿瘤I期研究。在R/R MZL的疗效和安全性数据方面，治疗期出现的不良事件（TEAEs）包括血液学毒性、生化指标异常，大部分为1级；29例受试者疗效可评估，中位随访时间10.9个月（范围：2.0-32.0），21例（72.4%）获得缓解，包括3例（10.3%）完全缓解（CR）。而在既往经充分治疗后的R/R Non-GCB DLBCL中表现出了高CR率和缓解率，且具有良好的安全性。 临床数据表明，无论是对未经BTKi治疗的，或对已经共价或第三代非共价BTKi耐药的B细胞淋巴瘤患者，均显示了优异的临床疗效和突破性的临床价值，刷新了BTKi疗效的新高度。 02 多条管线跻身第一梯队 麓鹏制药目前拥有超过10个品种的研发管线，其中核心项目洛布替尼、LP-118和乐托克拉具有世界一流竞争力，目标定位全球市场，目前正在美国、欧洲和中国开展临床试验，有望成为业界最佳（Best-in-Class）产品。 麓鹏制药在研管线，图片源自麓鹏制药官网 乐托克拉 乐托克拉（LP-108）是麓鹏制药自主开发的新一代高效Bcl-2选择性抑制剂。自乐托克拉研发初期，麓鹏制药就在临床开发策略上对中国和欧美进行了差异化布局，积累了乐托克拉用于治疗淋巴瘤和白血病的早期临床数据，不仅疗效突出，安全性优势也初步显现。 2023年12月，LP-108单药治疗复发或难治性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的关键性注册II期临床研究获得CDE批准，成为公司继洛布替尼后第二个进入上市关键注册研究的项目。 根据乐托克拉单药用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的I期临床研究数据，在≥200mg/天的剂量下，有55例可评估疗效的受试者，其总体缓解率（ORR）为60.0%（33/55）。R/R CLL/SLL受试者的ORR高达74.2%（23/31），其中6例（19.4%）受试者为完全缓解（CR）或骨髓未完全恢复的CR（CRi），17例（54.8%）受试者为部分缓解（PR）。在既往接受过BTKi治疗的R/R CLL/SLL受试者中，ORR为70%（14/20），其中4例CR/CRi，10例PR，绝大多数疾病达到缓解的受试者（85.7%，12/14）在数据截止时仍处于缓解状态；21个月预估的PFS率为74.8%。另外，乐托克拉在美国和中国开展联合阿扎胞苷在复发性或难治性骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）或急性髓系白血病（AML）的研究也展现出了良好的疗效。 安全性方面，所有受试者均未发生剂量限制性毒性（DLT）；3级或4级不良事件（TRAEs）主要是同类药已知的血液学毒性，且毒性可控，未发生5级TRAEs。即使在每日一次剂量快速导入的模式下，也未观察到临床型肿瘤溶解综合症（TLS）。 LP-108现已推进至注册研究阶段。现有结果表明，LP-108在多种类型的B-NHL患者中显示令人惊喜的疗效。值得一提的是，除维奈克拉外，目前全球尚无第二款Bcl-2抑制剂获批上市。 ● LP-118 LP-118是新一代Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂。临床前研究表明（部分研究结果已在近期的ASH和AACR年会发表），LP-118在血液肿瘤和多种实体瘤中显现出突出的抗肿瘤活性，特别是与多种化疗药物、PD-1/PD-L1抑制剂联合，显现出优异的协同作用。这些研究结果为该药在小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤中的应用和临床开发奠定了良好的基础。 正在中美开展的临床研究结果显示，LP-118不仅在多种NHL、AML和急性淋巴细胞白血病（ALL）和T细胞淋巴瘤中表现出良好的疗效，还能在维奈克拉失败或耐药的CLL患者中也表现出疗效。基于其更强的抗肿瘤活性和Bcl-2/xL双靶点抑制促细胞凋亡的作用机理，LP-118还能拓展到维奈克拉治疗无效的适应症，如小细胞肺癌（SCLC）、ALL、 骨髓纤维化（Myelofibrosis）、T细胞淋巴瘤等恶性肿瘤。 此外，芝加哥大学医学教授Wendy Stock博士也正在研究一种针对复发性T-ALL患者的新型联合疗法，其中表现突出的新药就包括LP-118，该研究正在顺利推进中。 ● LP-128 LP-128是麓鹏制药拥有完全自主知识产权的口服、强效、高选择性HBsAg抑制剂，也是公司继乐托克拉、洛布替尼、LP-118之后，第4款进入临床研究阶段的创新药，有望为全球乙肝患者带来更好的治疗选择和治愈的希望。 HBsAg是一个有望治愈乙肝的新靶点。慢性乙肝患者针对乙肝病毒免疫力会被大量的HBsAg空壳消耗，而HBsAg抑制剂能显著降低HBsAg表达, 减少HBsAg包裹乙肝病毒空壳数量, 从而恢复机体对乙肝病毒免疫力，杀死乙肝病毒。此外，HBsAg抑制剂和核苷（酸）类抗乙肝药物联用, 有望大幅提高乙肝的治愈率。目前，国内外以HBsAg为靶点的药物均处于临床研究阶段，尚无药物上市。 03 破局的关键在差异化 “麓鹏制药在选择研发项目时，非常务实，注重选择具有明确前景的靶点。”谭芬来博士指出，“如果选择的靶点没有市场潜力，即使研发出了能够成药的分子也难以取得成功。” 在研发过程中，麓鹏制药放弃了多个前景不佳的项目，因为在深入研究后，发现这些靶点的疗效并不理想，市场前景有限。 谭博士强调，对于麓鹏制药这样的初创企业来说，要实现差异化竞争，必须注重学习和借鉴欧美市场的成功经验，同时结合中国的实际情况，探索适合自己的发展道路。他认为，只有在差异化的基础上，企业才能在激烈的市场竞争中脱颖而出，实现可持续发展。 这也正是为什么创新药商业化的成功与否很大程度上在选品环节就已注定。一个理想中的差异化产品应满足市场潜力大、定价话语权强势、产品力（临床和商业竞争力）突出等特点。尽管同时具备以上特点的产品可遇不可求，但产品不应有明显短板。 以麓鹏制药的BTK抑制剂洛布替尼为例，在过去的十多年里，BTK抑制剂的出现彻底改变了 B细胞淋巴瘤（如慢性淋巴细胞白血病，CLL）的治疗格局，但是共价BTKi治疗后的获得性耐药问题也日益突出，因此在设计未来的 BTK 抑制剂时，必须考虑这些因素。而麓鹏制药正是以其与靶点双重作用的颠覆性设计，以积极的临床数据脱颖而出。 在确保了有市场潜力的靶点、创新性的分子设计后，麓鹏制药借鉴成功经验以及加强国际合作与交流等策略，助推研发管线。同时，也注重与国内药企合作共赢的开发机会，近期成功达成了与翰森制药的合作，共同开发LP-168在非肿瘤领域的各项适应症。 麓鹏制药超过10条的管线全部具有完全的自主知识产权。自2018年成立以来公司已将4个重要产品推进临床，其中2个（洛布替尼与乐托克拉）获批关键注册研究，洛布替尼更有望成为国内首个获批治疗DLBCL适应症的BTK抑制剂。 随着临床试验的稳步推进，第四代BTK抑制剂洛布替尼有望在2026年成功上市，成为肿瘤治疗领域一颗璀璨的新星！ 麓鹏制药正在寻求新一轮融资和商业合作，如果您对麓鹏制药的管线感兴趣，请与我们联系。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

MNC罗氏拿出了一把“大砍刀”。 在罗氏2024Q2的PPT展示中，抗感染管线梯队中有5款管线，其中4款分别为Ruzotolimod（TLR7激动剂）、Xalnesiran（小干扰RNA）、PDL1 LNA和HBsAg单抗，均处于一、二期临床。 待到2024Q3的展示时风云变幻，罗氏将上述目标适应症为乙肝的4条管线一次性砍掉，公司并没有给出“清仓”的具体原因，市场上最多的猜测是临床管线数据“不尽人意+罗氏精简管线将精力和投入聚集在核心领域”。 不过对于罗氏而言，抗感染板块一直以来算是公司比较边缘的模块，公司在2024Q2介绍2025年以后关键驱动中，抗感染（乙肝）板块的分子并未位列其中，但之前的边缘板块心血管代谢领域却合作开发出了口服GLP-1和新一代降压药Zilebesiran两大潜在重磅产品。 另外，一键清仓自家乙肝管线的MNC，还不止罗氏一家。 01 强生也曾一键清仓过 无独有偶，强生曾经一次性放弃了公司的乙肝管线梯队。 2023年7月，强生在进行2023Q2业绩展示时管线显示，JNJ-3989（HBV siRNA）、JNJ-3283（PD-1单抗）、JNJ-0440（衣壳组装调节剂CAM）、JNJ-4964（口服TLR7激动剂）等乙肝管线从公司研发管线展示中被剔除，而另一条备受市场关注的管线JNJ-6379因有效性不佳早在2022年被强生放弃。 同样，抗感染板块在强生也属于一个比较尴尬的位置，强生的强项在肿瘤、自免和神经科学板块，而精简乙肝管线也可以视为聚焦在更有收效比的领域。 实质上强生和罗氏在乙肝开发的方向其实较为相近，可以看到两者均探索了小核酸疗法、TLR7激动剂和PD-1层面的开发。 但值得注意的是，强生的部分乙肝管线在被放弃后迎来了另一个MNC接盘方。JNJ-3989是一款可以靶向所有乙肝病毒（HBV）RNA的 siRNA分子，2018年强生从Arrowhead公司获得授权许可，2023年10月强生与GSK就JNJ-3989签订了全球开发和转让协议，未来由全权负责所有未来的开发和商业化活动，并承担未来需要向Arrowhead支付的预付款和里程碑付款。 从JNJ-3989已有的临床二期数据显示，使用单药治疗虽然能使得患者乙肝表面抗原（HBsAg)水平有明显的下降，患者停药后仍存在持续的HBsAg应答，但达到HBsAg清除的患者比例较少；在寻求联用的过程中，联用JNJ-6379（衣壳抑制剂）、Nivolumab（PD-1）均未能提升疗效，而JNJ-3989联用长效干扰素则做出了较为明显的效果，JNJ-3989先诱导患者HBsAg初始下降后，加用长效干扰素进一步增大HBsAg降幅，19%的患者出现至少一次的HBsAg清除。 罗氏这次清仓的管线中也有一款小核酸药物Xalnesiran（RG6346），Xalnesiran是一款靶向HBV基因组HBsAg编码区的siRNA药物。在已公布的临床数据显示，Xalnesiran联用长效干扰素治疗48周的HBsAg清除率分别为6.7%、17.6%和30.0%，Xalnesiran未来能否顺利获得买家接盘，只能说难度较大。 02 荆棘满地的乙肝赛道 尽管治愈乙肝的临床需求巨大，但目前研发上主要要达到的目标是功能性治愈而非完全治愈。 抗乙肝病毒治疗在临床上有三个治疗里程碑：部分治愈、功能性治愈、彻底治愈（区别如下），部分治愈目前尚能达到。功能性治愈和完全彻底治愈区别在于，功能性治愈未能清除肝内共价闭合环状的DNA和整合基因组的HBV DNA，功能性治愈是经过一段时间的治疗后患者的免疫系统足以压制乙肝病毒，也能安全停药，肝损伤恢复，肝癌风险降到最低。但由于乙肝病毒仍然存在，随着患者免疫力下降，仍有复发的可能。 目前，乙肝的一线用药主要分为干扰素和核苷（酸）类似物两大类，这两大类药物虽然有一定疗效，但需要接受终身治疗，并且无法在短期内清除乙肝病毒，并且治愈率较低。 乙肝之所以难治，核心在于HBV病毒会通过肝细胞膜上NTCP作为受体进入并感染肝细胞，在其中建立其基因组，即具有染色体特征的共价闭合环状DNA（cccDNA），同时HBV病毒还可能将编码表面抗原的部分基因片段至宿主肝细胞基因组中，这两个部分很难被靶向和清除。 针对cccDNA的清除成为全球乙肝药物研发者的主要研发方向，可以分为直接靶向cccDNA和间接靶向cccDNA两大类。不过，直接靶向cccDNA一直以来是乙肝药物开发的巨大挑战，目前在研药物更多的是间接靶向cccDNA，通过影响cccDNA的生命周期来实现对cccDNA的清除，主要包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、小核酸疗法和HBsAg抑制剂等。 进入抑制剂方面，吉利德的Bulevirtide走在最前面，其原理是与HBV竞争性结合肝细胞表面受体NTCP，阻断HBV进入感染肝细胞。在过往二期临床数据中，Bulevirtide单药治疗效果并不理想，其与干扰素联用48周取得了比较好的效果使用，20%患者实现HBsAg清除，市场正在等待其三期数据的出炉。 病毒核衣壳组装抑制剂（CpAM）的研发则进展不畅，简而言之，CpAM是通过干扰HBV病毒核衣壳的组装和功能，从而影响HBV DNA的复制且严重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力。这个方向过去也不乏海外公司探索，如先驱Assembly开发了一系列的管线梯队，最终分别以疗效不足、肝毒性和主动终止等原因结束研发。另外罗氏、强生的CpAM后续也被自家主动放弃或终止。 目前来看，siRNA、ASO疗法路线势头较好，其大致原理为阻止HBV转录物并诱导其降解。除了上述提到的JNJ-3989、Xalnesiran之外，GSK的3228836、Vir公司的VIR-2218在二期临床中均展现了有25%以上患者实现乙肝表面抗原清除，不过更加考验药物实际疗效的是HBV DNA复阳率和药效的持续性。 另外，HBsAg抑制剂和ASO方向也有非常积极的进展，Replicor公司的HBsAg抑制剂REP2139/REP2165在一项联合干扰素、富马酸替诺福韦酯的三联治疗二期临床中，48周有高达60%的患者实现乙肝表面抗原的清除，及60%的患者实现表面抗体阳转。 03 国内进展 据数据统计，中国乙肝病毒感染者约8600万人，而表面抗原携带者人数是全球最多，乙肝药物研发企业并不在少数。 从开发方向看，siRNA疗法和核衣壳抑制剂为国内药企参与最多的路线。 sirna疗法方面，恒瑞医药的HRS-5635目前在众多国内自主研发的管线里率先进入临床二期，但具体数据尚未披露，反而正大天晴TQA3038披露了部分一期数据，其最高剂量爬到800mg，且安全性良好（不良事件均为轻微，并在研究结束前得到缓解）。另外，合作开发管线中腾盛博药引进的VIR-2218和齐鲁药业引进的AB-729海外开发进度较快，处于临床二期。 核衣壳抑制剂方面，比较亮眼的是广生堂的GST-HG141，不仅顺利完成国内临床二期，同时取得了较为惊艳的数据，GST-HG141治疗90例患者的慢性乙型肝炎低病毒血症二期临床数据显示：GST-HG141联合核苷类似物连续治疗24周，高低剂量组HBV DNA低于检测下限的比例达到81.5%和84.0%，远超核苷类似物单药治疗（32.1%），且患者HBV DNA和pgRNA下降幅度均超过1 log10，进一步验证了GST-HG141阻断HBV病毒复制和耗竭cccDNA的作用。另外，广生堂还布局了HBsAg抑制剂GST-HG121和表面抗原抑制剂GST-HG131，整体布局较为全面。 当然，国内还有一大堆新的研发者正在涌现，包括舶望制药、浩博医药、新通药物等一级公司，他们正在用自己独特的开发路线来解决乙肝难以治愈或达到功能性治愈的问题。 结语：罗氏、强生等MNC清仓乙肝管线，并不意味着这个领域的开发失去希望，更可能像部分MNC退货中国资产的案例一样，只是自身资源再配置做出的战略调整。在新药研发成功率创新低和药物研发成本不断增加的背景下，做出这样的选择无可厚非，投资者需要理性看待。 本文转载自瞪羚社/Kris. ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。