Dolutegravir Sodium/Rilpivirine Hydrochloride

关注并星标CPHI制药在线 随着全球注意力继续集中在大流行防范、抗菌素耐药性和疫苗驱动的疾病预防上，传染病疗法仍然处于药物创新和商业成功的前沿。 2024年，吉利德、辉瑞、默沙东和葛兰素史克（GSK）等领先制药商从针对 HIV、COVID-19、HPV、RSV、带状疱疹、肺炎和其他严重感染的疫苗和抗病毒药物中获得了数十亿美元的收入。虽然一些疗法，如 HIV 领跑者 Biktarvy 和 HPV 疫苗 Gardasil，保持了强劲的势头，但其他疗法，即 Paxlovid 和 Veklury 等 COVID-19 疗法，由于大流行时期的需求下降而面临阻力。 在这里，我们重点介绍了 2024 年20种最畅销的传染病药物，分析了它们的财务业绩以及 2025年的预期。 1. Biktarvy（比克替拉韦/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺） 适应症：艾滋病毒 企业：吉利德 2024 年销售额：134.2 亿美元 图1.Biktarvy组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：吉利德旗下的 HIV 治疗药物 Biktarvy 是 2024 年全球销量最高的传染病药物，全球销售额约为 134.2 亿美元，同比增长 13%，占吉利德 HIV 收入的一半以上。仅在第四季度，Biktarvy 的销售额就增长了 21%，达到 38 亿美元，巩固了其作为美国和其他主要市场领先的 HIV 治疗方案的地位。这一激增主要是由需求增加、有利的库存动态和更高的平均实现价格推动的。2025年上半年该药物的全球销售额已达到66.8亿美元。同比增长8.1%，极大地促进了吉利德的艾滋病毒产品总销售额。 2. Gardasil（Gardasil 9，HPV疫苗） 适应症：HPV 企业：默沙东 2024 年销售额：85.8 亿美元 图2.Gardasil组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：默沙东的 HPV 疫苗 Gardasil/Gardasil 9 在 2024 年创造了 86 亿美元的全球销售额，由于中国需求疲软，同比下降 ~2%。因此，默沙东在第四季度暂停了 Gardasil 对中国的发货，以实现库存正常化。尽管中国经济不景气，但 Gardasil 在大多数其他地区的销售额仍以两位数的速度增长。对于 2025年，由于中国的不确定性和更广泛的消费者疲软，默沙东公司暂停了对 Gardasil 的 110 亿美元长期销售目标，并发出了更温和的增长预期。尽管存在不确定性，Gardasil 仍然是默沙东的第二大创收产品。2025年 1 月，默沙东还获得了 Gardasil 在中国的扩大批准，用于 9 至 26 岁的男性，使其成为中国批准的第一个针对该群体的 HPV 疫苗，这可能会重振该国的一些需求。 3. Comirnaty（托齐那旋） 适应症：新冠肺炎 （COVID-19） 企业： 辉瑞/BioNTech 2024 年销售额：77.9 亿美元 图3.Comirnaty剂型示意图 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：2024年，辉瑞与BioNTech联合研发的COVID-19疫苗Comirnaty在全球销售额约为77.9亿美元，辉瑞的份额达53.5亿美元。尽管受疫苗接种率大幅下降和合同销量下降的影响，第四季度运营下降了 38%，年销售额比上一年下降了 53%，但Comirnaty仍然是辉瑞产品组合的重要贡献者。BioNTech 报告称，2024 年总收入为 27.5 亿欧元（29.8 亿美元），比上年下降 27%，原因是对其唯一商业产品疫苗的需求下降。库存减记和与辉瑞合作的毛利润份额减少加剧了这一下降，导致 BioNTech 自 2019 年以来首次出现年度净亏损。总体而言，辉瑞预计 2025年Comirnaty的销售额将相对于 2024 年普遍低迷，这反映出与 COVID 相关的免疫需求的稳定。 4. Prevnar 家族（肺炎球菌结合疫苗） 适应症：肺炎 企业： 辉瑞 2024 年销售额：64.1 亿美元 图4.Prevnar 家族结构示意图 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：2024 年，包括 Prevnar 20/Apexxnar 和 Prevnar 13 在内的更广泛的 Prevnar 系列创造了约 64.1 亿美元的疫苗收入，同比增长约 7%，这得益于美国儿科采用率的提高和国际市场成人采用率的提高。这些疫苗可预防所有年龄组的肺炎球菌疾病，并构成全球免疫计划的核心部分。虽然辉瑞没有披露 Prevnar 20 的特定收入，但 20 价疫苗在这一增长中发挥了核心作用，特别是在扩大成人免疫计划方面。 5. Paxlovid（尼马曲韦/利托那韦） 适应症：新冠肺炎 （COVID-19） 企业： 辉瑞 2024 年销售额：57.2 亿美元 图5.Paxlovid组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：2024 年，辉瑞的 COVID-19 抗病毒药物 Paxlovid 产生了约 57.2 亿美元的收入，约占公司总收入的 9%，并被列为该公司年度第三大销量产品。辉瑞预计，2025年，包括 Paxlovid 在内的 COVID-19 产品收入在运营上将基本持平。由于 COVID-19 需求减弱和政府采购减少，Paxlovid 的销售额预计将同比下降约25%。尽管如此，该药物仍然是辉瑞产品组合的重要贡献者，尽管其相对份额预计将下降。 6. Shingrix（带状疱疹疫苗） 适应症：带状疱疹 企业： GSK 2024 年销售额：43.0 亿美元 图6.Shingrix剂型示意图 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：2024 年，葛兰素史克的带状疱疹疫苗 Shingrix 的收入约为43 亿美元，同比小幅增长 1%。增长主要是由强劲的国际需求推动的，尤其是在欧洲和澳大利亚。2024 年，Shingrix 在 52 个国家推出后，美国以外的市场占 Shingrix 全球销售额的 56%，高于 2023 年的 45%。葛兰素史克还在研究 Shingrix 与其他疫苗的联合给药，包括季节性流感及其 RSV 疫苗 Arexvy，以评估与肺炎球菌疫苗的联合给药。2025年，葛兰素史克预计整体疫苗销量将小幅下降，但由于 Shingrix 在现有成人免疫计划中的高渗透率以及在美国以外市场的持续采用，Shingrix 可能会保持相对稳定。 7. Dovato（多替拉韦/拉米夫定） 适应症：艾滋病毒 企业： ViiV Healthcare，GSK与辉瑞（Pfizer）和盐野义（Shionogi）共同拥有多数股权的合资企业 2024 年销售额：27.9 亿美元 图7. Dovato组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：Dovato 仍然是 ViiV HIV 产品组合中最大的产品，这得益于强劲的需求和良好的市场表现。ViiV 在全球 HIV 治疗市场中占据第二大份额，约为 32%，仅次于吉利德，后者以 51% 的 Biktarvy 占据主导地位。Dovato 是 HIV 治疗领域领先的双药方案，ViiV 预计其口服双药产品组合将持续增长，同时扩大其长效治疗产品。 8. ProQuad（麻疹、腮腺炎、风疹和水痘病毒疫苗） 适应症：主动免疫预防儿童麻疹、腮腺炎、风疹和水痘 企业： 默沙东 2024 年销售额：24.9 亿美元 图8.ProQuad剂型示意图 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：尽管最近的销量有所下降，但 ProQuad 继续在儿科免疫接种中发挥关键作用。ProQuad 在 2025年第一季度产生了约 5.39 亿美元的收入，同比下降了5%，这主要归因于美国在麻疹爆发期间使用其儿科疫苗库存。单价水痘疫苗在水痘市场中占据主导地位，到 2024 年，水痘市场价值为 34 亿美元，并因其成本效益和公共项目采购的便利性而受到青睐。像 ProQuad 这样的联合疫苗不太普遍。 9. Beyfortus（尼塞韦单抗） 适应症：呼吸道合胞病毒 企业： 阿斯利康和赛诺菲 2024 年销售额：22.8 亿美元 图9.Beyfortus作用机制示意图 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：Beyfortus 是一种长效单克隆抗体 （LAAB），由阿斯利康开发并与赛诺菲合作商业化。自 2023 年 7 月获得批准以来，Beyfortus 上市的第一个完整年度就以超过 20 亿美元的全球销售额取得了轰动一时的地位。在 2025-2026 年呼吸道合胞病毒（RSV）的流行季节之前，制造能力的提高和全球分销的加速支持下，预计将持续增长。 10. Descovy（恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺） 适应症：艾滋病毒 企业：吉利德 2024 年销售额：21.1 亿美元 图10. Descovy组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望： 2024 年，Descovy 的销售额约为 21 亿美元，比 2023 年增长约 6%，受需求增加的推动，但被略低的平均实现价格所抵消。第四季度，在有利的库存动态和定价趋势的支持下，它实现了约 6.16 亿美元的销售额，同比增长 21%。然而，在长效注射疗法和仿制药侵占的竞争压力下，预计其贡献将逐渐减弱。吉利德预计，到 2025年，艾滋病毒行业的收入总体上将保持相对停滞，Descovy 徘徊在 20 亿美元大关。 11. Veklury（瑞德西韦） 适应症：新冠肺炎 （COVID-19） 企业： 吉利德 2024 年销售额：18.0 亿美元 图11. Veklury组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：2024 年，Veklury 销售额同比下降约 18% 至 18 亿美元，反映出随着疫苗接种和治疗选择的增加，全球 COVID-19 住院人数减少。仅在第四季度，销售额就与 2023 年第四季度相比暴跌 53% 至 3.37 亿美元，这是由于需求持续疲软。随着全球 COVID-19 住院率下降和治疗需求正常化，预计 2025年销售额将继续呈下降趋势。吉利德预计今年 Veklury 的收入约为 14 亿美元，反映出与大流行相关的采购减少以及替代抗病毒药物和预防措施的竞争加剧。 12. Genvoya（艾维替韦/考比司他/恩曲他滨/替诺福韦） 适应症：艾滋病毒 企业： 吉利德 2024 年销售额：17.6 亿美元 图12. Genvoya组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：Genvoya因其作为单片方案的便利性和改进的安全性仍然是 HIV 治疗的基石，然而，它面临着来自 Biktarvy 和 Descovy 等新代理商的日益激烈的竞争，2024 年的销售额从 2023 年的略高于 20 亿美元下降到 2024 年的 17.6 亿美元。定价压力、潜在的专利到期和不断变化的治疗指南将是其到 2025年发展轨迹的关键。 13. Prezista（达芦那韦/考比司他） 适应症：艾滋病毒 企业： 杨森和吉利德 2024 年销售额：17.1 亿美元 图13. Prezista组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：Prezista 是全球达芦那韦市场的重要组成部分，到 2024 年，该市场价值约为 18.9 亿美元，预计到 2030 年将增至约 23.4 亿美元，表明以 ~3.6% 的复合年增长率 （CAGR） 温和增长。销售额从 2023 年的 18.5 亿美元下降到 2024 年的 17.1 亿美元，下降了 7.7%。Amneal 和 Annora Pharma 最近分别于 2023 年底和 2025年初在美国批准了几种达芦那韦仿制药。随着专利到期和仿制药进入，Prezista 的销售可能会面临阻力。然而，其在二线治疗方案中的既定存在和作用可以维持整合酶抑制剂等替代品尚无法获得的市场的剩余需求。 14. Tivicay（多替拉韦） 适应症：艾滋病毒 企业： ViiV Healthcare，GSK与辉瑞（Pfizer）和盐野义（Shionogi）共同拥有多数股权的合资企业 2024 年销售额：16.8 亿美元 图14. Tivicay组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：Tivicay 因其高疗效和耐受性仍是 HIV 治疗的基础方案。然而，随着双药方案越来越受欢迎，并从旧的三药方案中蚕食市场份额，其美国和全球的增长正面临越来越大的压力。随着 ViiV Healthcare 的 HIV 产品组合转向口服双药方案 Dovato 和 Juluca，目前占总销售额的 42%，Tivicay 的销售额在 2024 年下降。多替拉韦的核心专利预计将于 2027 年 10 月到期，相关形式专利将延长至 2029 年 12 月。随着仿制药进入的临近，ViiV 正在战略性地将患者转向将多替拉韦与其他药物捆绑在一起的更新制剂和联合疗法，以保持市场份额并减轻潜在的收入侵蚀。 15. Triumeq（阿巴卡韦/多替拉韦/拉米夫定） 适应症：艾滋病毒 企业： ViiV Healthcare，GSK与辉瑞（Pfizer）和盐野义（Shionogi）共同拥有多数股权的合资企业 2024 年销售额：16.5 亿美元 图15. Triumeq组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：Triumeq 继续受益于全球对简化、有效的抗逆转录病毒疗法的需求。作为一种三药单片方案，Triumeq 仍然是一种高效的治疗和患者依从性促进剂。然而，其未来的增长可能会受到来自 Dovato 和 Juluca 等较新的双药方案的内部竞争的缓和，以及对耐受性或安全性有所改善的药物的偏好不断变化。Triumeq 的核心专利将于 2028 年 4 月到期，为仿制药打开了大门。与 2023 年相比，该药物的销售额下降了 11%。尽管如此，Triumeq 可能会在 2025年保持温和增长。然而，随着较新的方案越来越受欢迎，以及仿制药在专利到期后越来越近，增长可能会放缓。 16. Epclusa（索非布韦/维帕他韦） 适应症：慢性丙型肝炎病毒 （HCV） 感染 企业： 吉利德 2024 年销售额：16.0 亿美元 图16. Epclusa组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：在早些年达到超过 30 亿美元的峰值后，由于治疗饱和度增加以及主要市场未经治疗的 HCV 患者数量下降，Epclusa 的收入趋于稳定。预测表明，随着仿制药替代品的出现，2025年后成熟市场将呈下降趋势。尽管如此，在治疗渗透率较低、诊断率持续和新兴应用的地区，需求可能保持弹性。 17. NexGard（阿福拉纳） 适应症：狗的跳蚤和蜱虫预防和治疗 企业： Merial Animal Health，现隶属于勃林格殷格翰动物保健部门 2024 年销售额：15.3 亿美元 图17. NexGard组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：NexGard 继续受益于不断增长的跳蚤和蜱虫预防产品市场的强劲需求。在宠物拥有量增加、气候变化和人畜共患风险意识提高的推动下，全球跳蚤和蜱虫产品市场预计将大幅增长，从 2024 年的 ~80.4 亿美元增加到 2032 年的超过 144 亿美元。北美仍然是异恶唑啉类药物（包括阿福拉纳）最大的区域市场。勃林格殷格翰称，其杀寄生虫剂产品组合表现强劲，并指出 NexGard 在 2025年上半年增长了 7.9%。NexGard 预计将在 2025年保持温和、稳定的增长。 18. Mavyret（格列卡普韦/匹布伦他韦） 适应症：急性和慢性丙型肝炎病毒 （HCV） 企业： 艾伯维 2024 年销售额：13.1 亿美元 图18. Mavyret组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：Mavyret 2024 年的销售额为 13.1 亿美元，较 2023 年的 14.3 亿美元收入下降了 8.32%。由于 Mavyret 在前几年的广泛采用，导致许多成熟市场的患者群体饱和，因此面临收入压力。鉴于持续的治疗量和竞争，预计 Mavyret 在主要市场的表现将温和、持平至略有下降。 19. Odefsey（恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦艾拉酚胺） 适应症：艾滋病毒 企业： 吉利德 2024 年销售额：12.9 亿美元 图19. Odefsey组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：Odefsey 以 12.9 亿美元的销售额成为吉利德 2024 年第四大最畅销的 HIV 药物，略低于 2023 年的 13.5 亿美元总销售额。Odefsey 最早的仿制药预计要到 2033 年 2 月 15 日才能进入。这种长期的专利障碍降低了短期仿制药竞争风险，并支持了持续的排他性。到 2025年，医疗保险处方药覆盖范围的变化预计将使艾滋病毒药物收入减少约 9 亿美元至 11 亿美元。尽管 Odefsey 拥有专利护城河，但这种不利因素可能会间接限制 Odefsey 的增长。 20. Edurant（利匹韦林） 适应症：艾滋病毒 企业： 杨森 2024 年销售额：12.7 亿美元 图20. Edurant组成结构 图片来源：参考资料[1] 2025年展望：预计 Edurant 将面临来自更新、更方便的 HIV 治疗方案的日益激烈的竞争，特别是 ViiV 的 Dovato 和 Juluca 等双药疗法。Edurant 的仿制药最早可能在 2025年 10 月 21 日进入美国市场，这可能会加速价格压力。随着专利保护的减弱和处方转向更新的组合，Edurant 的收入可能会出现中度至急剧下降。 参考资料 [1] https://sites.arizona.edu/njardarson-lab/top200-posters/ [2] https://xtalks.com/ [3] 各公司财报及各种公开资料整理 END 智药研习社近期活动推荐 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

小分子药物已过时？显然没有！ 随着抗体、基因疗法、细胞疗法等新兴药物模式的兴起，小分子药物一度被认为即将过时，事实上，小分子药物仍有其不可替代性，相对生物制剂来说，小分子在生产制造、运输、患者依从性、可用靶点范围、免疫原性等方面仍具有明显优势。 在全球范围内的上市药物中，小分子药物的占比仍然高达近90%。而在2023年前三季度FDA批准的40个新药中，也有21个小分子。 下面就让我们一起盘点小分子药物中的优等生，看看在销售榜单中的top 10都有哪些明星分子。 根据Arizona大学Jon Njardarson课题组的统计，2022年前十大销售额的小分子药物总计销售超966亿美元，治疗领域涵盖病毒感染、心血管、肿瘤等。 从公司来看，辉瑞不愧为小分子药物开发先驱，共有4款药物入围前十，其次是BMS，有阿哌沙班、来那度胺两款小分子药进入前十，合计贡献217亿美元营收。 表1, 2022销售额 top 10小分子药物 01  奈玛特韦（Paxlovid，Nirmatrelvir） 由辉瑞研发的一款3CL蛋白酶抑制剂，可以抑制3CL蛋白酶的作用，从而阻止新冠病毒后续的一系列复制活动。在临床试验中，Paxlovid可将新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率降低89%。该药于2021年12月成为首款获得FDA紧急批准的新冠口服药，上市第一年，销售额便达到了189亿美元，一举超越阿哌沙班成为最畅销小分子药物。 奈玛特韦是在先前开发的针对非典（SARS）的特效药PF-00835231基础上改造得来，辉瑞的研究人员发现，PF-00835231与SARS-CoV的结合位点，同样存在于新冠病原SARS-CoV-2，这意味着PF-00835231也许对新冠病毒同样有效，经测试证明确实如此，但静脉注射剂型太过繁琐，辉瑞便对PF-00835231进行结构优化并引入三氟乙酰胺基团，提高了生物利用度，使其可通过口服吸收。 图1，由SARS特效药改造得到SARS-CoV-2特效药Paxlovid 02  阿哌沙班（Eliquis，apixaban） 由BMS和辉瑞公司联合研发的一种新型凝血因子Xa（Factor Xa）抑制剂，分别于2011和2012年在欧洲和美国上市，用于患者术后静脉血栓栓塞症（VTE）预防及房颤患者脑卒中预防。虽然专利还未到期（2026年），但2022年销售额同比2021年仍降低了约30%，为117亿美元。阿哌沙班由BMS经过高通量筛选优化得到，对人FXa的Ki 0.08 nM，对 FXa 的选择性比其他人凝血蛋白酶高 30000 倍以上。与维生素K拮抗剂华法林等相比，阿哌沙班具有疗效更好，安全性更高的特点。 图2, 阿哌沙班的结构优化过程 03  必妥维（Biktarvy） 由吉利德科学公司研发，于2018年获FDA批准上市的用于治疗HIV的三合一复方新药，含有比克替拉韦（bictegravir）50mg/恩曲他滨（emtricitabine）200mg/丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide）25mg，bictegravir是HIV-1整合酶抑制剂，emtricitabine和tenofovir alafenamide都是核苷类似物，用作逆转录酶抑制剂。2020/2021/2022年的销售额分别为72.59亿、86.24亿、103亿美元，放量十分迅速。 恩曲他滨和丙酚替诺福韦在2003和2015年就已经上市，只有比克替拉韦为Biktarvy复方新药中的NME成分，其化学结构与多替拉韦（Dolutegravir， GSK开发的HIV药物）类似，同为整合酶抑制剂，但Biktarvy安全性更佳。 图3, Bictegravir（BIC）和Dolutegravir（DTG） 04  来那度胺（Revlimid, Lenalidomide） 来那度胺由新基制药开发，是老药新用的经典案例，前身是臭名昭著的“反应停“沙利度胺。上世纪90年代，科学家发现沙利度胺有抗癌疗效，对其进行分子改造后得到来那度胺，后者于2005年获批上市，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）、骨髓瘤增生异常综合征（MDS）等疾病。该药2020/2021/2022年的销售额分别为121亿、129亿、100亿美元，2023年进一步降至61亿美元，但上市至今累计销售额已达1050亿美元。 图4, 沙利度胺与来那度胺 后来，经过更广泛的研究，科学家发现来那度胺是通过分子胶水的机制诱导E3连接酶Cereblon (CRBN) 降解靶蛋白来发挥治疗作用，由此开发出了一项全新的小分子药物技术—蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），其能够弥补传统小分子药物难以靶向不可成药靶点的缺陷，诱导致病蛋白的降解。 05  恩格列净（Jardiance, Empagliflozin） 由勃林格殷格翰公司研发的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准上市，用于控制2型糖尿病成人患者的血糖和降低患者的心血管风险。SGLT2主要在肾脏表达，负责从肾小管腔重吸收过滤后的葡萄糖和钠，当SGLT2被抑制后，肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少，降低体内血糖浓度。该药2020/2021/2022年销售额为41.08亿、58.29亿、82.15亿美元。 图5, 恩格列净作用机制 06  伊布替尼（Imbruvica，Ibrutinib） 该药于2013年在美国上市，是全球首个BTK共价抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等血液肿瘤。然而，伊布替尼作为一代抑制剂，对BTK选择性不够好，存在脱靶效应，并可能抑制其他具有相同保守的Cys残基的激酶从而导致过敏和腹泻等不良反应。 图6, 已上市的BTK抑制剂结构 该药2020/2021/2022年销售额为94.42亿、97.77亿、83亿美元，核心专利将于2026年到期，但由于泽布替尼和其他后来者的强力竞争，伊布替尼的市场急剧下滑，2023年销售额仅为36亿美元。而2022年刚获FDA批准的泽布替尼，2023年销售额已达到13亿美元。 07   多替拉韦（Tivicay，Dolutegravir） 由GSK和ViiV Healthcare共同研发，与bictegravir一样，是HIV整合酶抑制剂，阻断HIV病毒DNA整合来限制HIV的复制，于2013年8月获FDA批准上市。多替拉韦还是GSK其他三款HIV产品——Triumeq(多替拉韦/阿巴卡韦/拉米夫定)、Juluca(多替拉韦/利匹韦林）和Dovato（多替拉韦/拉米夫定)的成分之一，该药2022年销售额达到了81亿美元。 在dolutegravir之前，已经有raltegravir、elvitegravir等整合酶抑制剂上市，对整合酶药物结合口袋的构效关系研究也已经比较清楚，于是盐野义和GSK的研究人员在总结前期发表的分子结构基础上引入氧原子设计了化合物5，以增强化何物对整合酶的结合能力，之后又对生物利用度、半衰期和突变体结合活性进行了优化，得到了dolutegravir，半衰期为6 h，生物利用度达到了34%。 图7, Dolutegravir（3）结构优化历程 08  Trikafta (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor) 由福泰制药研发，于2019年10月获FDA批准上市，用于治疗6岁及以上囊性纤维化跨膜电导调节蛋白（CFTR）的基因至少有一个F508del突变或其它有效突变的囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）患者。 Trikafta由三个小分子复方组成，他们同时结合致病的CFTR突变蛋白，彼此之间有协同作用，elexacaftor是新一代CFTR蛋白校正剂，帮助恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能；tezacaftor帮助组装和运输CFTR蛋白至细胞表面来增强它的功能，ivacaftor则通过增加位于细胞表面CFTR通道的开放率（门控通道），提高CFTR蛋白的活性，增加氯化物的转运。三种分子联合应用能增加CFTR蛋白的数量并增强蛋白的功能。 图8，Trikafta含有的三个小分子结构及其作用机制 囊性纤维化是一种遗传性疾病，由CFTR的基因突变引起，在美国有3万多名囊性纤维化患者，全世界约有7万名患者。Trikafta则是福泰制药的当家产品，该药在2020/2021/2022/2023年销售额分别为39亿、57亿、76亿、89亿美元，年均增长率达32%，在2023年更是贡献了福泰全年总营收的90%。 09  利伐沙班（Xarelto，Rivaroxaban） 利伐沙班由拜耳制药开发，为首个上市的Factor Xa抑制剂（分别于2008和2011年在欧洲和美国获批），它通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。 Bayer于1998年便启动了直接抑制FXa小分子抗凝药物研发项目，经过高通量筛选20万化合物后得到了一个IC50为70 nM、选择性抑制FXa体外酶活的苗头化合物，并对其进行结构优化以提升抑制活性和口服生物利用度，最终优化得到含有吡咯烷酮结构的利伐沙班，IC50为0.7 nM，口服生物利用度接近60%。 图9，利伐沙班抗凝血机制 10 恩杂鲁胺（Xtandi, Enzalutamide） 由美国Medivation公司研发，是一款成功的me-better的非甾体雄激素受体（androgen receptor，AR）抑制剂，于2012年获FDA批准上市，用于治疗去势性前列腺癌和转移性激素敏感性前列腺癌。最初的药化工作是由UCLA大学的Jung和Memorial Sloan-Kattering癌症中心的Sawyers合作进行, Jung等以药物尼鲁米特和雄激素激动剂RU59063为出发点, 试图优化得到AR拮抗剂，最终从合成的200多个化合物中优选出恩杂鲁胺。 图10 恩杂鲁胺及其先导化合物结构 恩杂鲁胺2020/2021/2022年销售额51亿、56.36、62亿，销售额仍处于稳定爬坡中。 Ref： Wong PC, Pinto DJ, Zhang D. Preclinical discovery of apixaban, a direct and orally bioavailable factor Xa inhibitor. J Thromb Thrombolysis. 2011 May;31(4):478-92. Owen DR, Allerton CMN, Zhu Y. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021 Dec 24;374(6575):1586-1593. Liu J, Chen C, Wang D, Zhang J, Zhang T. Emerging small-molecule inhibitors of the Bruton's tyrosine kinase (BTK): Current development. Eur J Med Chem. 2021 May 5;217:113329. Perzborn, E., Roehrig, S., Straub, A.et al. The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. Nat Rev Drug Discov 10, 61–75 (2011). https://www.xareltohcp.com/ Fiedorczuk K, Chen J. Molecular structures reveal synergistic rescue of Δ508 CFTR by Trikafta modulators. Science. 2022 Oct 21;378(6617):284-290. Yoshiyuki Taoda, Shuichi Sugiyama & Takahiro Seki. (2023) New designs for HIV-1 integrase inhibitors: a patent review (2018-present). Expert Opinion on Therapeutic Patents 33:1, pages 51-66. 作者：betaloc