ACI-12589

一、放射性药物 放射性药物是一类通过小分子、多肽或抗体等靶向载体，将放射性核素精准递送至病变细胞的生物医药制剂。其核心优势在于兼具诊断与治疗功能：一方面，借助正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等技术，可实现全身病灶的非侵入性、高灵敏度显像，从而准确进行疾病分期与患者分层；另一方面，递送至靶细胞的放射性核素可发射高能射线，直接诱导DNA损伤并杀伤细胞，且辐射范围高度局限于靶点，显著降低对正常组织的毒副作用。与传统放疗相比，靶向放射性药物能以更小剂量实现有效治疗，兼具安全性与经济性。 近年来，“诊疗一体化”模式日益成为该领域的发展主流，其利用同一靶向分子分别搭载诊断性核素与治疗性核素，先通过影像精准定位病灶，再针对已识别的病变实施靶向内照射治疗。这一策略已通过FDA批准的药物组合（如[68Ga]Ga-PSMA-11/[177Lu]Lu-PSMA-617、[68Ga]Ga-DOTA-TATE/[177Lu]Lu-DOTA-TATE）在肿瘤临床中得到成功验证，并逐步拓展至神经退行性疾病、心血管疾病及炎症等领域。 目前全球已获批的67种放射性药物中，54种用于诊断，13种用于治疗(见图1）。诊断药物涵盖SPECT（34种）与PET（29种）两类显像技术，其中⁹⁹ᵐTc在SPECT中占主导，¹⁸F则凭借其半衰期适中、标记工艺成熟等优势成为PET显像的主力核素；同时，⁶⁸Ga（便于与¹⁷⁷Lu等治疗核素配对）和⁶⁴Cu（半衰期长、适合抗体标记）等核素也日益受到关注。在疾病应用方面，肿瘤显像药物占比最高（46.3%），主要靶向PSMA、SSTR等特定受体；神经系统显像药物则聚焦于阿尔茨海默病与帕金森病，靶向Aβ斑块、Tau蛋白及多巴胺能系统；此外，心血管、骨骼、肝肾等疾病的显像诊断也已建立起多种放射性药物工具。 总体而言，放射性药物通过精准靶向与诊疗一体化的创新模式，正推动肿瘤乃至多种重大疾病的诊断与治疗向更高效率、更低毒副作用的方向发展，展现出广阔的临床应用前景。 图1：已批准的放射性药物总结 (a) 用于不同疾病诊断和治疗的获批放射性药物分类；(b) 用于PET（37.0%）和SPECT（63.0%）扫描的放射性核素；(c) 用于肿瘤治疗的放射性核素；(d) 按放射性核素分类的各疾病领域获批诊断性药物数量；(e) 诊断与治疗性放射性药物的靶向载体 二、放射性药物的新兴靶向 根据不同疾病靶点，放射性药物主要应用于肿瘤、神经退行性疾病和心血管疾病的诊断与治疗（见图2）。下文对处于临床或虽仅开展临床前研究但具备临床转化潜力的新兴靶向放射性药物进行深度解析。内容涵盖：潜在靶点的特征与功能综述、靶向放射性药物的研究进展及其在临床前研究中的应用。同时探讨当前存在的局限性，并对潜在放射性药物的未来发展方向提出前瞻性见解。 图2：放射性药物主要应用于肿瘤、神经退行性疾病和心血管疾病的诊断与治疗。 2.1 肿瘤靶向放射性药物靶点 放射性药物通过靶向肿瘤细胞高表达的特定分子，为恶性肿瘤的精准诊断与高效治疗提供关键手段。基于PET/CT的诊疗一体化策略能同步实现病灶的可视化与靶向内照射治疗。目前，靶向PSMA、SSTR及新兴的FAP等靶点的放射性药物已在临床中取得显著进展，推动肿瘤靶向放射性核素治疗领域的快速发展（见图3~5）。 成纤维细胞激活蛋白-α（FAP）： FAP在肿瘤微环境的癌症相关成纤维细胞中高度表达，这一特性使其成为开发放射性药物的理想靶点。基于喹啉结构的FAPI系列诊断示踪剂（如FAPI-02、FAPI-04和FAPI-46）已在临床中展现出显著优势，其在多种肿瘤的PET/CT成像中表现出比[¹⁸F]FDG更高的病灶摄取、更优的成像对比度以及潜在的良恶性鉴别能力。 为解决早期FAPI化合物肿瘤滞留时间短的问题，多种创新策略被成功应用。白蛋白结合型衍生物（如[¹⁷⁷Lu]Lu-EB-FAPI-B1）和脂肪酸偶联物可显著延长药物在肿瘤内的滞留时间，并在临床前及早期临床研究中显示出增强的治疗效果。通过二聚化策略设计的药物（如[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-2P(FAPI)₂）则增强与靶点的结合，其治疗版本在转移性乳腺癌患者中获得高疾病控制率和客观缓解率。此外，环肽类FAP靶向药物FAP-2286凭借更高的靶点选择性和结合亲和力，其诊断和治疗版本均在临床研究中表现出卓越的显像效果和良好的治疗耐受性。值得注意的是，FAP靶向药物的应用已超越肿瘤领域。初步研究表明，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04等示踪剂在评估心肌梗死后心室重构等心血管疾病方面也具有潜在价值。 综上所述，通过白蛋白结合、二聚化、环肽化等策略优化的FAP靶向放射性药物，在肿瘤诊断与治疗方面均显示出显著潜力。未来，具有优化药代动力学特性的这类药物有望在肿瘤诊疗一体化和心脏疾病早期评估中发挥关键作用。 前列腺特异性膜抗原（PSMA）： PSMA是一种在前列腺癌细胞表面高度特异表达的蛋白，是肿瘤诊疗的理想靶点。目前，以[18F]PSMA-1007和[68Ga]Ga-PSMA-11为代表的诊断药物已获批应用。在此基础上，治疗性药物[177Lu]Lu-PSMA-617已成为治疗晚期前列腺癌的重要方法。为提高疗效与实现诊疗一体化，多种新型药物被开发出来：如可同时用于诊断和治疗的PSMA-I&T；通过放射杂交技术改良的rhPSMA系列药物（如[18F]lotufolastat），其肿瘤摄取能力显著增强；以及利用铜核素（⁶⁴Cu/⁶⁷Cu）或α核素（²²⁵Ac）标记的新型药物，为克服现有疗法的耐药性问题提供了新策略。未来，PSMA靶向药物的主要发展方向是设计能够兼容多种核素的单一配体，以实现更精准的诊疗一体化，并将更多类型的放射性核素应用于治疗，从而持续推动该领域的进步。 生长抑素受体（SSTR）： SSTR是含有14个氨基酸残基的环状神经肽，是SSTR2亚型，是神经内分泌肿瘤（NETs）诊疗的关键靶点。基于此靶点的诊疗一体化方案已成为临床标准，其中[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE/TOC等用于显像，[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE用于治疗。为优化疗效，新型药物不断涌现：包括延长半衰期的[¹⁸F]标记显像剂、探测更多病灶的[⁶⁴Cu]Cu-DOTA-TATE，以及采用α核素（如[²¹²Pb]）的治疗药物。最重要的进展是SSTR拮抗剂（如JR11、LM3系列）的开发，其显像对比度优于传统激动剂，但相应的治疗药物需进一步优化以降低血液学毒性等副作用。未来，SSTR靶向药物的研究方向包括开发更优的拮抗剂、应用新型放射性核素（如²²⁵Ac、¹⁶¹Tb），以及探索联合疗法与新适应症。 整合素家族(Integrin)： 整合素是一类在肿瘤诊疗中具有重要价值的靶点，其中αvβ3和αvβ6亚型在多种肿瘤中特异性高表达，与癌症进展和转移密切相关。对于整合素αvβ3，基于RGD序列的靶向药物已从早期的单价示踪剂（如[¹⁸F]galacto-RGD）发展到多价策略（如二聚体[¹⁸F]FPPRGD2），显著改善药代动力学和肿瘤靶向性。[⁹⁹ᵐTc]Tc-3PRGD2已完成III期临床试验，有望成为首个获批的整合素靶向放射性药物。此外，该靶点在病理性血管生成（如动脉粥样硬化）成像中也展现出应用潜力。整合素αvβ6作为新兴靶点，其靶向药物如[¹⁸F]αvβ6-BP、[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-5G及配对治疗药物[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-ABM-5G，已在胰腺癌等疾病的临床研究中显示出良好的靶向特异性和治疗前景。总之，整合素靶向药物是精准诊疗的重要方向，未来需针对不同亚型开发更优化的配体，以充分挖掘其在肿瘤（尤其是αvβ6高表达的胰腺癌）等疾病中的治疗潜力。 C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）： CXCR4受体是重要的肿瘤诊疗靶点，其在超过23种癌症中过表达。基于肽类的CXCR4靶向放射性药物已取得临床进展。诊断方面，[⁶⁸Ga]Ga-Pentixafor PET/CT在多种实体瘤和多发性骨髓瘤中显示出优异的成像对比度与检出能力。其SPECT版本[⁹⁹ᵐTc]Tc-PentixaTec也展现出良好的应用前景。治疗方面，先驱药物[¹⁷⁷Lu]Lu-Pentixather虽能产生治疗响应，但在骨髓中具有高摄取和长滞留的特性，导致了严重的剂量限制性骨髓抑制，限制了其治疗窗口。总之，CXCR4靶向诊疗药物虽前景明确，但面临肝脏和骨髓非特异性摄取等挑战。未来需要通过开发更特异、水溶性更好的新型配体，或探索α核素疗法，以提升其治疗效益。 胃泌素释放肽受体（GRPR）： GRPR在多种肿瘤中高表达，是一个重要的分子靶点。基于其配体开发的肽类放射性药物已从早期的激动剂转向更具前景的拮抗剂。激动剂类药物（如BBN类似物）在部分肿瘤（如儿童胶质瘤）显像中效果显著，但存在代谢稳定性不足等局限。拮抗剂则展现出更优的性能，例如[⁶⁸Ga]Ga-RM2已用于临床检测前列腺癌和乳腺癌，但其在胰腺的高生理摄取限制治疗应用。 为改善稳定性，新型拮抗剂如AMTG和NeoBOMB被开发出来。它们在临床前和早期临床研究中显示出更高的肿瘤靶向性和滞留时间，但胰腺高摄取仍是普遍存在的关键挑战。综上所述，GRPR拮抗剂是极具临床转化前景的放射性药物，未来研发的核心在于优化药代动力学，以降低其在胰腺等正常器官的摄取，从而提升治疗的安全窗。 人表皮生长因子受体2（HER2）： HER2是乳腺癌等肿瘤的关键治疗靶点。基于曲妥珠单抗的放射性药物（如[⁸⁹Zr]Zr-曲妥珠单抗和[⁶⁴Cu]Cu-DOTA-曲妥珠单抗）能有效检测转移灶（包括骨和脑转移）并识别新的治疗机会，但存在显像周期长、肝脏摄取高且存在异质性的局限。 为克服抗体药物的不足，更小的靶向配体（如亲和体和纳米抗体）展现出更优的药代动力学特性，可实现快速、高对比度的显像，部分已进入治疗评估阶段。总之，HER2靶向放射性药物是重要的诊疗工具，未来发展方向在于优化小分子配体，并解决对HER2低表达或阴性病灶的检测难题。 碳酸酐酶同工酶IX（CA IX）： CA IX（碳酸酐酶IX）在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中高表达，是重要的诊断与治疗靶点。基于单克隆抗体（如吉瑞妥昔单抗）的放射性药物（[¹²⁴I]及[⁸⁹Zr]标记版本）在临床研究中显示出对ccRCC原发及转移病灶的高检测效能，但存在成本高、可能脱卤等问题。 小分子配体因成本低、无免疫原性而备受关注，例如[¹⁸F]VM4-037、[⁹⁹ᵐTc]Tc-PHC-102（乙酰唑胺衍生物）和[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-NY104。它们虽能有效检测肿瘤，但在正常肾脏和肝脏中的生理性摄取较高，可能影响对肾脏原发灶的评估。未来，开发新型、高亲和力且能避免肾脏高摄取的配体（如环肽），是推动CA IX靶向药物实现诊疗一体化的关键方向。 尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）：uPAR在肿瘤侵袭与转移中起关键作用，是潜在的诊疗靶点。肽类拮抗剂AE105是uPAR靶向药物的先导化合物。其与不同核素结合的版本已得到开发和研究：[⁶⁴Cu]Cu-DOTA-AE105是首次证实肿瘤摄取与uPAR表达相关；[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-AE105在临床研究中显示出良好的显像能力，且uPAR高表达提示患者预后不良；[¹⁸F]AlF-NOTA-AE105则具有快速靶向的特性。治疗方面，[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-AE105在临床前模型中显示出抗转移效果。目前，uPAR靶向成像仍处于早期阶段，其灵敏度因肿瘤类型而异。未来需要通过开发更多高特异性配体，来推动该领域向成熟的临床应用转化。 代谢型谷氨酸受体1（mGluR1）：mGluR1在黑色素瘤、乳腺癌等多种癌症中高表达，是一个新兴的肿瘤诊疗靶点。研究人员已开发出多种mGluR1靶向PET显像剂（如[¹¹C]6、[¹⁸F]FITM等）。早期示踪剂存在脑内摄取高、清除慢的问题，后续通过结构优化在一定程度上降低脑摄取。在此基础上开发的治疗性药物[¹³¹I]IITM和[²¹¹At]AITM在黑色素瘤模型中显示出抗肿瘤效果，其中[²¹¹At]AITM还能通过诱导细胞衰老发挥协同作用。目前，该领域的研究仍处于早期阶段。未来需要开发新型配体、拓展临床适应症，并深入探索其作用机制。 神经降压素受体1（NTSR-1）：NTSR-1在多种癌症早期过表达，是具有潜力的诊疗靶点。基于神经降压素（NTS）的激动剂类药物（如[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NT）虽可实现肿瘤显像，但其治疗版本存在肾脏和骨髓摄取较高的问题。研究重点已转向拮抗剂。以非肽类拮抗剂SR48692为基础开发的¹¹¹In/¹⁷⁷Lu标记药物（如3BP-227系列）在临床前模型中显示出高肿瘤靶向性和显著疗效，其首次人体研究也观察到治疗响应，但肾脏摄取仍是需要注意的方面。目前NTSR-1作为拮抗剂是主导的研发方向。未来，探索其在胰腺癌等难治性肿瘤中的诊疗价值将是关注重点。 Claudin-18同族2（Claudin18.2）：Claudin-18.2在胃癌中原发性及转移性高表达，是一个极具潜力的靶点。目前，基于抗体的显像剂（如89Zr标记的抗体）已展现出肿瘤靶向能力，但存在生产成本高、成像周期长的局限。为此，尺寸更小的纳米抗体（如[68Ga]Ga-NOTA-hu19V3T）被开发出来，实现更快速的显像，并探索双途径清除等优化策略。此外，新型多肽配体（如T37）也处于研究阶段。尽管前景明确，但现有配体仍面临胃/肾清除快或非特异性摄取等问题。未来，开发具有更高特异性和亲和力的新型配体（尤其是多肽），并通过更多临床研究验证其诊疗价值，是实现该靶点放射性配体治疗的关键。 分化簇38 (CD38)：CD38在多发性骨髓瘤细胞上高表达，是重要的治疗与显像靶点。基于已获批的达雷妥尤单抗，研究人员开发多种免疫PET示踪剂（如[64Cu]Cu-及[89Zr]Zr-标记版本），其在临床前及早期临床研究中显示出优于[18F]FDG的病灶检测能力。为克服全抗体显像速度慢的缺点，更小的靶向配体被开发，例如纳米抗体（[68Ga]Ga-NOTA-Nb1053）和F(ab‘)₂片段，它们能实现快速、高对比度的肿瘤显像。未来，开发分子量更小、特异性更高的CD38靶向配体，对于提升多发性骨髓瘤的诊断精准度和治疗安全性具有重要意义。 Glypican-3（GPC3）：GPC3是肝细胞癌高度特异性的靶点。基于抗体的显像剂（如[¹²⁴I]codrituzumab、[⁸⁹Zr]Zr-DOTA-αGPC3-F(ab')₂）及更小的单域抗体已显示出肿瘤靶向潜力，治疗性抗体-核素偶联药物也在探索中。多肽类配体（如[¹⁸F]AlF-NOTA-MP-6-Aoc-L5）是另一重要方向，但其肿瘤-肝脏比较低。未来开发具有亚纳摩尔亲和力的新型肽配体是实现其诊疗价值的关键。 细胞黏附分子4（Nectin-4）：Nectin-4在膀胱癌和乳腺癌中高表达，是新兴靶点。基于抗体的显像剂（如[⁸⁹Zr]Zr-DFO-AGS-22M6）和基于已上市抗体的示踪剂已在临床前研究中证实靶向能力。更具前景的双环肽类配体（如[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-BT009及其临床版本[⁶⁸Ga]Ga-N188）已在尿路上皮癌患者中实现有效成像。未来开发更多高特异性配体将加速其临床转化。 血管内皮生长因子受体（VEGFR）：VEGFR信号通路是血管生成的核心，其表达水平与肿瘤生长和疗效相关。多种靶向药物被开发用于无创评估VEGFR表达：包括基于天然配体VEGF的示踪剂、基于单克隆抗体（如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗）的免疫PET药物，以及具有快速清除优势的小分子多肽示踪剂（如[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TMVP1）。目前药物多基于大分子抗体，未来开发更小尺寸的靶向分子（如纳米抗体、小分子药物）是重要趋势。 图3：放射性药物研发中的新兴靶点 图4：靶向FAP、PSMA和SSTR的临床评估肿瘤导向放射性药物的化学结构。代表性的临床评估药物如下： 图5：靶向整合素、CXCR4、GRPR、uPAR、NTSR-1和Nectin-4的临床评估肿瘤导向放射性药物的化学结构。代表性的临床评估肿瘤导向放射性药物如下： 2.2  免疫相关靶点 肿瘤免疫微环境是免疫治疗发挥疗效的基础，其关键靶点（如PD-L1、CTLA-4）表达的时空异质性限制患者的临床获益。基于放射性示踪剂的免疫PET/CT成像技术，为无创、动态监测肿瘤免疫状态提供关键手段。该技术能可视化全身病灶的T细胞浸润（如CD3、CD4、CD8）及免疫检查点分子（如PD-1、PD-L1）的表达，实现治疗前精准分层与疗效预测。目前，多个靶向这些免疫标志物的示踪剂已进入临床评估阶段，推动免疫诊疗一体化的发展(见图6~7）。 分化簇8（CD8）：CD8是细胞毒性T细胞的关键表面标志物，肿瘤内CD8⁺ T细胞的浸润水平是预测癌症患者预后及免疫治疗响应的关键生物标志物。因此，无创、全身性地可视化CD8⁺ T细胞分布对于精准免疫治疗具有重要意义。目前，多个靶向CD8的放射性示踪剂已进入临床研究阶段，例如基于单克隆抗体的[⁸⁹Zr]Zr-DFO-REGN5054和微型抗体的[⁸⁹Zr]Zr-DFO-IAB22M2C。其中，IAB22M2C已进展至II期临床试验，临床前及早期临床研究均证实其可有效检测肿瘤及淋巴组织中的T细胞浸润，且安全性良好。然而，该类示踪剂尚未获批，其临床转化面临主要挑战：基于抗体结构的药物通常在肝脏和脾脏等免疫器官有较高的非特异性摄取，影响了肿瘤病灶的成像对比度。未来，需要通过更大规模的临床试验，将成像结果与患者的最终治疗结局相关联，以验证其指导个性化治疗的准确性与临床价值。 分化簇3（CD3）：CD3是T细胞表面表达的核心标志物，其成像可用于监测T细胞在疾病部位的浸润情况。基于抗CD3单克隆抗体（如维西珠单抗）的放射性示踪剂（如[⁹⁹ᵐTc]Tc-SHNH-维西珠单抗），已在临床研究中显示能够可视化类风湿性关节炎等自身免疫病中的炎性T细胞，并展现出预测肿瘤免疫治疗（如抗CTLA-4疗法）反应的潜力。然而，CD3成像的临床应用仍需进一步验证。未来的发展重点在于开发基于肽或小分子等更小载体的新型示踪剂，以改善其药代动力学特性，提高靶向特异性。 分化簇4（CD4）：CD4是辅助性T细胞的关键表面标志物，对其全身分布进行无创成像是评估免疫状态的重要方向。在炎症性肠病等自身免疫性疾病中，CD4⁺ T细胞的异常浸润是核心特征。临床前研究已证实，靶向CD4的示踪剂（如抗体片段[⁸⁹Zr]Zr-DFO-GK1.5 cDb）能够在小鼠结肠炎模型中特异性可视化肠道及淋巴器官中的T细胞分布，显示出比常用示踪剂¹⁸F-FDG更优的靶向潜力。尽管CD4靶向成像在临床前研究中展现出对炎症更好的分层能力，但其真正的临床应用价值仍有待通过更多人体临床试验数据来确立和验证。 分化簇20（CD20）：CD20是B细胞恶性肿瘤高度特异性的治疗靶点。基于此，靶向CD20的放射免疫疗法（如[⁹⁰Y]Y-替伊莫单抗和[¹³¹I]托西莫单抗）已获批用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤。同时，诊断性示踪剂（如[⁸⁹Zr]Zr-利妥昔单抗）能够无创评估肿瘤CD20表达，潜力在于指导个体化治疗。然而，当前基于完整抗体的药物存在血液清除慢、肝脏摄取高、肿瘤达峰时间晚等药代动力学局限，与短半衰期诊断核素的成像需求不匹配。因此，未来的研发重点在于开发基于肽类或小分子等更小载体的新型示踪剂，以优化药物动力学并提升成像效果。 分化簇30（CD30）：CD30是霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤的关键标志物，其靶向放射性药物在诊疗一体化中展现出潜力。诊断方面，基于抗体的示踪剂（如[⁸⁹Zr]Zr-DFO-AC-10）在临床前模型中显示出高特异性肿瘤摄取，有助于患者筛选。治疗方面，[¹³¹I]Ki-4已用于临床，在复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者中取得了27%的客观缓解率，但33%的患者出现了严重血液学毒性，凸显了安全性挑战。未来，优化靶向载体与放射标记策略是提高其治疗安全窗的关键方向。 程序性死亡受体1（PD-1）：靶向PD-1/PD-L1的放射性药物旨在无创评估肿瘤免疫状态，以筛选免疫治疗潜在获益者并预测疗效。相较于主要表达于T细胞的PD-1，直接在肿瘤细胞表面高表达的PD-L1是当前研发和临床转化的主流靶点，因其能提供更高的肿瘤成像对比度。 PD-1与PD-L1成像的核心差异及研究进展如下表所示： 特性 PD-1成像 PD-L1成像 主要靶细胞 肿瘤微环境中的T淋巴细胞 肿瘤细胞及部分免疫细胞 成像对比度 较低（靶点在散布的淋巴细胞上） 较高（靶点在肿瘤细胞团块上） 临床转化重心 探索中，非当前主流 研发与临床验证的主流 代表候选药物 [⁶⁴Cu]Cu-帕博利珠单抗、[⁸⁹Zr]Zr-帕博利珠单抗 [¹⁸F]BMS-986192、[⁸⁹Zr]Zr-度伐利尤单抗、[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-WL12 基于已获批抗体或新型肽的PD-L1靶向示踪剂已进入临床研究。其中，小分子肽类示踪剂（如[¹⁸F]BMS-986192和[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-WL12）因其更优的药代动力学备受关注，临床研究已证实其肿瘤摄取与PD-L1表达水平及治疗反应相关。然而，该领域仍面临因肿瘤表达异质性和正常组织本底摄取导致的信噪比挑战。未来，开发更具特异性与高亲和力的新型分子是实现早期精准预测与个体化治疗的关键。 吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）：IDO是一种参与肿瘤免疫逃逸的关键酶，其活性的无创成像是评估免疫抑制性微环境的潜在手段。目前，靶向IDO的放射性示踪剂研发已取得阶段性进展。碳-11标记的[¹¹C]AMT率先在临床中证实了其可行性，但因其半衰期过短，应用受限。为此，研究重点已转向开发更实用的氟-18标记的色氨酸类似物，包括1-L-[¹⁸F]FETrp、[¹⁸F]IDO49和5-[¹⁸F]F-AMT等，这些药物在临床前模型中均显示出靶向IDO的潜力。然而，如何显著提升这类示踪剂在肿瘤中的特异性摄取与诊断准确性，仍是其迈向临床应用所面临的核心挑战。 颗粒酶B(Granzyme B)：Granzyme B是细胞毒性免疫细胞活化的关键效应分子，其成像可直接可视化免疫杀伤活性，在评估免疫治疗效果方面具有独特价值。该领域研究进展迅速，从临床前验证的[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-GZP，到目前已在美国进入II期临床试验的[⁶⁴Cu]Cu-GRIP B，一系列靶向示踪剂正在开发中，旨在实现对治疗早期反应的监测。未来，这一成像技术不仅可用于肿瘤疗效评估，还有望扩展至动脉粥样硬化等慢性炎症性疾病的诊断与监测。 诱导性T细胞共刺激分子（ICOS）：ICOS是一种在T细胞活化后诱导表达的共刺激分子，其成像是动态监测T细胞免疫状态的新兴手段。研究表明，靶向ICOS的放射性示踪剂（如[⁸⁹Zr]Zr-DFO-ICOS单抗）能够用于评估癌症免疫治疗（包括免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法）的早期反应，并显示出在移植物抗宿主病早期诊断中的潜力。然而，目前基于抗体的ICOS示踪剂仍面临正常组织背景摄取高、肿瘤特异性不足的挑战。未来开发中，需在示踪剂的成像效能与潜在毒性之间寻求平衡，以推动其临床转化。 肿瘤坏死因子受体超家族成员4（OX40或CD134或TNFSF4）：OX40是表达于活化T细胞表面的重要共刺激分子，靶向其的放射性成像可用于监测免疫治疗中的T细胞活化状态。目前，该领域研究均处于临床前阶段，已有多种示踪剂（如[⁶⁴Cu]Cu-DOTA-AbOX40、[⁸⁹Zr]Zr-DFO-OX40单抗）在小鼠模型中证实，可特异性检测肿瘤或移植物抗宿主病中的活化T细胞。尽管显示出高蓄积潜力，但该靶向成像目前仍存在潜在的不良反应风险。未来需开发具有更高特异性、更低毒性的新型载体，以推动其向临床转化。 图6：放射性药物研发中的新兴靶点 图7：涉及免疫相关靶点的临床评估放射性药物的化学结构。 2.3 神经疾病导向药物靶点 放射性药物通过靶向神经系统异常表达的蛋白，为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的早期诊断与干预提供了关键手段。基于PET/CT的分子成像能识别Aβ斑块、Tau蛋白、α-突触核蛋白聚集及神经炎症等病理特征。目前，[18F]氟比他吡和[18F]氟他西吡等FDA批准的示踪剂已用于临床，推动了相关靶向药物的研发（见图8~图9）。 β-淀粉样蛋白(Aβ)：靶向Aβ斑块的放射性示踪剂是阿尔茨海默病诊断的关键工具。在各类示踪剂中，18F标记的药物因其适宜的物理特性已成为临床发展的主流，多个候选药物（如[¹⁸F]AZD4694、[¹⁸F]FACT等）已展现出良好的诊断能力，正逐步推广。虽然11C标记的示踪剂（如金标准[¹¹C]PiB）在研究中广泛使用，但其半衰期过短限制临床普及。目前，整个领域的发展方向是开发兼具高特异性、高亲和力及快速脑清除特性的新型示踪剂，以提升诊断的准确性与实用性。 Tau蛋白：Tau蛋白成像对于阿尔茨海默病的病理分期至关重要，但因其病理聚集较晚且量少，对示踪剂的特异性要求极高。目前，多个18F标记的小分子示踪剂正处于快速研发中。其中，[¹⁸F]MK-6240和[¹⁸F]PI-2620已进入III期临床试验，前者显示出优异的动力学特性，后者则被证实能有效区分患者与健康人。然而，包括早期获批的[¹⁸F]氟他西吡在内的多数示踪剂，仍不同程度地面临脱靶结合（如与单胺氧化酶B或星形胶质细胞结合）的挑战。因此，开发兼具极高特异性和理想药代动力学特性的示踪剂，是推动该领域临床应用的关键。 易位蛋白(TSPO)：TSPO的放射性成像是可视化神经炎症等病理过程的关键技术。该领域历经三代发展：第一代示踪剂（如[¹¹C]PK11195）虽证实了可行性，但存在亲和力低、药代动力学不理想等局限。第二代示踪剂（如[¹¹C]PBR28、[¹⁸F]DPA-714）显著提升了亲和力与成像质量，广泛应用于多种神经系统疾病研究，但其结合效能受TSPO基因多态性的严重影响。为此，第三代“对多态性不敏感”的示踪剂（如[¹¹C]ER176、[¹⁸F]GE180）被开发出来，旨在实现更普适、稳定的成像。此外，TSPO成像的应用已成功拓展至心血管炎症（如动脉粥样硬化）可视化。未来，进一步阐明其结合机制并优化疾病特异性，是推动其全面临床转化的核心。 α-突触核蛋白(α-synuclein)：α-突触核蛋白成像是诊断和鉴别帕金森病、路易体痴呆等多系统萎缩等突触核蛋白病的核心目标。目前，已有数种PET示踪剂进入研发，其中最具代表性的是[¹⁸F]ACI-12589。该示踪剂已进入人体临床试验，其对α-突触核蛋白显示出较高选择性，临床研究证实其在多系统萎缩患者的小脑区域有明显特异性蓄积，而在典型帕金森病患者中信号有限，这使其成为鉴别不同疾病亚型的有力工具。然而，目前已进入临床阶段的候选药物仍较少。未来的关键方向是推动先导化合物（如[¹⁸F]ACI-12589）开展大规模验证，并通过持续优化以提高其选择性与诊断效力。 σ受体（σ1和σ2亚型）因其在多种肿瘤细胞中高表达，被视为肿瘤成像的潜在靶点。针对σ1受体的示踪剂（如[¹⁸F]FBFP）在临床前研究中显示出良好特性。针对σ2受体的示踪剂[¹⁸F]ISO-1研究较为深入，其人体摄取被发现与肿瘤增殖标志物Ki-67相关，但在低增殖肿瘤中应用受限。然而，由于σ受体生物学功能复杂，现有配体普遍存在潜在的脱靶效应，且其吸收、分布、代谢、排泄性质不明确，导致目前尚无相关放射性药物成功进入临床应用。未来的研究需在早期阶段即重点关注配体的药代动力学与靶向特异性。 其他重要靶点：针对一系列神经系统靶点的放射性示踪剂研究正推动着神经精神疾病的精准诊断。这些靶点各具特色，其示踪剂发展程度不一，以下是核心要点的精简概述： ①大麻素受体：CB1受体可用[¹¹C]OMAR等示踪剂定量评估，其脑内密度与年龄、性别相关；CB2受体靶向示踪剂[¹¹C]NE40虽已证明安全性，但其临床转化受信号传导偏倚和脱靶效应制约。 ②囊泡单胺转运蛋白2型 (VMAT2)：作为多巴胺能神经元的标志物，[¹⁸F]AV-133等示踪剂能敏感检测帕金森病早期（症状前3-6年）的纹状体退化，并有效监测疾病进展。此外，因其在胰腺β细胞的表达，该示踪剂也有望用于1型糖尿病诊断。 ③突触小泡糖蛋白2A (SV2A)：作为泛表达的突触密度标志物，[¹¹C]UCB-J在诊断阿尔茨海默病等疾病时敏感性甚至优于[¹⁸F]FDG。为提高实用性，新一代¹⁸F标记示踪剂（如[¹⁸F]SynVesT-2）已展现出更优的药代动力学特性。 ④内源性大麻素系统水解酶(MAGL & FAAH)：MAGL靶向示踪剂[¹⁸F]T-401已进入人体研究，显示出良好的脑内特性。FAAH靶向示踪剂（如[¹¹C]CURB）已用于精神疾病研究，发现其脑内密度与临床症状相关。开发¹⁸F标记版本是两者的重要方向。 ⑤AMPA受体：作为重要的兴奋性谷氨酸受体，其示踪剂（如[¹¹C]K-2）开发仍处早期，普遍面临亲和力不足、非特异性结合高等挑战。开发高选择性亚型特异性示踪剂是未来关键。 图8：放射性药物研发中的新兴靶点 图9：针对神经退行性疾病的临床评估放射性药物的化学结构。代表性临床评估放射性药物如下： 四、作用机制 放射性药物的治疗作用源于放射性核素产生的电离辐射，通过诱导DNA损伤杀伤靶细胞。其作用机制主要包括直接DNA损伤、活性氧介导的细胞死亡以及免疫原性细胞死亡（见图10）。 图10：放射性药物诱导细胞死亡的潜在生物学机制。 直接与活性氧介导的损伤： 不同放射性核素因其物理特性引发不同类型的DNA损伤：①α粒子发射体（如²²³Ra、211At、225Ac、212Pb）具有高线性能量转移与短射程，主要引发高密度的DNA双链断裂，对周围正常组织影响较小。例如，225Ac对前列腺癌细胞显示高细胞毒性，而[177Lu]Lu-PSMA-617可通过激活caspase 3/7通路诱导细胞凋亡。②俄歇电子发射体（如¹¹¹In、¹²³I、125 I）能量极低、射程极短，主要在衰变位点附近（如125 I在10个碱基对内）造成密集的双链断裂，其作用以直接损伤为主。③β粒子发射体（如177Lu、¹⁶⁶Ho、⁹⁰Y）具有中等线性能量转移与组织穿透能力，主要导致单链断裂及碱基化学修饰，并通过氧化应激引起间接损伤。研究证实，[177Lu]Lu-DOTA-TATE可增加γH2AX/pATM水平，反映间接DNA损伤；[177Lu]Lu-DOTA-JR11则能诱发不可逆的双链断裂。 DNA损伤与细胞死亡通路： 放射性药物引发的DNA损伤可激活多条关键的细胞死亡与应激通路，从而发挥抗肿瘤作用。α粒子等发射体导致的高密度DNA双链断裂，能够激活STING-NLRP3炎症小体轴，诱发一种促炎的细胞死亡形式——焦亡。同时，严重的DNA损伤（如由211At药物所致）可激活以53BP1为代表的DNA损伤修复反应，这种持续的损伤信号不仅会引起细胞周期阻滞，还可能诱导细胞衰老并改变其分泌模式，形成促肿瘤微环境的重编程。 经典的DNA损伤应答通路ATM-CHEK2-p53也被辐射有效激活。活化的p53作为关键的转录因子，可上调促凋亡蛋白的表达，从而诱导线粒体依赖性细胞凋亡，实现程序性细胞清除。此外，辐射产生的活性氧除了直接造成DNA损伤外，还具有重要的免疫调节功能。活性氧可作为信号分子，吸引并激活中性粒细胞、自然杀伤细胞等先天免疫细胞，增强其对肿瘤细胞的识别与杀伤能力，形成一种辐射介导的细胞毒性反应。 DNA修复与耐药性：癌细胞因DNA修复通路功能不全而对辐射敏感，但修复机制的存在仍是耐药的重要原因。单链断裂主要通过碱基切除修复等途径修复，而双链断裂则依赖非同源末端连接和同源重组。使用PARP抑制剂等DNA修复抑制剂与放射性药物联用，可增强治疗效果。 剂量率效应：剂量率是影响治疗效果的关键因素。高剂量率辐射通常比同等总剂量的低剂量率辐射造成更严重的DNA损伤，并线性增加γ-H2AX焦点数量，提示损伤更严重且修复可能更不完全。然而，DNA损伤程度与修复效率更直接相关于辐射能量与线性能量转移，而非仅仅剂量率。 重塑肿瘤免疫微环境：放射性药物可诱导免疫原性细胞死亡，释放热休克蛋白70、高迁移率族蛋白1等损伤相关分子模式，激活树突状细胞并促进肿瘤抗原呈递，从而启动适应性免疫应答。α粒子发射体（如²²³Ra）也被证实能诱导类似免疫记忆。此外，cGAS-STING通路的激活可促进干扰素产生，进而活化CD8⁺T细胞，增强抗肿瘤免疫。 这些免疫调节效应为联合治疗提供了理论基础。临床前与临床研究均表明，放射性核素治疗与免疫检查点抑制剂或CAR-T细胞疗法联用，可协同增强抗肿瘤效果，改善患者生存结局。 五、挑战与未来方向 放射性药物发展已逾80年，但临床转化仍面临挑战。当前诊疗一体化多作为二、三线选择，与一线标准疗法存在差距。为跨越这一鸿沟，亟需加强多学科协作与机构合作。 靶点拓展与精准成像：获批放射性药物靶点有限（如SSTR、PSMA），而FAP等新靶点展现出广谱肿瘤潜力。在神经领域，Aβ与Tau示踪剂已用于临床，但疾病病理复杂，常需多示踪剂联用，增加了成本与操作负担。心血管成像同样面临特异性示踪剂短缺的挑战。未来需发掘更具病灶特异性的靶点，并融合AI、PET/MRI等新技术提升诊断精度。 载体优化与递送策略：提高靶向配体的亲和力与药代动力学是关键。高通量筛选平台（如mRNA展示）已助力发现高亲和力配体（如GPC3靶向环肽RAYZ-8009）。通过化学修饰（引入共价弹头、非天然氨基酸等）可增强结合特异性与滞留时间。此外，利用肿瘤微环境特性（如酶触发自组装）和预靶向、可激活掩蔽等智能递送策略，有望提升肿瘤蓄积并降低正常组织毒性。 诊疗协同与核素供给：诊断与治疗对药物动力学要求不同。诊疗配对及基于生物正交化学的“可转换”策略是实现同一配体兼具成像与治疗功能的前沿方向。同时，α核素（如225Ac）虽前景广阔，但其大规模生产仍受限，需加强核素供应能力与高分辨率成像设备的研发。 多学科融合推动临床转化：下一代放射性药物的开发需满足早期精准诊断和难治性疾病治疗的需求。这依赖于化学、核物理、影像工程与临床医学的深度融合。只有通过跨领域协作，才能推动放射性药物从基础创新走向临床一线，为患者提供变革性治疗选择。 【参考文献】Radiopharmaceuticals and their applications in medicine；Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:1；https://doi.org/10.1038/s41392-024-02041-6 免责声明：本文为行业学术交流用途，所涉文献解读及观点仅代表作者个人学术理解，不作为任何机构或领域的权威结论。版权归原作者所有，如有侵权，可联系删除。

@编者按阿尔茨海默病（AD）最早于 1906 年被首次描述，1910 年由克雷佩林正式命名。1976 年，罗伯特・卡茨曼明确提出 AD 与老年性痴呆属同一病理过程，应视为单一疾病，并强调其对人类健康的重大威胁。近日《Lancet》重磅发布最新阿尔茨海默病 (AD)专刊发布了系列文章，系统阐述了该领域在诊断、治疗与预防策略上的重大突破，之前我们分享了《阿尔茨海默病诊断的新进展》、《阿尔茨海默病治疗的新进展》，今天我们来分享《阿尔茨海默病的前景:争议与未来方向》。阿尔茨海默病治疗领域的里程碑始于 1993 年首款对症药物他克林（胆碱酯酶抑制剂）的问世，后因严重肝毒性退出临床；后续 1996 年多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏等胆碱酯酶抑制剂，及 2002 年 NMDA 受体拮抗剂美金刚相继获批临床，成为 AD 对症治疗的核心药物。自 2021 年起，AD 循证医学评估的学术分歧逐渐扩大，而单克隆抗体药物的研发恰逢 AD 研究另一关键机遇期 —— 血液生物标志物检测技术的成熟。在专科医疗场景中，Aβ42/Aβ40 比值、p-tau217 等血液生物标志物，已被证实与 PET 成像、脑脊液检测及尸检诊断具有良好一致性，目前已在多个国家进入临床辅助诊断实践。多项研究表明，p-tau217 血液检测对脑部 PET 淀粉样蛋白状态的预测效能与脑脊液检测相当甚至更优，为 AD 早期诊断提供了便捷高效的技术路径。一、AD 研究领域的学术争议与范式分歧人口层面的流行病学数据为 AD 及其他认知障碍领域的重大研究投入提供了核心依据。专家群体中形成了三类具有代表性的研究路径（表 1），其共同目标均为解答 AD 患者诊疗与照护中的关键问题，但分歧源于对疾病机制、患者照护与依从性、社区福利等医学核心要素的侧重差异，反映了 AD 研究从单一病理假说向多元视角的转变。表 1：解决阿尔茨海默病难题的范式方法二、AD 诊断创新生物标志物研究进展（一）液体生物标志物液体生物标志物凭借便捷性与微创性，成为 AD 诊断领域的研究热点。神经丝轻链蛋白（NF-L）作为轴突细胞骨架蛋白，在轴突及神经元损伤时释放，虽缺乏疾病特异性，但能灵敏反映神经退行性病变程度，已在多发性硬化症中成熟应用，在 AD 筛查与病情监测中展现出潜在价值。血浆 p-tau217 检测对 β- 淀粉样蛋白病理学的诊断准确度与临床批准的脑脊液检测相当，在 tau 缠结病理学检测中表现更优，其在初、次级诊疗环境中的检测准确率均超过 90%，显著降低了临床误诊率。脑脊液 MTBR-243 在疾病晚期出现特征性变化，可用于排除晚期 tau 病理患者（此类患者对淀粉样蛋白单克隆抗体治疗反应可能性较低）；血液中内源性 MTBR-243 片段单独或与 p-tau205 等联合检测，有望实现 AD 疾病状态与分期的精准评估。世卫组织正在制定 AD 血液检测全球标准，以规范 AD 与路易体痴呆、帕金森病认知障碍（α- 突触核蛋白异常）、额颞叶变性（TDP-43 及病理性 tau 亚型异常）等疾病的鉴别诊断。α- 突触核蛋白与 TDP-43 常与 AD 病理共存，且与疾病快速进展及药物反应不佳相关。目前，脑脊液 α- 突触核蛋白种子扩增检测准确率约 90%，皮肤活检可在部分患者中替代脑脊液检测；细胞外血囊泡中 TDP-43 的检测方法仍在研究中，需进一步标准化。针对 α- 突触核蛋白的氟化 PET 示踪剂（[¹⁸F] ACI-12589、[¹⁸F] C05-05、[¹⁸F] SPAL-T-06）及 TDP-43 的 [¹⁸F] ACI-19626 示踪剂处于早期验证阶段，有望为共病对疾病进程及药物反应的影响研究提供技术支撑。神经炎症作为 AD 关键病理生理机制，主要由星形胶质细胞与小胶质细胞激活引发，成为潜在诊断靶点。靶向星形胶质细胞和小胶质细胞转运蛋白（TSPO）的钠氟化 PET 示踪剂在 AD 患者中显示皮质信号增强，但信号强度较弱限制了临床应用，且 TSPO 作为诊断靶点的适宜性仍存争议。针对反应性星形胶质细胞中 MAO-B 的新型示踪剂（[¹¹C] deprenyl、[¹⁸F] SMBT-1）在疾病早期表现出信号增强，与 GFAP、YKL-40 等星形胶质细胞激活标志物相关，但也有相反研究结果报道。病理特异性放射性标记双特异性抗体虽能实现脑部 PET 成像所需的足够脑穿透性，但面临细胞内靶点结合及动力学缓慢等技术挑战。突触缺失是神经退行性病变的核心特征，突触囊泡糖蛋白 2A（SV2A）在谷氨酸能与 γ- 氨基丁酸能神经元中广泛表达，可作为突触功能评估的标志物。[¹¹C] UCB-J 及临床应用潜力更优的氟化同系物（[¹⁸F] UCB-H、[¹⁸F] SynVes-T1、[¹⁸F] SynVes-T2）在 AD 神经退行性变受累区域显示摄取减少，但 SV2A 配体相较于 [¹⁸F] 氟脱氧葡萄糖 - PET、[¹²³I]- 碘氟烷单光子发射 CT 及 MRI 萎缩等已验证神经退行性生物标志物的优势仍需进一步证实。脑脊液突触生物标志物（YWHAG 与 NPTX2 蛋白浓度比值）正在研发中，有望用于预测 AD 认知衰退、筛选单克隆抗体治疗候选者，未来或可转化为血液检测方法。（二）数字化生物标志物数字化生物标志物通过被动监测（如智能手表）或主动检测（如认知测试）设备实现现实场景下的持续、可扩展数据收集，为 AD 大规模风险评估提供了新路径。语音特征、移动设备使用模式（如键盘打字速度）、运动活动、瞳孔反应及个人生理数据等指标对轻度认知障碍的检测率高达 85%。但此类生物标志物面临数据量大、需依赖机器学习与人工智能技术分析的挑战，其临床有效性仍需进一步验证。图 2：无认知障碍但存在 AD 风险、接受脑健康服务检测个体的认知障碍与痴呆二级预防流程三、AD 治疗现状与挑战2024 年全球共有 182 项 AD 随机临床试验，其中 30% 测试疾病修饰生物制剂，43% 测试疾病修饰小分子，14% 测试认知增强剂，11% 测试神经精神药物。仅 33% 的试验药物以 β- 淀粉样蛋白和 tau 蛋白为靶点，其余药物覆盖肠道 - 脑轴、血管系统、表观遗传学、昼夜节律、生长因子与激素、APOE 状态、脂质代谢、神经发生、氧化应激、蛋白质代谢、生物能量学、突触可塑性、神经递质受体、炎症与免疫等多元机制。目前已有试验探索抗 β 淀粉样蛋白与抗 tau 单克隆抗体联合治疗（NCT05269394），这种靶点多样性反映了 AD 研究从淀粉样蛋白级联假说的决定论观点，向兼顾共病与机体韧性的复杂病理生理学模型转变的趋势。尽管临床试验数量众多，但 AD 治疗仍面临显著未满足需求，现有药物难以实现疾病逆转或显著延缓进展，治疗效果有限且个体差异较大，亟需更精准的治疗靶点与更有效的干预策略。四、AD 风险评估与预防策略（一）二级预防：高危人群精准干预记忆门诊传统接诊范围以认知功能障碍患者为主，但 13%-37% 的就诊者存在认知能力下降主诉或担忧，却无客观认知障碍证据。针对这一群体，欧洲脑健康服务工作组（dBHS）制定了标准化治疗流程，包括功能性认知障碍排除、风险评估及个体化风险降低干预（图 2）。临床风险评估分为四类：不可改变因素、脑储备降低的可改变因素、可改变的血管 / 代谢因素、可改变的神经退行性疾病因素，该分类虽未完全阐明各通路相互作用机制，但为风险量化与针对性干预提供了实践框架。风险评估需平衡准确性与可行性（如纯音测听与轻声说话测试的选择）。不可改变风险因素中，APOE ε4 等位基因是散发性晚发型 AD 的强风险因子，与脑 β- 淀粉样变性密切相关。可调控风险因素包括脑微血管疾病相关的血管 / 代谢风险因素，及基于国际工作组诊断框架的 AD 病理生物标志物（尤其是可量化血液生物标志物如 p-tau217）。未来需在代表性队列中开展更精准的风险评估，充分考虑共存风险因素及年龄等关键修饰因子的校正。风险沟通需明确区分 "患病" 与 "患病风险"，采用个性化信息图表传达特定时间框架内的绝对风险（如 5 年、10 年及终生风险），并坦诚告知群体水平数据向个体水平转化的不确定性。目前关于风险披露的负面心理反应及其管理的数据仍较缺乏，需进一步研究完善。风险降低策略旨在减轻血管性与神经退行性通路导致的累积损伤，此类损伤受先天不可改变风险背景与可调节脑储备功能共同调控。多领域老年干预研究 "预防认知障碍与残疾方案" 已证实，针对血管和代谢风险因素的综合干预可改善 60-77 岁高风险老年人群的认知功能，近期美国对照试验也验证了手指类干预措施的有效性。针对神经退行性通路的风险降低干预（如抗 β 淀粉样蛋白、抗 tau 单克隆抗体）尚处于早期阶段，靶向衰老的药物（如二甲双胍）也在探索中。认知训练与无创脑刺激可在数周内改善注意力、执行功能与记忆，但对 AD 长期认知风险的影响仍不明确。（二）一级预防：人群层面防控探索二级预防聚焦高危人群，但多数 AD 病例源于人群中的低危群体，据估计 70%-80% 的痴呆病例来自正常风险人群。目前 AD 神经病理学指标（如血浆 p-tau217）尚未纳入此类人群的风险模型，其在人群痴呆风险预测中的贡献度仍需阐明。一级预防旨在阻止 AD 发病起始与病理出现，相关临床试验面临独特挑战：参与者通常无症状且 AD 生物标志物阴性，需开展长期研究并设置中期生物标志物终点。DIAN-TU 一级预防试验采用瑞特那韦（皮下注射抗 β- 淀粉样蛋白单克隆抗体）治疗未出现 β- 淀粉样斑块病理学的常染色体显性遗传型 AD 患者，成为首个 AD 一级预防药物试验。其他一级预防策略包括 γ- 分泌酶调节剂（可促进更短、不易聚集的 β- 淀粉样蛋白变体生成），及针对 APOE ε 等潜在遗传驱动因素的基因疗法。有效的一级预防还需关注痴呆症的社会决定因素，通过改善人们生活、工作与养老环境实现人群层面防控。此类策略无需大量资源投入或显著个人行为改变，具有良好成本效益与健康公平促进优势。目前已有 26 项人口层面干预措施与政策被证实有望降低可改变的痴呆风险因素，包括财政政策（如烟草、酒精征税）、城市与交通规划（如步行友好型社区建设）、营销限制（如烟草、酒精广告管控）及立法措施（如职业噪声防护、强制佩戴头盔），模型分析表明这些策略可能产生显著成本节约效果。五、总结与展望AD 研究在诊断生物标志物领域取得了突破性进展，液体生物标志物（如 p-tau217）、影像学生物标志物（如 SV2A 配体 PET）与数字化生物标志物的协同发展，为 AD 早期诊断、分期与鉴别诊断提供了多元工具；治疗领域呈现靶点多元化与联合治疗探索的趋势，逐渐摆脱单一病理假说的局限；预防策略则从高危人群二级预防向人群层面一级预防拓展，形成 "精准干预 + 人群防控" 的双轨模式。然而，AD 仍面临诊断标准化不足、治疗效果有限、预防策略证据不充分等挑战。未来需进一步完善血液生物标志物检测全球标准，深化神经炎症、突触功能等新型靶点研究，推进一级预防临床试验与人群干预政策落地，同时加强多学科交叉合作，为 AD 诊疗与预防提供更坚实的科学依据，最终改善 AD 患者预后与公共卫生负担。参考文献Frisoni GB, Aho E, Brayne C, et al. Alzheimer's disease outlook: controversies and future directions. Lancet. 2025;406(10510):1424-1442. doi:10.1016/S0140-6736(25)01389-3编辑 | 暖暖排版 | 暖暖审核 | 三顺