Indocyanine Green

“ 点击蓝字 关注我们 钱程根 博士，中国药科大学药学院副教授，博士生导师。江苏省优秀青年基金、江苏省双创博士、江苏省优秀博士论文和南京大学优秀博士论文获得者。从事药物制剂、生物功能材料及化学生物学等交叉领域的研究，近年主要关注肿瘤免疫治疗和阿尔茨海默病早期诊断和治疗研究。近年来在 Natl Sci Rev, PNAS, Sci Adv, Adv Mater, Adv Funct Mater, Angew Chem Int Ed Engl, ACS Nano, Nano Lett 等国际权威杂志共发表同行评议论文 43 篇，其中（共同）第一或通讯作者发表论文 14 篇（8 篇 IF ＞ 10），总被引 3 670 余次，单篇最高引用 450 次，H-index 为 31，申请中国发明专利 5 项。其中，发表在 Adv Mater, Angew Chem Int Ed Engl, Chem-A Eur J 的文章分别被选为封面文章或热点文章；目前有 3 篇文章入选 ESI 高被引论文。 肿瘤光动力治疗纳米制剂的研究进展PPS  李倪博文，汤迎琦，侯仁杰，高子然，钱程根 * （中国药科大学药学院药剂系 多靶标天然药物全国重点实验室，江苏 南京 210009） [摘要] 光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是一种非侵入性光化学疗法，它依赖于光敏剂在光照射下将光子能量转化为化学能，产生诱导细胞毒性的活性氧（reactive oxygen species，ROS），特别是用于肿瘤治疗。目前肿瘤 PDT 的临床应用受到肿瘤乏氧、还原性物质浓度高、免疫抑制、光穿透深度有限和肿瘤自救体系等肿瘤微环境因素的限制。随着纳米技术的发展，现在可以在纳米尺度上对 PDT 药物制剂进行精细化设计。以纳米技术增强 PDT 疗效为主题，对目前在增强氧气供应、改变肿瘤代谢和其他抗肿瘤疗法联用领域 PDT 纳米制剂的研究进展进行综述，为之后进一步开发符合临床需求的 PDT 纳米制剂提供参考。 近 20 年来，恶性肿瘤一直是我国人口的重要死亡诱因，改善肿瘤疗法顺应性，提高恶性肿瘤治愈率对提高全民生命健康水平具有重要意义 [1]。当前，我国肿瘤治疗的核心策略依旧聚焦于手术治疗，并辅以放射治疗与化学治疗，但这一系列疗法伴随的手术并发症、放化疗的不良反应以及肿瘤细胞的耐药性等问题，极大地削弱了肿瘤患者的生存质量 [2]。光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）作为一种非侵入性治疗手段，正日益受到肿瘤治疗研究领域的青睐，相较于传统疗法，PDT 凭借其低毒性、微创性、经济性以及较低的耐药性等显著优势，展现了广阔的应用前景 [3]。PDT 主要通过产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）引起肿瘤细胞DNA 突变、蛋白失活、氧化应激等反应最终诱导细胞凋亡 [4]。PDT 通过 2 种途径产生 ROS，光激发的光敏剂（Ⅰ型）直接与周围分子发生电子转移产生过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（• OH）等 ROS，或是激发态光敏剂（Ⅱ型）和基态氧分子（3O2）发生能量交换产生反应性更强的激发单线态氧分子（1O2）。然而，PDT 产生 ROS 效果受到肿瘤微环境的制约，如肿瘤快速增殖耗氧阻碍 ROS 产生、肿瘤高浓度还原性谷胱甘肽（glutathione，GSH）还原ROS、及高间质压肿瘤抵抗 PDT 制剂递送等 [5]。纳米剂型以生物利用度高、比表面积大、体循环时间延长等特性，相较于传统剂型展现出显著优势。以纳米剂型为平台巧妙搭配药物并辅以合适的制剂设计可以设计大量新型 PDT 制剂来提高 PDT 抗肿瘤疗效（见图 1），这一策略不仅为克服 PDT 面临的微环境挑战提供了新思路，也为肿瘤治疗领域带来了革命性的进步。 1 改善肿瘤乏氧微环境增强光动力治疗 ROS 的浓度对 PDT 的抗肿瘤效果至关重要，但肿瘤的乏氧环境限制了 ROS 产生。目前的研究展示的有效改善肿瘤乏氧的策略主要从原位产氧、载体递氧、前药反应产生 ROS 等手段来提升 PDT 的ROS 生成效率；此外，研究还致力于开发新型Ⅰ型光敏剂，这类光敏剂在光激发下能够不依赖于高氧环境即可有效产生 ROS，从而降低了 PDT 对氧气的需求。本文涉及的光敏剂汇总于表 1。 1.1 分解过氧化氢增氧 1.1.1 递送 H2O2 酶  代肿瘤微环境中的 ROS 主要以H2O2 的形式存在，H2O2 酶（catalase，CAT）作为一种高效的催化剂，能降低 H2O2 分解的活化能，从而加速 H2O2 分解，CAT 和光敏剂的联合递送可解决小区域内 PDT 供氧不足问题。Xu 等 [6] 直接将 CAT 作为药物载体，用酰胺键偶联孟加拉玫瑰红（rose bengal，RB），通过控制 RB、CAT 比例可将 CATRB NPs 粒径保持在 100 nm 以下，该尺寸拥有对线粒体的高效渗透性，起到增氧 PDT 的作用，并直接损伤细胞“动力工厂”——线粒体。然而，CAT 的膜的不透过性和其相对较大的尺寸显著限制了 CAT 的效果，为此，Sim 等 [7] 通过超分子相互作用直接进行颗粒-酶偶联。即将 CAT 整合到未修饰的金属有机框架（metal organic framework，MOF）的表面，在 MOF 辅助下进入细胞，随后 CAT 与 MOF 缓慢脱离，释放出 CAT 以缓解细胞内的乏氧状态，从而增强 PDT 的疗效。为了增强靶向性，Zhang 等 [8]合成了可靶向膀胱癌细胞的纳米 DNA 适配体，将适配体和光敏剂二氢卟吩 e6（chlorin e6，Ce6）以及 CAT 连接，构建出 NT-CAT-Ce6 复合制剂。这种复合制剂能够在膀胱肿瘤病灶部位进行选择性增氧PDT，为膀胱癌的治疗提供了一种新的、更具针对性的策略。 1.1.2 纳米酶仿生 H2O2 酶  CAT 作为一种天然酶，对其稍剧烈处理可能导致失活，因此，开发模仿CAT 活性的非生物材料作为纳米酶，成为了实现高效催化能力的一条可行路径。Liang 等 [9] 以三氰基呋喃（tricyanofuran，TCF）为受体，以苯并噻唑（benzothiazole，BTH）/吲哚（indole，IND）为供体，同时合成了近红外七甲菁（heptamethine cyanines，Cy7），由于 BTH 相比 IND 氢键较少，氢键和分子间 π-π 相互作用的微调形成了松散的分子堆，聚集态的 BTH-Cy7-TCF 表现出更高的单线态氧产生量和竞争性光热转换效率，同时这种独特的分子堆积结构为 H2O2 提供了一个结合位点和催化中心，使其具有类似催化酶的活性，从而进一步提高了 PDT 的效率。 1.1.3 生物酶的联合作用 葡萄糖氧化酶（glucose oxidase，Gox）可专一性地氧化葡萄糖生成葡萄糖酸和 H2O2，为了进一步优化这一过程分解产氧效果，Jiang 等 [10] 以球形二氧化锰（manganese dioxide，MnO2）为基础合成介孔空心纳米粒 H-MnO2, 在其中装入 Gox 和 Ce6。这种 H-MnO2 纳米颗粒具有 pH 和 H2O2 响应性，能够控制封装在其内部的 Ce6 和Gox的释放，有效避免了它们在体液中的提前暴露。此外，Gox 与具有 CAT 样活性的 H-MnO2 之间发生的互催化反应，显著增强了氧依赖性 Ce6 介导的 PDT 效果，并协同 Gox 诱导的饥饿疗法，共同提升了治疗效果。为了加速 ROS 的生成效率，Yang 等 [11] 设计了一种自供氢离子和加速氧气生成效率的仿生杂化纳米酶，这一创新设计不仅实现了光激活下 ROS 信号的显著放大，还有效增强了乏氧肿瘤的治疗效果。 1.2 构建携氧载体 1.2.1 血红蛋白作为氧载体  人体中红细胞依靠血红蛋白（hemoglobin，Hb）和氧气的可逆结合运载氧气。Ding 等 [12] 受此启发合成了一种具有近红外荧光活性的半导体聚合物纳米颗粒（semiconducting polymer nanoparticle，SPN），并将 SPN 与 Hb 连接，同时包覆红细胞膜（red blood cell membrane，RBCM）。这层 RBCM 涂层赋予了 SPN-Hb 出色的生物相容性和长期血液循环能力，显著促进了 SPN 在肿瘤区域的富集。该 SPN 不仅可以用作 PDT 也可以用于荧光成像，实现了诊疗一体化，同时，通过与 Hb 的结合可作为氧载体缓解肿瘤缺氧，增强 PDT 疗效。基于 Hb 的研究有很多报道，但由于其载氧能力的局限性和结构的不稳定性，其实际应用仍面临一定挑战。 1.2.2 全氟化碳作为氧载体 全氟化碳（perfluocarbon，PFC）能够在给定的氧分压下保持相对较高的氧含量。凭借弱范德华相互作用，PFC 具有较好的水溶性。人体中 PFC 能够通过皮肤毛孔或呼吸作用排出体外，这赋予了它高度的生物相容性特质。Yang等[13] 开发了一种基于模块化设计和共组装纳米技术的无载体氧纳米罐，该纳米罐由新型氧化还原敏感前药（FSSP）和耗氧量抑制剂阿托伐醌（atovaquone，ATO）共同组装形成，其中 FSSP 结合了全氟己胺和焦磷烷 a，集成了氟化、响应和光动力功能。这种纳米罐能够在实现充分富氧的同时降低肿瘤内的耗氧量，从而彻底缓解肿瘤缺氧，并显示出卓越的携氧能力、良好的药代动力学以及可按需释放 ATO 的特性。Zhang 等 [14] 设计了一种可以光热控制的“氧蛋”，即将全氟化物内核封装在功能化双层聚合物外壳中。通过改良两步原位生长工艺，在聚合物外壳表面连接具有优异光热能量转换能力的近红外光热剂，实现热触发氧气释放，提供了一条可控和有效氧气释放的新途径。Yan 等 [15] 对 PFC 递氧的多模式应用进行了深入的探索，即将具有核磁成像性能的四氧化三铁加载到聚苯乙烯微球中，并用 PFC 填充剩余空间，在外部包裹聚多巴胺以防止 PFC 泄露，最后装载聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）改性的 Ce6。整个纳米体系可用于超声成像、核磁共振成像和荧光成像从而引导增强 PDT。 1.2.3 生物气囊泡作为氧载体 生物气囊泡（gas vesicle，GV）作为一种新型氧气载体具有缓解肿瘤缺氧的潜力。GV 是来源于藻类的，自然形成的充满气体的蛋白质壳隔室。Song 等 [16] 从小球藻中提取 GV 并在表面修饰一层脂质，形成 GV 脂质体。实验表明，GV 脂质体在缺氧溶液、缺氧细胞以及皮下肿瘤内均显著改善氧浓度，皮下肿瘤注射 GV并配合 PDT 可以观察到肿瘤细胞凋亡和坏死显著增强。此外，Yang 等 [17] 将光敏剂吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）加载到载氧纳米气泡膜上，使得 ICG治疗效果稳定提升。尽管利用 GV 直接递氧仍可在一定程度上改善肿瘤乏氧，但存在半衰期短、载氧量低甚至可能发生溶血风险等问题。 1.3 反应产氧 除了通过分解肿瘤 H2O2 和开发氧气载体远程运送氧气外，直接在肿瘤部位反应产氧也是 PDT 供氧的选择之一。过氧化钙（calcium peroxide，CaO2）是一种遇水反应可生成氧气和氢氧化钙的金属过氧化物，Shen 等 [18] 把 CaO2 装在酸响应沸石咪唑骨架 -90（zeolitic imidazolate framework-90，ZIF-90）中覆以 Ce6-PEG 形成 CaO2@ZIF-Fe/Ce6@PEG，酸响应 ZIF-90 在肿瘤中分解，CaO2 反应产生氧气同时 CaO2 的酸性水解还产生副产物 H2O2，可补充肿瘤中 H2O2 不足。Sun 等 [19] 以 MOF 为基体封装光敏剂四苯基卟啉 [5，10，15，20-tetrakis(4-carboxyphenyl) porphyrin，H2TCPP]，随后在 MOF 表面沉积了纳米过氧化镁（magnesium peroxide，MgO2），并通过连接靶向肿瘤的 DNA 适配体，最终制成了 HfMOF-MgO2/DNA 纳米结构。DNA 适配体的介入很容易解决了 MgO2 在体内提前反应的问题，使 HfMOF-MgO2/DNA 在接近肿瘤部位再发挥作用。  细菌具备独特的肿瘤靶向能力，其中具有光合自养能力的光合细菌还可以利用类囊体膜上的叶绿素分子进行放氧光合作用。蓝藻，作为自然界中一类重要的光合细菌，为地球上生命的出现和进化过程提供重要的氧分子。基于蓝藻的析氧特性，联合光合细菌进行治疗是缓解肿瘤缺氧和促进 PDT 的有前途的方法。Qi 等 [20] 把黑磷纳米片（black phosphorus nanosheet，BP NS）和蓝藻细胞连接，利用蓝藻的光合作用产氧活性生产 ROS。Zhang 等 [21] 通过采用特制的 CP@ICG 系统，也实现了类似的效果。该系统不仅为光敏剂 ICG 提供了必要的氧气支持，而且 CP 在非光照条件下需要摄取肿瘤部位的葡萄糖等营养物质，以维持自身能量供应，从而有效抑制肿瘤生长，实现了长期的抗肿瘤效果。此外，Teng 等 [22] 将光合细菌与 Ce6 光敏剂和金纳米颗粒（Au NPs）光热剂相结合，得到的 Bac@Au-Ce6 可以有效靶向肿瘤组织，进一步增强 Au-Ce6 的肿瘤积累，其中光合细菌在光照射下持续产生氧气，显著改善肿瘤缺氧状态。 1.4 非氧依赖 PDT 肿瘤内部的缺氧环境对 ROS 的产生构成了直接限制，特别是对依赖于氧气的Ⅱ型光敏剂而言，其 ROS 产生效率受到了显著影响。相比之下，Ⅰ型光敏剂在产生 ROS 的过程中无需氧气，能够直接与水分子等底物发生反应，因此对氧气的需求相对较低。鉴于此，开发适宜的Ⅰ型 PDT 制剂，有望弥补当前以Ⅱ型光敏剂为主导的 PDT 制剂在面对肿瘤缺氧挑战时的不足，为 PDT 领域带来新的突破和发展机遇。  鉴于电荷转移是Ⅰ型 PDT 产生 ROS 的重要步骤，提高光敏剂周围电子丰度于提升Ⅰ型光敏剂效果而言至关重要。Chen 等 [23] 将碘离子引入 BODIPY 得到了激发态寿命更长的Ⅰ型光敏剂IBAB（iodine substituted butoxy-aza-BODIPY），同时将 IBAB 包裹在甲氧基-聚（乙二醇）[methoxypoly(ethyleneglycol)，mPEG]-b-聚 [2-（二异丙基氨基）乙基甲基丙烯酸酯 ][poly(2-(diisopropylamino) ethyl methacrylate，PPDA)] 中，mPEG-b-PPDA 不仅是 IBAB 的载体，其富电子环境在 IBAB 激发时可以提供电子给激发态的 IBAB 促进电荷分离，极大地提升了 IBAB 产生 ROS 效果。Hu 等 [24] 将芴取代的 BODIPY（D）和苝二酰亚胺（A）通过四氢键超分子相互作用组装成超分子光敏剂（DA），在光照射下 D 将电子转移到 A，导致电荷分离形成自由基离子对。该体系通过 2 种途径产生羟基自由基（• OH）：一方面，D 的阳离子自由基通过非氧依赖性方法直接氧化水生成羟基自由基（• OH）；另一方面，A 的阴离子自由基将电子转移到丙酮酸上以实现催化循环，利用丙酮酸氧化水分子产生 • OH。Hu 等 [24] 进一步提出了一种电子受体触发的光诱导电子转移（acceptor-triggered photoinduced electron transfer，a-PET）策略，侧重介绍了长波长激光对电子-空穴对的精细调控，通过结合基于非富勒烯支架的光敏剂和 A 这 2 个有机半导体分子来促进电子-空穴对的分离，显著促进Ⅰ型 PDT 途径产生丰富的 ROS。 2 调控肿瘤代谢增强光动力治疗 除上文提及的乏氧环境外，肿瘤还通过一系列特殊代谢机制来对抗 PDT 的效果。具体而言，肿瘤内部高浓度的 GSH 能够还原 ROS，从而降低 PDT 的杀伤力；同时，自噬途径也被肿瘤利用来拯救受损的细胞，进一步削弱 PDT 的疗效。此外，肿瘤乏氧环境还会促进异常血管的增生，这不仅加剧了肿瘤的恶性进展，还引发了高间质压，进而阻碍了 PDT 治疗制剂的有效吸收。因此，阻断乃至逆转这些代谢机制，对于提升 PDT 的治疗效果具有至关重要的意义。 2.1 阻断有氧呼吸 ATO 是呼吸链复合物Ⅲ抑制剂，Zhao 等 [25] 将 ATO 和 Ce6 通过疏水相互作用结合成纳米粒，显著提高了 ATO 和 Ce6 的溶解度和稳定性，还极大地增强了它们的细胞内摄取能力和肿瘤内部的渗透性。受益于 ATO 和 Ce6 协同机制，抑制有氧呼吸，从而减少耗氧，ATO-Ce6 纳米粒展现出更为强劲的抑制肿瘤生长的 PDT 效果。Ren 等 [26] 将阻断耗氧与供氧策略相结合，在脂质体中同时包埋 MnO2、ATO 以及光敏剂金丝桃素，为在不利环境中发展 PDT 提供了新策略。此外，二甲双胍（metformin，Met），这一常用于 2 型糖尿病治疗的药物，近年来被发现具有抑制呼吸链复合物 Ι 的作用，Sun等[27] 结合了减少耗氧与供氧的双重策略，制备了5'-鸟苷一磷酸（5'-guanosine monophosphate，5'GMP）水凝胶负载 Met 的体系，该系统在近红外光照射下能够局部释放 Met，同时通过将有 CAT 样活性的Hemin@mil88 和 Met 联合，有效提高了 ICG 发挥 PDT 作用时的局部氧气浓度。 2.2 下调谷胱甘肽  为维持细胞氧化还原平衡，肿瘤的高 ROS 必然带来高 GSH 的伴生。GSH 的还原性使其可以断裂二硫键、硫醚等化学键。Wang 等 [28] 联合 PEG和甲基丙烯酸吡啶基二硫化乙酯（pyridyl disulfide ethyl methacrylate，PyDSMA）合成两亲性嵌合物PEG-p，该嵌合物的亲脂 PyDSMA 端不仅用于缀合光敏剂，其独特的吡啶基二硫键更是成为消耗肿瘤内部过剩 GSH 的有力工具。Zhou 等 [29] 设计了一种包括上转换纳米晶体和负载 Ce6 的二硫键介孔有机硅的纳米复合材料 UCN/MON（upconverting nanocrystal/mesoporous organosilicon）。UCN/MON 内部的二硫键可以通过 GSH 的氧化还原反应降解。该纳米晶体不仅通过氧化还原触发的 Ce6 释放提高光敏剂的肿瘤选择性，还有效降低癌细胞中 GSH 的浓度，从而减少 ROS 的消耗。此外，GSH 消耗亦可通过高价金属离子还原实现，Zou 等 [30] 合成了可以在酸性肿瘤微环境中特异性释放铜离子（Cu2+）的 Cu/ZIF-8 纳米颗粒。这些纳米颗粒在GSH 的还原作用下会生成亚铜离子（Cu+），而 Cu+又能与过量的 H2O2 反应生成丰富的 • OH，为肿瘤治疗提供了新的 ROS 来源。 2.3 重塑肿瘤外基质 肿瘤部位脉管异常（如血管流速慢、血管渗漏、迂曲度高、结构不规则），细胞外基质致密和间质压力大，这些特征显著增加了 PDT 制剂和氧气通过血管进入肿瘤的难度。因此，降低间质压力和疏松基质是提升 PDT 疗效的重要途径。Liu 等 [31] 在胰腺肿瘤模型中使用基于纳米颗粒的 PDT，成功扰乱了肿瘤-基质串扰，抑制这种串扰可以持续松弛肿瘤外基质。松弛的基质不仅促进了后续治疗的肿瘤根除，还提高了药物的治疗效率。因此，PDT 可能成为结缔组织增生性癌症的有价值的个体辅助治疗手段。Deng 等 [32] 将一氧化氮（nitric oxide，NO）前药 S 亚硝基硫醇与α-环糊精/PEG 偶联合成了 GSH 敏感的 NO 输送剂，旨在实现多重治疗效果：首先 NO 前药的释放过程需要 GSH 的参与，确保了 NO 在肿瘤微环境中的特异性释放；同时，NO 本身具有氧化 GSH 的能力，进一步耗尽肿瘤细胞中的 GSH，增强 ROS 的杀伤效果；此外，NO 可以引起肿瘤血管的松弛，降低间质压力，从而提高肿瘤部位的氧气和药物蓄积；最后 NO 可以和 ROS 反应产生新的含氮自由基，进一步攻击肿瘤。 2.4 阻断肿瘤细胞自噬 自噬是细胞通过溶酶体清除自身成分的过程，根据溶酶体行为不同可分为以下 3 种类型：1）巨自噬，细胞募集蛋白形成大型自噬体，介导损伤成分进入溶酶体；2）微自噬，受损的细胞器自动和溶酶体结合，期间无大自噬体形成；3）分子伴侣介导自噬，用于水解错误折叠蛋白 [33]。自噬在 PDT 中是一把双刃剑：一方面，ROS 导致的细胞死亡需要自噬的参与；另一方面，肿瘤细胞可以通过自噬，特别是巨自噬，清除 ROS 造成的损伤成分，进而保护自身免受伤害。Xue 等 [34] 在测试新型光敏剂时发现，PDT 处理后细胞内的巨自噬蛋白表达明显增强，使用自噬抑制剂后，PDT 效果得到了显著增强。自噬保护在特定类型的肿瘤 PDT 耐受中起重要作用，阻断自噬往往可消除耐受。  氯喹（chloroquine，CQ）是一种成熟的疟疾治疗药物，作为一种弱碱，CQ 进入溶酶体后可以提升溶酶体的pH值，从而抑制了溶酶体水解自噬体过程。Dai 等 [35] 开发了仿生纳米材料 PCN-CQ@CCM，该材料以具有 PDT 作用的金属有机骨架材料 PCN-224 为载体，搭载自噬抑制剂 CQ，并在表面包被分离的口腔鳞状细胞癌细胞膜（carcinoma cell membrane，CCM）。由于癌细胞膜具有免疫逃避和同源靶向能力，PCN-CQ@CCM 可以逃避巨噬细胞吞噬作用并同源黏附在肿瘤细胞上，增强纳米材料在肿瘤微环境中的保留和吸收。CQ 通过有效抑制保护性自噬通量，进一步加剧了 ROS 致死途径。Xiao 等 [36] 开 发 了 一 种 共 封 装 盐 酸 多 西 环 素（doxycycline hydrochloride，doxy）和Ce6的脂质体纳米药物，其中，Doxy 可以诱导线粒体功能障碍，增加 ROS 生成，从而增强 PDT 的杀伤作用和免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）。同时，Doxy 通过有效的自噬抑制增加肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体 Ⅰ（major histocompatibility complexⅠ，MHC-Ⅰ）表达，从而提高抗原呈递和细胞毒性淋巴细胞的识别效率，增加肿瘤免疫原性。 3 光动力治疗的联合疗法 PDT 和其他疗法的联用具有很好的优势，例如可以重塑肿瘤免疫抑制环境以放大治疗效果，利用PDT 调控其他疗法协同作用，以及运用成熟技术增强 PDT 治疗等。 3.1 光动力治疗和免疫疗法 近年来，免疫检查点阻断疗法因其在多种肿瘤治疗中的广泛应用而备受关注。PDT 被认为可以通过诱导局部 ICD 来引发全身抗肿瘤反应。PDT 通过杀伤肿瘤细胞，暴露出肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）和损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）。DAMP 和 TSA 的暴露可以激活肿瘤浸润免疫细胞，诱导这些细胞发生全身免疫反应 [37]。然而，有研究表明，ICD 本身可能进一步恶化肿瘤的免疫抑制环境。具体来说，机体的免疫负反馈机制使得 DAMP 在诱导正向免疫反应的同时，增加了肿瘤免疫检查点的密度 [38]；而 TSA 本身也可能诱导免疫抑制性细胞的产生 [39]。因此，PDT 与免疫检查点阻断剂的联合使用可以逆转 ICD 引起的免疫抑制，有助于实现更有效和持久的抗肿瘤作用。 免疫细胞的抗癌活性受到细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和 PD-1/PD-L1 等免疫检查点的限制，近年来针对这些检查点开发的单抗对多种恶性肿瘤展现出治疗潜力。Zheng 等 [40] 引入了一种可引发 ICD 的光敏剂，该光敏剂会启动强烈的免疫级联反应，促进了肿瘤微环境中细胞毒性 T 淋巴细胞浸润的增加。Yu 等 [41] 通过 PDT 与光热疗法的自动切换，实现 ICD 期间损伤相关分子模式的顺序生成和释放。Yang 等 [42] 制备了含有小分子光敏剂的黏膜黏附性纳米颗粒，并与灭活悬浮肿瘤细胞直接共孵育。该制剂可以诱导癌细胞的强效免疫原性细胞死亡。随着药物的释放，可以激活安全而强大的肿瘤特异性免疫反应，从而有效抑制术后肿瘤复发和转移。  此外，PDT 可以触发巨噬细胞极化增强免疫效果。Liu 等 [43] 设计了一种嵌合肽工程自递送纳米药物，由光敏剂 Ce6，米喹莫特（R837）和 Toll 样受体激动剂组成，既可以作为光敏剂进行 PDT，还可以将 M2 型肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）极化为 M1 型 TAM，与 ICD 联合激活 T 细胞抗肿瘤免疫。  分化决定簇抗原 47（duster of differentiation 47，CD47）作为细胞表面的“不要吃我”信号，可与巨噬细胞表面受体结合，使机体细胞免于被自体免疫攻击，肿瘤细胞通过高表达 CD47 来实现免疫逃逸。Xiao 等 [44] 制作了一种 pH 双响应胶束，这种胶束本身带负电，在肿瘤外层降解后释放 CD47 单抗并完成电荷翻转，正电部分促进制剂吸收并在溶酶体酸解释放 Ce6，这种双响应逐步释药的方式保护了 CD47 抗体不被降解 ，同时使 Ce6 和 CD47 抗体均在其最合适位置发挥作用。 3.2 光动力治疗和化疗联用   PDT 与化疗的联合使用，提高了治疗效果，尤其是在处理缺氧肿瘤时表现出显著的优势。化疗药物能够提高肿瘤细胞对 ROS 的敏感度，而在 PDT过程中产生的 ROS 不仅可以抑制细胞的药物外排活动，还能增强细胞对药物的摄取 [45]，从而提高了 PDT 在缺氧肿瘤中的疗效，减少了耐药性的发生，加强了癌症根除的效果。  部分化疗药物本身是没有生物毒性的药物前体，而在缺氧条件下它们的细胞毒性可被激活，这一特性使它们可以专一性地治疗缺氧肿瘤。替拉帕嗪（tirapazamine，TPZ）是一种可在低氧条件活化的化疗药，Ma 等 [46] 将 TPZ 连接二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（1，2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DSPE）-PEG形成 DSPE-PEG-TPZ，然后装载光敏剂 Ce6，最后封装进可溶性微针中进行递送。PDT 过程中产生的 ROS 会消耗肿瘤区域原本就稀缺的氧气，加速 TPZ 的活化，从而增强治疗效果。除了利用 PDT 加重缺氧条件来激活化疗前药外，PDT 产生的 ROS 本身也可以作为一种信号，触发化疗药物的释放。Wang 等[47] 合成了 GSH 反应性前药（BP），其中以 GSH 激活的 BODIPY 作为药物载体，抗肿瘤药物 7-乙基-10-羟基喜树碱（7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN38）作为离去 基 团。BP 分 子 在 水 中 自 组 装 形 成 纳 米 前药，BODIPY 部分经 PDT 照射后产生 ROS 触发细胞氧化还原机制产生更高浓度 GSH，高浓度 GSH 亲核取代 BP 的 SN38 部分导致 SN38 的释放，同时使 BP 解聚，停止 ROS 的产生。缺氧肿瘤内含有丰富的硝基还原酶（nitrate reductase，NTR），这种酶在缺氧环境下活性更强。Yang 等 [48] 使用偶氮苯接头连接喜树碱（camptothecin，CPT）和 BODIPY 形成乏氧响应前药 CPT-BODIPY，前药继续组装成纳米粒用于肿瘤治疗，在光照条件下，纳米粒发挥 PDT 治疗，同时前药在乏氧条件下释放 CPT，用于杀伤肿瘤细胞，这种设计不仅提高了治疗效果，还能减少不良反应的发生。 3.3 光动力治疗和放射疗法的结合 PDT 依赖于光穿透皮肤来激活光敏剂，其常用的治疗波长主要集中在近红外至可见光范围内。然而，即便是在深层皮肤穿透方面表现优异的近红外光，其穿透能力也远不及放射疗法（radiation therapy，RT）中使用的高频电离辐射，如 X 射线。一些物质，如闪烁晶体，其具备吸收高频电磁波后发出较长波长可见荧光的能力 [49]。这一特性为将闪烁晶体纳米颗粒与 PDT 光敏剂结合使用提供了可能，利用 RT 产生的强大穿透力的高频辐射来激活深层组织中的 PDT，即所谓的 RT-PDT 疗法。Jiang 等 [50] 组建了一种双核树枝状 RT-PDT 平台，该平台以纳米闪烁体氟化钙（calcium fluoride，CaF2）为核心，外层覆盖由 PEG 修饰的聚酰胺（polyamidoamine，PAMAM）树枝状大分子。通过将光敏剂 RB 与 PAMAM 分子表面的官能团形成共价键连接，实现了药物在树枝状大分子表面和内部的有序装载。考虑到 PDT 可以激活肿瘤的血管生成机制，PAMAM 的剩余空间装载了抗血管生成药物舒尼替尼，旨在阻断肿瘤的新血管形成。实验结果显示，采用多次低剂量的 RT 辐照策略比单次大剂量辐照更为有效，这不仅提高了治疗效果，而且对于减轻患者的不良反应至关重要。 4 结语与展望 PDT 作为一种非侵入性疗法，凭借其具有低毒性、与化疗药物联合使用时无重叠毒性以及没有显著的不良反应（如纤维化）的优点，展现了在疾病联合治疗中的巨大潜力。基于 PDT 的精确疗法主要集中在发展新光敏剂、探究和理解新的光动力学机制、发展新纳米技术和成像工具以及肿瘤模型的集成和发现。随着肿瘤学研究的深入，肿瘤乏氧、高还原性物质和免疫抑制的环境限制了 PDT 的实际效果，然而，新型纳米光敏剂的出现对 PDT 过程更深层次的理解以及各种新纳米材料和技术的融合应用，极大地突破了肿瘤 PDT 临床前研究的障碍。这些进展不仅提升了 PDT的效果，还使得单一制剂能够同时达到增氧、改善免疫环境、逆转肿瘤代谢、实现药物的精准释放以及多种治疗方法的联合使用等多重目标。  自 PDT 首次被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于膀胱癌的治疗以来，该疗法已扩展到眼科、皮肤科及肿瘤学等多个领域 [4]。尽管 PDT 在临床上已被证实对于局部肿瘤（如前列腺癌、脑癌和膀胱癌）的微创治疗具有高度的时间和空间控制能力，并且不良反应较小，但在广泛癌症尤其是转移性疾病中的应用仍面临挑战。随着免疫疗法的兴起，PDT 结合纳米制剂为深层肿瘤的免疫治疗提供了新的可能性。例如，免疫疗法并不适用于所有类型的癌症，原因之一是免疫相关的剂量限制毒性和免疫细胞无法到达肿瘤，特别是富含基质的肿瘤，如胰腺癌。而纳米光敏药物可以穿透肿瘤的基质、细胞和血管，促进 T 细胞向肿瘤区域输送。此外，PDT 通过调节肿瘤及其血管的渗透性，有助于优化药物剂量控制和免疫检查点抑制剂及细胞治疗的时机选择，从而实现肿瘤免疫治疗的精准管理。综上所述，PDT 的应用前景将不局限于疾病局部治疗，更在于其在临床肿瘤联合治疗中有重要的发展潜力。、 参考文献： [1]  国家统计局 . 中国统计年鉴 2023 [EB/OL]. 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点击蓝字 关注我们 黄雷，董秋石，武爱文（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胃肠肿瘤中心三病区　消化系统肿瘤整合防治全国重点实验室，北京　100142） 基金项目：国家自然科学基金项目（82173156）、北京市医管局登峰人才培养计划（DFL20241105）、北京市自然科学基金京津冀基础研究项目（22JCZXJC00140） 通信作者：武爱文　E-mai ：wuaw@sina.com 通信作者 武爱文 教授 主任医师 教授 博士研究生导师 北京大学肿瘤医院 胃肠肿瘤中心三病区主任 中国抗癌协会理事 北京抗癌协会常务理事 北京抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员 北京抗癌协会科普专业委员会主任委员 中国抗癌协会科普委员会副主任 中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会常务委员 中国抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员 中华医学会外科学分会实验和转化学组委员 中国医师协会外科医师分会结直肠医师专业委员会委员 中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会副主任委员 中国性学会结直肠肛门功能分会副主任委员 世界中医药联合会整合肿瘤专业委员会副会长 北京中医药医养协会肿瘤康复分会副主任委员 国家首批健康科普专家 【摘要】  结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是肿瘤研究的热点领域。结直肠癌治疗涉及内镜下治疗、外科手术、围手术期和转移性结直肠癌的综合治疗。整体而言，2024年结直肠癌领域中随机对照研究成果丰硕，转移性结直肠癌新药及组合探索活跃。重要成果继续集中在免疫治疗的应用，局部晚期直肠癌的新辅助治疗后病理学完全缓解比例进一步提高，对双免疫治疗及新药物组合的探索日渐增多。主要呈现以下发展趋势，结直肠癌外科治疗在早期和局部晚期更加趋向于简约有效，与围手术期相关学科的组合促进患者的加速康复；局部晚期结直肠癌的研究将趋向于精准分层的研究，以辨识可能的获益人群和场景；转移性结直肠癌的一线治疗相对固定，后线治疗将有更多融合基础研究领域的最新探索，如新型免疫治疗包括细胞治疗、疫苗、基因编辑治疗等。超加速康复、器官保留的新理念、中医药及肝移植等的加盟，为结直肠癌患者更好的生活质量和预后提供更多的动力和可能。本文旨在回顾2024年度结直肠癌治疗研究进展。 【关键词】 结直肠癌；内镜外科；加速康复；器官保留；免疫治疗 结直肠癌是世界上第三大常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大常见原因[1]。结直肠癌是一个主要的全球健康问题，在中国被诊断出的癌症中排名第2，严重影响了患者的生命健康[2]。此外，近年来，早发型结直肠癌（即＜50岁患者的结直肠癌）发病率显著增加，这引起了全球医学界的广泛关注。随着医学技术的不断进步和对疾病认识的持续深入，结直肠癌的治疗策略也在不断演变和优化。2024年结直肠癌治疗领域迎来了诸多令人鼓舞的研究进展，这些成果不仅推动了临床实践的发展，也为患者带来了新的希望。本文旨在汇总2024年度相关重要文献、学术会议报道，并征询部分专家的意见，围绕内镜及传统外科治疗、围手术期治疗、不可切除结直肠癌的治疗等进行总结，旨在为结直肠癌的多学科治疗提供最新进展信息。  1 外科治疗 1.1  内镜外科治疗 内镜治疗是结直肠息肉和部分早期结直肠癌的主要治疗方式，包括圈套法息肉切除、内镜下黏膜切除术和内镜下黏膜下层剥离术，其中前者应用较广泛，通常采用带有切割/凝固电流的热圈套器切除。2024年多项来自西方国家的有关冷圈套和热圈套的随机对照研究结果得以发表，分别比较不同直径的息肉冷圈套法和热圈套法切除的区别，主要关注点为息肉残留复发、出血及延迟穿孔。 一项大型随机对照试验对≤10 mm的有蒂结肠息肉进行了亚组分析，评估了冷圈套息肉切除术（cold snare polypectomy，CSP）和热圈套息肉切除术（hot snare polypectomy，HSP）治疗术后即时出血（即围手术期使用夹子止血）和延迟出血（术后2周内发生的出血）情况。共647个有蒂息肉和386例患者被纳入分析。结果发现，与HSP相比，CSP患者即时出血发生率显著更高（10.8%∶3.2%，P＜0.001），手术时间显著更短[（123.0±117.8）s∶（166.0±237.7）s，P＝0.003）]。尽管CSP与更多的即时出血事件有关，但未造成不良临床事件，亦无延迟出血发生，该研究结果支持冷圈套息肉切除术作为治疗≤10 mm的有蒂结肠息肉的标准治疗方法[3]。 另一项随机对照试验，比较了冷圈套法内镜黏膜切除术（cold snare endoscopic mucosal resection，C-EMR）和热圈套法内镜黏膜切除术（hot snare endoscopic mucosal resection，H-EMR）在治疗大型（≥15 mm）平坦非有蒂结直肠息肉的疗效和安全性。共纳入177例患者被随机分配至C-EMR组（n＝87）和H-EMR组（n＝90）。结果表明，C-EMR组患者的复发率显著高于H-EMR组（18.4%∶1.1%，RR＝16.6，P＜0.001），迟发性穿孔仅在H-EMR组发生（1.1%∶0，P＝0.320）。H-EMR组患者的延迟出血率显著高于C-EMR组（7.8%∶1.1%，RR＝6.77，P＝0.034）。C-EMR在治疗平坦非有蒂结直肠息肉更高的安全性和技术成功率，但内镜复发率更高，说明该技术仍存在局限性[4]。 对于直径＞20 mm的非有蒂息肉，Steinbrück等[5]的研究纳入363例患者（48.2%为女性）的396个息肉纳入了意向治疗分析，随机分配至冷切除组（采用无电流息肉切除术）和热切除组（采用切割凝固电流的标准内镜下粘膜切除术），主要结局为严重不良事件（如穿孔或内镜后出血）。结果表明，冷切除组的主要不良事件发生率（1.0%∶7.9%，P＝0.001）、穿孔后出血率（0∶3.9%，P＝0.007）和内镜后出血率（1.0%∶4.4%，P＝0.040）均显著低于热切除组，但术后残留腺瘤的风险显著高于热切除组（23.7%∶13.8%，P＝0.020）。表明冷切除大型非有蒂结直肠息肉较热EMR安全更高，但残留腺瘤率更高，进一步的研究须证实息肉大小和组织学在多大程度上可以决定个体化的治疗方法[5]。 上述研究多来自欧美的报告，以上研究表明，相比传统热圈套器法，冷圈套器法有省时、安全、后遗损伤小的优势，但需要保障一定距离的切缘，避免腺瘤残留和复发。目前而言，冷圈套器EMR应被视为选择较大结直肠息肉的新治疗选项，但仍需要进一步研究以提高其有效性。 1.2 传统外科治疗 全系膜切除手术是目前可切除结直肠癌的标准治疗方式。近年来，传统外科治疗对不同微创手术方式（腹腔镜和机器人辅助）、直肠癌手术不同入路（经腹和经肛入路）、不同淋巴结清扫范围（D2和D3）、荧光辅助技术等进行探讨，以期提供更多的治疗选择，也为改善患者手术相关不良结局提供线索和依据[6]。 低位直肠癌的保肛手术一直是外科关注的热点。经肛全直肠系膜切除术（transanal total mesorectal excision，TaTME）是近年来学界关注度较高的手术方式，经肛视野可显著改善下段直肠显露及肠壁切缘，在部分中心已较成熟。前期报告的TaTME术后局部复发率突增与术中癌细胞泄漏及学习曲线相关性更高。来自日本的一项前瞻性队列研究中，40例直肠癌患者接受了TaTME，在6个代表性步骤中进行手术区域细胞学评估，发现手术过程中仅观察到少数癌细胞，最终手术区域未检测到癌细胞。如仔细执行2次荷包缝合和随后的盆腔冲洗，术中癌细胞的播散风险较低[7]。2024年报告的北美洲一项多中心前瞻性观察试验[8]和加拿大单中心研究[9]也证实了在高容量中心进行TaTME手术的肿瘤学安全性和有效性。值得关注的是，对于超低位直肠癌，2个阶段Turnbull-Cutait吻合术可以成为外科手术的替代方案，可避免临时造口，且在并发症、排便失禁、患者满意度、生活质量和肿瘤学结果方面与联合回肠造口术的手工结肠肛管吻合术相近，但仍有较高的并发症发生率[10]。 近年来机器人辅助手术应用越来越广泛，在直肠癌手术中显示出明显优势[11-12]。2024年发表的一项双盲随机对照临床试验，比较了Ⅰ～Ⅲ期结肠癌患者接受机器人辅助（机器人辅助组）或腹腔镜结肠癌手术（腹腔镜组）的结果。研究发现，在术后第1天，机器人辅助组C反应蛋白水平显著低于腹腔镜组（平均差异为19.88 mg/L，95%CI为3.89～35.86 mg/L，P＝0.045），表明Ⅰ～Ⅲ期结肠癌患者采用机器人辅助手术可减少手术应激反应。然而，在术后恢复质量、疼痛强度或镇痛使用方面，两种手术方法无显著差异[12]。 右半结肠癌的淋巴结清扫范围多以全结肠系膜切除（complete mesocolic excision，CME）为常规，但RELARC研究并未证明CME优于D2[13]，故建议将标准D2切除术作为常规术式，而CME仅在患者有明显的结肠系膜淋巴结受累时才考虑，这与美国结肠和直肠外科医师学会指南一致。荷兰RIGHT研究则是针对临床指南依从性较差的现况，强调实施标准化手术培训的重要性[14]。在中国同样存在常规进行D3淋巴结清扫的现况，但如何做好D2手术的标准化以及如何做好选择性的D3淋巴结清扫，仍需要进一步研究和探讨。 结直肠手术后的吻合口漏是最常见的严重并发症，如何预防是一个重要的话题。传统意义上，吻合口应重视张力、血运、梗阻等相关因素。在此基础上，尚有辅助器具的方法探索。在一项前瞻性多中心随机试验中研究了改良氰基丙烯酸酯胶来加强吻合口的初步结果，结果表明改良氰基丙烯酸酯胶在预防吻合口漏（anastomotic leakage，AL），可以帮助减少严重的术后并发症[15]。另一项正在进行的国际随机对照研究则是希望使用结肠吻合口保护装置Colovac预防高风险结直肠AL的并发症，以保护高风险吻合口[16]。 1.3 围手术期管理 精细的围手术期管理可以有效降低手术并发症的发生率，缩短住院时间，改善患者的整体预后[17-18]。理论上减少手术应激的所有措施均有助于患者康复，整合型围手术期管理可加速患者康复，达到≤48 h出院，甚至当日出院[19-20]。 影响围手术期安全性和康复速度的因素较多。来自意大利的团队利用前瞻性队列结合人工智能，通过多治疗机器学习分析，对6 241例选择性结直肠切除手术患者的4种不同肠道准备方法进行了比较。结果显示，机械肠道准备显著增加AL风险，而口服抗生素组与非机械肠道准备组相当，机械肠道准备联合口服抗生素显著降低了手术部位感染的风险[21]。另一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验表明，机械和口服抗生素肠道准备相比单独机械肠道准备能显著降低直肠癌术后并发症发生率（5.8%∶13.5%，OR＝0.39，95%CI为0.21～0.72），故可择期直肠切除手术的标准治疗方案[22]。 除肠道准备以外，在疼痛、麻醉药物用量、液体输注以及血糖波动控制方面均有一些研究成果被报道，反映了围手术期管理的精细化趋势。术前双侧超声引导下腰方肌阻滞能减少吗啡使用量，并延长首次患者自控镇痛需求的时间[23]。在麻醉深度方面，相比中度神经肌肉阻滞，深度神经肌肉阻滞能减少30%的瑞芬太尼使用，并改善手术条件和降低腹内压，提高手术满意度[24]。一项关于目标导向液体治疗在老年患者接受腹腔镜下结直肠癌根治性切除手术中的随机对照试验发现，脉搏压力变异度作为目标导向液体治疗的监测指标可以改善老年患者腹腔镜下结直肠癌根治性手术的短期预后[25]。还有研究提示，二甲双胍可降低非糖尿病患者结肠癌手术后高血糖发生率，但尚需评估二甲双胍治疗对术后并发症的影响[26]。 结直肠癌患者术后通常会经历持续的肠道功能障碍，饮食干预可能是管理症状和提高治疗后饮食质量的有效方法[27]。低位前切除综合征（low anterior resection syndrome，LARS）是直肠癌患者常见的术后肠道功能障碍，对LARS的长期管理和支持对于改善直肠癌幸存者的生活质量至关重要[28]。术后早期开始凯格尔运动对缓解直肠癌患者的术后排尿功能障碍可能有效，但需要进一步的研究[29]。患者随访是重要的，但增加随访的频率并不能显著降低10年总体死亡率或癌症特异性死亡率[30]。  2 围手术期治疗 2.1  新辅助治疗 近年来，结直肠癌的新辅助治疗目标发生了重要变化，除了传统的根治性手术外，还衍生出器官保留的新需求和新目标。 2.1.1 以手术为目标的新辅助治疗  新辅助治疗一直是局部进展期结直肠癌，尤其直肠癌的研究热点。2024年是新辅助治疗研究成果丰硕的1年。虽然以OPTICAL、FOXTROT为代表的研究并未在结肠癌证实新辅助治疗有生存获益，但在直肠癌的系列研究中则显示出新辅助治疗的显著优势[31-32]。 结直肠癌分为错配修复功能缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）和错配修复功能良好（proficient mismatch repair，pMMR）/微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）2类。对dMMR/MSI-H而言，单纯免疫检查点抑制剂可获得较好的肿瘤退缩。PICC试验中3个月疗程的亚组分析结果显示，新辅助特瑞普利单抗，无论是否联合塞来昔布，都有极佳的长期生存，仅在中位随访39个月时，单药组出现1例第二原发的乳腺癌、1例术后感染死亡和1例COVID-19感染死亡，联合组无不良事件。首个多中心Ⅱ期试验NEOPRISM-CRC研究表明，在意向治疗患者中，病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率达到了53%，而在肿瘤突变负荷（tumour mutation burden，TMB）高或中等的患者中，pCR率达到了55%，表明早期高dMMR/MSI结直肠癌的帕博利珠单抗新辅助治疗有效且安全性高[34]。IMHOTEP Ⅱ期试验中，对dMMR/MSI型结直肠癌，帕博利珠单抗新辅助治疗的pCR率随其治疗周期数增加而提高，接受1次帕博利珠单抗新辅助治疗的pCR率为47.1%，接受2次帕博利珠单抗新辅助治疗的pCR率为68.0%。多变量逻辑模型显示，帕博利珠单抗新辅助治疗的次数与pCR率的增加显著相关（OR＝3.6，95%CI为1.2～11.3，P=0.026）[35]。在笔者中心进行的回顾性研究发现，新辅助单药可使初始难以切除的dMMR/MSI-H结直肠癌实现较高比例的肿瘤完全缓解（47.6%），在T4b结肠癌或低位直肠癌患者中使用新辅助免疫治疗可减少多器官切除，并实现器官功能保留[36]。 近年来，放射治疗（以下简称放疗）联合免疫治疗成为研究的热点。在不同研究中，患者人群选择、药物使用的不同时机、方案、周期存在显著差异。以手术为目标的新辅助治疗主要用于降低手术复杂性和改善局部疾病控制，特别是对于高风险复发患者[37]。与标准治疗（术前放化疗）相比，mFOLFIRINOX联合长程放疗（新辅助化疗组）显著提高了无病生存（disease-free survival，DFS）率[67.6%∶62.5%，限制性平均生存时间（restricted mean survival time，RMST）差异5.73个月，95%CI为0.05～11.41个月，P＝0.048]、7年无转移生存（metastasis free survival，MFS）率（79.2%∶72.3%，RMST差异6.1个月，95%CI为0.93～11.37个月，P＝0.021）和7年总生存（overall survival，OS）率（81.9%∶76.1%，RMST差异4.37个月，95%CI为0.35～8.38个月，P＝0.033）。使用mFOLFIRINOX进行新辅助化疗，然后进行放化疗，改善了局部晚期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）患者的OS，证实了长期DFS和MFS的益处，应被视为这些患者的最佳选择之一[38]。但有研究将抗血管生成药物阿柏西普加入mFOLFOX6新辅助化疗中，并未改善患者的3年DFS或OS[39-40]。 对未分层的LARC放疗联合免疫检查点抑制剂研究成果涌现。虽有质子放疗[41]和基于磁共振引导自适应放射治疗（magnetic resonance guided adaptive radiation therapy，MRgART）集成增强（simultaneous integrated boost，SIB）治疗的探索[42]，但目前主流仍将放疗分为短程放疗（short-course preoperative radiotherapy，SCRT）或长程放化疗（long-course preoperative radiotherapy，LCRT）2个大类。从目前数据看，SCRT联合免疫检查点抑制剂可获得更高的pCR率。来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的UNION研究，将T3～4期/N阳性直肠癌患者随机分配至SCRT（试验组）或LCRT（对照组），后接受卡瑞利珠单抗和CAPOX方案（卡培他滨＋奥沙利铂）或单独CAPOX方案。结果表明，在此项研究的主要研究终点pCR上，试验组显著高于对照组（39.8%∶15.3%，P＜0.001）。UNION研究的阳性结果为新辅助SCRT序贯卡瑞利珠单抗联合化疗治疗LARC提供了强有力的临床证据[43]。北京友谊医院开展的LCRT（50 Gy/25f）联合卡培他滨和替雷利珠的研究，pCR率达到40%（20/50）[44]。笔者所在的北京大学肿瘤医院一项前瞻性、单臂、Ⅱ期试验（PKUCH-R04），采用全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）结合诱导化疗免疫疗法后接受长程放化疗治疗高风险pMMR直肠癌患者，pCR率可达37.5%[45]。目前扩大样本量的PKUCH-R07研究正在进行。 2.1.2 以器官保留为目标的新辅助治疗 等待观察策略系指新辅助治疗后达到临床完全缓解（clinical complete response，cCR）的直肠癌患者，可选择暂不接受全直肠系膜切除术的等待观察策略以期保留器官。TNT可提高LARC的肿瘤退缩和器官保留比例[46]。接受TNT后，根据临床肿瘤反应等级评估器官保存[47]。TNT有诱导化疗（induction chemotherapy，INCT）后CRT/SCRT和CRT/SCRT后巩固化疗（consolidation chemotherapy，CNCT）2种模式，均能实现长期器官保留，且大多数肿瘤再生发生在等待观察的前2年内。此外，CRT-CNCT顺序治疗在器官保留方面更有效[48]。特定的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像特征可以独立预测残留肿瘤的存在[49]。NO-CUT试验的初步结果发现，25.5%的患者可选择非手术管理（non-operative management，NOM），无远处复发生存率高达96.9%，表明TNT后选择NOM是一种可行的治疗策略[50]。 美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心在2024年欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）年会上更新了Ⅱ期临床研究的结果，发现100%的局部晚期dMMR直肠癌患者接受程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）阻断剂单药治疗6个月后，全部达到持续的临床完全缓解和非手术治疗[51]。不仅在直肠癌中，在其他实体肿瘤中同样达到类似惊人的效果。Lordick等[52]报告了一项Ⅱ期开放标签、单中心试验最新进展显示，非手术治疗的患者持续影像学完全缓解和长期器官保留。经过3年随访，接受帕博利珠单抗治疗的手术和非手术治疗患者的DFS和OS均保持高水平（所有患者的3年DFS率和OS率分别为80%和94%）。 对pMMR/MSS的直肠癌而言，近年来，研究发现放疗结合免疫治疗可进一步促进肿瘤退缩，并可能通过“等待观察” 策略实现器官保留。来自复旦大学肿瘤医院的TORCH研究，纳入T3～4期和/或N阳性的直肠癌患者，接受短程放疗联合化疗和PD-1抑制剂联合治疗。在26名可评估的患者中，13名达到cCR并采用WW策略，其余13名患者进行了手术，其中6名局部切除且无残留肿瘤细胞（ypT0），7名接受了全直肠系膜切除术，4名确认原发肿瘤和淋巴结无残留肿瘤细胞（ypT0N0, TRG0）。因此，总的完全缓解率（CR）为88.5%，结果表明，iTNT方法有潜力成为保留器官的优选治疗方案[53]。值得注意的是，免疫检查点抑制剂的加入并非单纯的药物叠加，尚需要更多研究探索其发挥作用的机制。 2024年结直肠癌新辅助治疗的相关临床试验汇总如表1所示。 2.2 辅助治疗 目前，结直肠癌的标准辅助治疗方案包括氟尿嘧啶类药物（如5-氟尿嘧啶或卡培他滨）单独使用或与奥沙利铂联合使用，治疗周期为3个月或6个月[54]。法国国际辅助化疗持续时间评估协作组的研究奠定了结肠癌辅助治疗的方案和时长选择。2024年来自SCOT的报告关注了辅助化疗的最佳开始时间。该试验将244个中心接受手术的5 719例患者，随机分配至3个月或6个月的辅助化疗组，结果显示，早期开始组（手术后≤6周）与晚期开始组（手术后＞6周）相比，5年DFS率分别为78.0%和73.2%，辅助化疗开始时间＞6周患者DFS率较低（HR＝1.24）。故应督促患者术后早期恢复并开始辅助化疗[55]。来自荷兰的结肠癌患者队列研究显示，3个月CAPEOX方案（卡培他滨＋奥沙利铂）（1～4个周期，n＝2 108）和6个月CAPEOX方案（5～8个周期，n＝204）相比，两者3年OS率相似，但前者神经毒性、生活质量和工作能力方面表现更佳，支持在临床实践中使用3个月的辅助CAPEOX方案化疗[56]。基于机器学习的模型（COLOXIS）或可通过肿瘤转录组数据分析预测早期结肠癌患者对奥沙利铂的疗效[57]。此外，有研究表明，CD3/CD8 T淋巴细胞密度可作为分层预后指标，且显示高风险组在辅助化疗中获益更多[58]。 浆膜受累的结肠癌术后容易出现异时性腹膜转移，预防性HIPEC治疗或可有益。但遗憾的是，今年国际多中心的随机对照研究COLOPEC长期结果显示，对于T4或穿孔结肠癌患者，辅助性腹腔热灌注化疗与系统化疗相比，并未显示出生存益处[59]。 化疗的毒性反应影响其完成率及疗效，奥沙利铂的外周神经毒性成为限制性毒性反应之一。有研究报告，按照瘦体质量计算用药剂量，比传统按照体表面积计算，可显著减少奥沙利铂诱导的周围神经毒性，并改善患者生活质量，且不会影响无复发生存时间和OS时间[60]。传统中医药的价值一直缺少高质量的循证医学证据。值得关注的是，来自中国中医科学院西苑医院的多中心随机对照研究结果表明，在常规实践中使用中药健脾益肾方能显著提高化疗完成率，尤其在Ⅱ期和年龄≤65岁的患者亚组中效果更明显。这表明健脾益肾方作为一种辅助疗法，可能有助于提高特定结肠癌患者的化疗依从性和生活质量，但需要更多的研究来验证其长期效果和最佳应用策略[61]。  3 不可切除结直肠癌的治疗 3.1  转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）一线治疗 3.1.1 原发灶切除 mCRC标准治疗以全身药物治疗为主。除药物治疗方案的选择外，还涉及原发灶的切除与否，一直尚存在较大争议。2024年肿瘤学年鉴报告了CAIRO4研究的结果。在无原发性肿瘤严重症状的同步mCRC患者中，药物治疗前首先切除原发灶并无生存获益[62]。该研究在2012年8月至2021年2月共纳入206例患者，随机分为两组，中位随访时间69.4个月，前期原发灶切除组中位OS时间与未切除组比较差异无统计学意义（20.1个月∶18.3个月，P＝0.32）。因此，对无症状的Ⅳ期结肠癌患者，未接受化疗者，不建议常规先行切除原发灶[63]。 3.1.2 药物治疗选择 转移性结直肠癌的一线药物治疗包括化学药物、靶向治疗、免疫治疗等，主要是基于对肿瘤组织生物学特性的预判选择治疗方案。因此，对错配修复蛋白、微卫星状态、RAS、RAF等突变检测是必要的步骤。 对dMMR/MSI-H的mCRC，keynote 177研究奠定了免疫疗法一线治疗的地位。近年，对双免治疗在mCRC中的探索一直在进行中[64–67]。CheckMate 8HW是一项随机、开放标签、Ⅲ期临床研究，纳入初治的dMMR/MSI-H的不可切除或mCRC患者，按照2∶2∶1随机分为双免组（纳武利尤单抗＋伊匹木单抗）、单免组（仅纳武利尤单抗）和化疗组，2024年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议仅报告了双免组对比化疗组的中期结果，近期发表在New England Journal of Medicine。中位随访31.5个月，双免组和化疗组患者中位无进展生存（progression-free survival，PFS）时间分别为未达到和5.9个月，24个月PFS率分别为72%和14%。需要关注的是，双免组3～4级治疗相关的不良事件明显低于化疗组（23%∶48%）[68]。结果显示，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗在MSI-H/dMMR mCRC患者中显示出较化疗更长的无进展生存时间，且安全性更高，健康相关生活质量更佳，在各个亚组包括年龄组中安全性和有效性均保持一致。以上研究结果与其他相关研究结果均支持纳武利尤单抗＋伊匹木单抗作为MSI-H/dMMR mCRC患者的标准一线治疗方案[69-71]。当然，我们更加期待未来的最终研究报告，尤其是双免对比单免的结果。 对于占mCRC大多数的pMMR/MSS型患者，免疫疗法能否提高标准治疗的疗效尚不明确，但对不同药物组合的研究非常活跃。研究表明，斯鲁利单抗联合治疗可能成为mCRC患者有前景的一线治疗选择[72-73]。信迪利单抗（全人源IgG4单克隆抗体）联合贝伐珠单抗和CapeOX（BBCAPX）也被证明在不可切除mCRC患者中具有较好的抗肿瘤活性和较高的安全性，且肝转移患者预后更佳[74]。 lvonescimab（针对PD-1和血管内皮生长因子的四价双特异性抗体）单独或联合ligufalimab（针对CD47的人源化IgG4单克隆抗体）与FOLFOXIRI方案联用作为mCRC患者的一线治疗显示出良好的疗效和可接受的安全性[75]。amivantamab（一种血管内皮生长因子-MET双特异性抗体）联合FOLFOX方案或FOLFIRI方案治疗RAS/RAF野生型mCRC展现出鼓舞人心的、持久的抗肿瘤活性和可控的安全性[76]。 人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）靶向双特异性抗体zanidatamab联合化疗±贝伐珠单抗在HER-2＋mCRC中具有良好的抗肿瘤活性[77]。三药联合治疗（信迪利单抗＋西达本胺＋贝伐珠单抗）相比于双药治疗（信迪利单抗＋西达本胺）在MSS/pMMR结直肠癌患者中显示出更好的疗效，包括更高的18周PFS率、总响应率和疾病控制率，以及更长的中位PFS时间，可能是MSS/pMMR晚期结直肠癌患者的一个有希望的治疗策略[78]。 随着人口老龄化，老年mCRC患者的比例预计在未来将持续增长，因此选择更加合适的治疗方案也有不少探索，来自不同国家的研究有不同的选择。一项来自日本的多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验（JCOG1018），推荐FP/BEV作为≥70岁不可切除mCRC患者的标准治疗方案[79]。PANDA研究发现，mFOLFOX方案或5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙＋帕尼单抗均可作为老年RAS/BRAF野生型mCRC患者的初始治疗方案，两者在PFS和OS结果相当，但后者的毒性较低，可能更适合老年患者[80]。 2024年mCRC一线治疗的相关临床试验汇总如表2所示。 3.2 mCRC后线治疗 许多患者在接受标准治疗后仍面临较高的复发风险和死亡率[81]。因此，后线治疗的必要性更为重要[82]。针对不同患者的特征及其肿瘤的生物标志物，后线治疗的研究正在不断推进，以期找到更有效的治疗方案来应对这一复杂的疾病[83-84]。 一项单臂、开放标签、单中心Ⅱ期研究（NCT05435313）中纳入标准治疗失败的结直肠癌肝转移患者，给予呋喹替尼、替雷利珠单抗和肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）治疗4～6周期，随后使用呋喹替尼、替雷利珠单抗进行维持治疗，直至疾病进展、死亡或不可接受的毒性。更新的生存分析数据显示，呋喹替尼联合替雷利珠单抗和HAIC在标准治疗失败的MSS结直肠癌肝转移患者中具有生存益处，特别是对于右半结肠癌患者[85]。立体定向消融放疗联合呋喹替尼和PD-1抑制剂替雷利珠单抗在mCRC治疗中显示出有希望的效果和良好的安全性[86]。一项针对难治性MSS mCRC患者的Ⅱ期研究，药物包括免疫检查点抑制剂evorpacept（ALX148）、西妥昔单抗和帕博利珠单抗。初步发现，尽管evorpacept＋西妥昔单抗＋帕博利珠单抗显示出一些活性，但需要进一步优化evorpacept＋西妥昔单抗＋帕博利珠单抗剂量以确定在难治性MSS CRC患者中的推荐剂量[87]。 trastuzumab deruxtecan（DS-8201）作为单药治疗，对于HER-2阳性mCRC患者（包括RAS突变、之前接受过抗HER-2治疗的患者）显示出有希望的抗肿瘤活性和可控的安全性，研究结果支持trastuzumab deruxtecan 5.4 mg/kg作为这些患者的最佳剂量选择[88]。EP4拮抗剂vorbipiprant（也称为CR6086）与PD-1抑制剂药物balstilimab联合治疗的研究显示，这种联合疗法在提高免疫检查点抑制剂的疗效方面显示出有希望的效果，特别是在有肝转移的患者中[89]。HER-2靶向双特异性抗体NC410联合帕博利珠单抗疗法安全且耐受性良好，显示出在难治性晚期mCRC中的潜在临床活性。在MSS/MSI-L CRC患者中，观察到部分患者有持续的病情缓解和疾病稳定[90]。针对HER-2阳性mCRC患者的tucatinib（TUC）和trastuzumab（Tras）联合治疗具有良好的耐受性和持续的疗效[91]。 encorafenib和cetuximab（E+C）与标准疗法（伊立替康＋cetuximab或FOLFIRI方案＋cetuximab）在治疗BRAF V600E突变的mCRC患者中，显示E＋C联合疗法有效且耐受性良好，PFS时间显著长于标准疗法[92]。sotorasib联合帕尼单抗panitumumab在KRAS G12C突变的mCRC患者中作为化疗难治性KRAS G12C突变mCRC患者的潜在标准治疗选择[93]。另一项研究中，MSS mCRC患者在2～3线化疗方案后进展，接受多肽疫苗PolyPEPI1018（1.2 mg，皮下注射）和阿替利珠单抗（1 200 mg，静脉注射）1次/3周，直至疾病进展或不可接受的毒性。治疗后平均程序性死亡受体配体1表达和CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞密度均显著增加。PolyPEPI1018联合阿替利珠单抗耐受性良好[94]。 值得关注的是，近年来嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治疗取得了一定进展。鸟苷酸环化酶C（guanylyl cyclase C，GUCY2C）在mCRC细胞中GC-C的表达是正常肠上皮细胞的2～10 倍，且约80%的结直肠癌患者肿瘤中的GC-C表达为阳性。GUCY2C CAR-T疗法IM96治疗mCRC研究20例患者的研究结果在2024年ASCO年会上报告，结果显示，在19例可评估疗效的患者中，DCR为73.7%，ORR为26.3%[95]。 3.3 转移灶切除及肝移植 此外，对于永久性不可切除的肝转移患者，肝移植联合化疗提供一种新的治疗可能。来自法国的TransMet试验将患者随机分配到肝移植联合化疗组或单独化疗组。意向治疗人群中，5年OS率为肝移植＋化疗组显著高于化疗单独组（56.6%∶12.6%，HR＝0.37，P＝0.000 3）。与单独化疗相比，肝移植＋化疗显著提高了生存率，该结果支持将肝移植作为永久性肝转移患者的新标准选择[96]。这项结果为无法获得良好肝转移灶无瘤状态的患者提供了新的希望。  4 总结与展望 2024年结直肠癌治疗领域取得了显著进展[97]，特别是在外科技术、围手术期管理和系统治疗方面[98]。重要成果继续集中在免疫治疗的应用，在LARC的新辅助治疗领域成果丰硕，显示出更高的病理学完全缓解比例，对双免疫治疗及新药物组合的探索日渐增多。笔者认为，结直肠癌外科治疗在早期和局部晚期更加趋向于简约有效，与围手术期相关学科的组合促进患者的加速康复；局部晚期结直肠癌的研究将趋向于精准分层的研究，以辨识可能的获益人群和场景；mCRC的一线治疗相对固定，后线治疗将有更多融合基础研究领域的最新探索，如新型免疫治疗包括细胞治疗、疫苗、基因编辑治疗等。超加速康复、器官保留、中医药及肝移植等的加盟，为结直肠癌患者更好的生活质量和预后提供更多的动力和可能。 参考文献 向上滑动查看 [1] Association NHCOTPROCSOOCM. 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