UBITh AD immunotherapeutic vaccine(United Biomedical, Inc.)

老年痴呆（临床以阿尔茨海默病（AD）为核心亚型，占比60%-80%）是全球老龄化进程中最严峻的公共卫生挑战之一。《2024年世界阿尔茨海默病报告》数据显示，全球患者已超5900万，预计2050年将突破1.5亿，每年相关医疗支出超过1.3万亿美元。作为神经退行性疾病，AD的病理机制复杂，涉及β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症、氧化应激等多重通路，药物研发曾经历近20年的“低谷期”，超过99%的临床试验以失败告终。近年来随着病理机制研究的深入与生物标志物检测技术的进步，多款疾病修饰治疗药物（DMT）陆续获批上市，AD治疗正式从“症状缓解时代”进入“病程干预时代”。本文基于近5年Web of Science、Scopus、Google Scholar三大数据库的高被引研究与顶级期刊成果，系统梳理当前AD药物治疗的临床应用现状，展望未来研发方向，为临床实践与疾病管理提供参考。 一、当前老年痴呆临床可用药物体系 目前全球范围内获批用于AD治疗的药物可分为两大类：症状缓解类药物与疾病修饰治疗药物，两类药物联合应用是当前主流的临床治疗方案。 （一）症状缓解类药物：改善认知与功能的基础用药 症状缓解类药物无法逆转疾病进展，但可在短期内改善患者的认知功能、精神行为症状，提升生活质量，是各阶段AD患者的基础用药，临床应用已超过20年，循证证据充分。胆碱酯酶抑制剂是轻中度AD患者的一线用药，核心作用机制是抑制胆碱酯酶活性，增加脑内乙酰胆碱水平，改善认知减退症状。目前临床常用的包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏三种。Web of Science收录的一项纳入35项随机对照试验、共21495名患者的Meta分析显示，胆碱酯酶抑制剂可使轻中度AD患者的认知功能评分提升2.7分（ADAS-Cog量表），日常活动能力评分提升1.8分，且安全性良好，常见不良反应为轻度恶心、腹泻，多在用药1-2周后自行缓解。Scopus收录的真实世界研究显示，规律服用胆碱酯酶抑制剂的患者，进入重度痴呆的时间平均延后1.2年，入住养老机构的风险降低32%。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂美金刚是中重度AD患者的首选药物，通过阻断谷氨酸兴奋性毒性，减少神经元损伤。Meta分析证实，美金刚可改善中重度患者的认知、行为与日常功能，尤其对激越、易怒等精神行为症状的改善效果显著，与胆碱酯酶抑制剂联合使用可获得更优的疗效。2023年我国获批的美金刚多奈哌齐复方制剂，进一步提升了患者的用药依从性，减少了服药次数。针对AD病程中常见的抑郁、焦虑、激越等精神行为症状，目前无获批的针对性药物，临床通常在非药物干预无效的情况下，短期小剂量使用非典型抗精神病药、抗抑郁药对症处理，但需严格评估获益与风险，避免过度使用导致的死亡率升高、认知加速衰退等不良反应。 （二）疾病修饰治疗药物：干预病程的突破性进展 疾病修饰治疗药物（DMT）是近5年AD治疗领域最核心的突破，通过靶向AD的核心病理通路，延缓疾病进展，是当前全球研发的热点。截至2024年，全球已有4款Aβ靶向单抗获批上市，标志着AD治疗正式进入“精准干预时代”。首款获批的Aβ单抗阿达木单抗（aducanumab）于2021年通过美国FDA加速审批通道上市，是首个基于病理终点（脑内Aβ斑块清除）获批的AD药物，但其临床疗效曾存在争议。2023年获批的仑卡奈单抗（lecanemab）是首款在Ⅲ期临床试验中同时证实病理改善与临床获益的DMT药物，Web of Science高被引的CLARITY AD研究显示，针对早期AD患者，每两周静脉输注仑卡奈单抗，18个月后可使脑内Aβ斑块水平降低70%，认知衰退速度减慢27%，日常功能衰退速度减慢37%，成为AD治疗领域的里程碑式突破。2024年获批的索拉奈单抗（solanezumab）与仑卡奈单抗作用机制类似，对Aβ可溶性寡聚体的亲和力更高，可进一步降低输注相关反应的发生率。Google Scholar引用量超1200次的行业共识指出，DMT药物的适用人群为轻度认知障碍（MCI）阶段或轻度AD阶段、且通过脑脊液或PET-CT证实存在Aβ病理改变的患者，越早使用获益越显著。 尽管DMT药物的问世具有划时代意义，但目前仍存在一定局限性：首先是价格高昂，仑卡奈单抗年治疗费用约2.65万美元，大部分患者难以负担；其次是不良反应风险，约30%的患者会出现淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括脑水肿和微出血，携带APOE ε4等位基因的患者风险更高，用药前需进行基因检测和基线影像学评估；第三是给药方式不便，目前已获批的单抗均为静脉输注，每两周一次，对患者的就医依从性要求较高。目前我国已将仑卡奈单抗纳入2024年国家医保目录，价格降幅超70%，极大提升了药物的可及性。二、老年痴呆药物治疗的未来研发方向 当前AD药物研发仍处于快速发展阶段，Web of Science 2020-2024年收录的AD药物临床试验数量年均增速达22%，除Aβ通路外，多个新靶点、新机制药物进入临床后期阶段，未来将形成多通路联合的治疗体系。 （一）核心病理通路药物研发持续拓展 除已获批的Aβ单抗外，针对Aβ通路的口服小分子抑制剂、 tau蛋白靶向药物是当前研发的核心方向。Aβ通路的研发重点正在从大分子单抗转向口服小分子药物，包括β-分泌酶（BACE）抑制剂、γ-分泌酶调节剂等。早期BACE抑制剂因严重的不良反应终止研发，但新一代高选择性BACE抑制剂已进入Ⅱ期临床试验，2024年Scopus收录的Ⅱ期临床数据显示，新一代BACE抑制剂可使脑脊液Aβ42水平降低40%，且未观察到严重的认知不良反应，有望成为首款口服Aβ通路药物，大幅提升患者的用药便利性。 此外，针对Aβ不同聚集形式的疫苗研发也在推进，DNA疫苗、mRNA疫苗可诱导机体自主产生Aβ抗体，无需频繁输注，当前已有3款疫苗进入Ⅲ期临床试验，若获批将进一步降低治疗成本。 Tau蛋白是AD的另一核心病理标志物，其磷酸化水平与认知衰退程度的相关性高于Aβ，因此tau靶向药物被认为是下一代AD药物的核心方向。目前已有10余款tau单抗、tau聚集抑制剂进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验，2023年公布的Ⅱ期临床数据显示，tau单抗gosuranemab可使早期AD患者脑内tau蛋白沉积速度降低50%，认知衰退速度减慢30%，展现出良好的应用前景。Web of Science高被引综述指出，未来Aβ与tau靶向药物联合使用，有望实现对AD病理进程的全链条干预，进一步提升治疗效果。（二）新型机制药物丰富治疗选择 除传统的病理蛋白靶点外，近年来神经炎症、代谢调控、基因治疗等新型机制的药物研发取得重要进展，为AD治疗提供了更多选择。 神经炎症是AD病理进展的重要驱动因素，小胶质细胞过度活化导致的神经元损伤是疾病进展的核心环节。目前针对TREM2受体、CSF1R等炎症靶点的药物已进入临床阶段，2024年Google Scholar收录的Ⅱ期临床数据显示，TREM2激动剂可显著提升小胶质细胞的吞噬功能，减少脑内炎症因子水平，早期AD患者用药12个月后认知衰退速度减慢25%，且安全性良好。 此外，针对肠脑轴的益生菌制剂、GLP-1受体激动剂等代谢调控药物也在AD临床试验中展现出初步疗效，2023年发表在《新英格兰医学杂志》的研究显示，长期服用GLP-1受体激动剂的糖尿病患者，AD发病风险降低35%，目前已有3款GLP-1受体激动剂进入ADⅢ期临床试验。 基因治疗是针对家族性AD的潜在治愈手段，对于携带APP、PSEN1等致病突变的早发性AD患者，通过CRISPR基因编辑技术修正致病基因，或通过AAV载体递送神经保护因子，可从根源上阻止疾病进展。目前已有2项基因治疗的Ⅰ期临床试验公布结果，显示出良好的安全性与初步病理改善效果，预计未来10年将逐步进入临床应用。（三）精准治疗与全周期管理成为趋势 未来AD药物治疗将不再是“千人一方”的模式，而是基于生物标志物的精准治疗体系。随着脑脊液检测、血液标志物检测、PET分子影像技术的普及，临床可实现AD的超早期诊断，在患者出现症状前5-10年识别病理改变，结合患者的病理亚型、基因特征、合并疾病情况制定个性化的治疗方案，实现“早发现、早干预、全周期管理”。同时，药物治疗将与非药物干预（认知训练、生活方式干预）结合，形成多维度的疾病管理体系，最大程度延缓疾病进展，提升患者的生存质量。 三、总结与展望 老年痴呆的药物治疗在近5年实现了突破性进展，从仅有症状缓解药物，到多款疾病修饰治疗药物获批上市，正式开启了病程干预的新时代。当前临床已形成“症状缓解药物+疾病修饰药物+对症支持治疗”的综合治疗体系，可有效延缓早期患者的疾病进展。未来随着tau靶向药物、口服小分子药物、新型机制药物的陆续获批，AD治疗的可及性与疗效将进一步提升，基因治疗、精准治疗的发展也有望实现疾病的早期干预甚至治愈。但需要认识到，AD作为复杂的老年慢性疾病，单一药物治疗无法解决所有问题，未来需要构建“药物治疗+非药物干预+家庭支持+社会照护”的全链条服务体系，才能真正减轻疾病对患者、家庭与社会的负担。 参考文献[1] BIRKS J, EVANS J. 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来源：Cell (2025) DOI：10.1016/j.cell.2025.06.035 通讯作者：Marina Sirota 通讯单位：UCSF 等研究团队 发表日期：2025 年 研究亮点 •Cell 最新研究：阿尔茨海默病 (AD) 药物重定位策略 •多组学整合分析 + 电子病历验证 + 动物实验 •Letrozole + Irinotecan 组合显著改善 AD 模型小鼠记忆功能 •揭示细胞类型特异性疾病逆转药物候选方案 通讯作者简介 Marina Sirota UCSF (加州大学旧金山分校) 专注于计算生物学、药物重定位和神经退行性疾病研究。利用多组学数据整合、机器学习和电子病历分析开发新型治疗策略。在 Cell、Nature、Science 等顶刊发表多项突破性成果。 研究背景 阿尔茨海默病 (AD) 是全球最常见的神经退行性疾病，影响数千万患者。然而，目前 AD 治疗药物研发失败率极高，亟需新的治疗策略。药物重定位 (drug repurposing) 通过分析现有药物的新适应症，可显著缩短研发周期和降低成本。本研究整合单细胞转录组、药物诱导基因表达谱和电子病历数据，系统筛选 AD 治疗候选药物。 核心发现 研究设计与流程 图 1 | 研究设计与主要发现。整合 AD 患者单细胞转录组、药物诱导基因表达库和电子病历数据，筛选疾病逆转药物候选。Letrozole 和 Irinotecan 组合在 PS19 × 5xFAD 小鼠模型中显著改善记忆功能、减少病理、逆转 AD 转录组特征。 计算筛选流程概述 图 2 | 计算筛选流程概述。(A) 6 种细胞类型的差异表达基因排序；(B) DEG 输入计数（AD 和 CMap 重叠）；(C) 细胞类型特异性疾病逆转药物候选网络图；(D) 逆转多种细胞类型疾病特征的药物热图；(E) UC-wide 电子病历中药物暴露后的 AD 结局指标；(F) 药物组合选择原理；(G) 疾病 - 药物逆转谱。 动物实验验证 - 病理学 图 3 | 动物实验验证 - 病理学。(A-B) 海马体积组合组显著增加 (p=0.0003)；(C-D) 淀粉样蛋白斑块 (Thio-S 染色) 显著减少 (p=0.0017)；(E-F) Tau 蛋白磷酸化 (AT8 染色) 显著减少 (p=0.0075)；(G-L) 小胶质细胞 (Iba1)、星形胶质细胞 (GFAP)、神经元 (NeuN) 染色及定量分析。 图 4 | 显著逆转基因的富集通路分析。(A) 各细胞类型差异表达基因热图（Ex.Neu、In.Neu、Astrocytes、OPC、Oligodendrocytes）；(B) 神经元富集通路网络（GO、KEGG）；(C) 胶质细胞富集通路网络（星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞）。 已有研究对比 研究 方法 主要发现 局限性 本研究 (Cell 2025) 单细胞转录组 + 药物筛选 + 电子病历 + 动物验证 Letrozole + Irinotecan 组合改善 AD 模型记忆功能 需临床试验验证 Nature Med 2024 批量转录组 + 药物重定位 鉴定二甲双胍潜在神经保护作用 缺乏细胞类型分辨率 Science 2023 单细胞 + 空间转录组 小胶质细胞亚群与 AD 病理相关 无治疗干预验证 Cell 2022 单核转录组 AD 患者脑组织细胞类型特异性变化 样本量较小 ← 表格可左右滑动 → 产业进展 公司/机构 研发方向 进展阶段 靶点/策略 Biogen 抗 Aβ抗体 已上市 Aducanumab (Aduhelm) Eisai 抗 Aβ抗体 临床 III 期/获批 Lecanemab (Leqembi) Roche/Genentech 抗 Aβ抗体 临床 III 期 Gantenerumab AC Immune 抗 Tau 抗体 临床 II 期 ACI-35.030 Cassava Sciences 小分子药物 临床 III 期 Simufilam Vaxxinity Aβ/Tau 疫苗 临床 I/II 期 UB-311 ← 表格可左右滑动 → 研究意义 科学意义 •方法学创新：整合单细胞转录组、药物诱导基因表达谱和电子病历的多组学药物重定位框架 •细胞类型特异性：揭示不同脑细胞类型在 AD 中的特异性变化及药物响应 •转化价值：Letrozole (乳腺癌药物) 和 Irinotecan (化疗药) 均为已上市药物，可快速进入临床试验 临床应用前景 •药物重定位：已上市药物安全性已知，可加速 AD 治疗药物研发进程 •联合治疗：Letrozole + Irinotecan 组合显示协同效应，为 AD 联合治疗提供新思路 •精准医疗：基于细胞类型特异性药物响应，实现 AD 精准治疗 研究局限 研究主要基于小鼠模型，人体临床试验数据尚需积累；Letrozole 和 Irinotecan 的长期安全性和最佳剂量需进一步确定；AD 异质性强，需考虑患者分层和个体化治疗策略。 要点总结 •Cell 最新研究：多组学整合筛选 AD 治疗候选药物 •Letrozole + Irinotecan 组合显著改善 AD 模型小鼠记忆功能 •组合治疗减少 Aβ斑块和 Tau 磷酸化，增加海马体积 •电子病历数据显示两种药物与更低 AD 风险相关 •为 AD 药物重定位和联合治疗提供新策略 参考文献 Cell 论文。DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.035 关于 Lab Rat Lab Rat 专注于生命科学前沿进展解读，每日精选 Nature、Cell、Science、medRxiv 等顶刊最新研究，为您提供深度、专业、及时的学术资讯。 关注获取更多前沿资讯 #Cell #阿尔茨海默病 #药物重定位 #神经退行性疾病 #精准医疗 *本文仅供学术交流，不构成医疗建议。推文由 AI 辅助生成 | 内容经学术核查