Bevemipretide

FORZINITY™ now commercially available following U.S. Food and Drug Administration (FDA) accelerated approval for Barth syndrome (BTHS) FDA engagement planned to advance development for younger BTHS and primary mitochondrial disease (PMD) patients; dry age-related macular degeneration (AMD) development efforts progressing NEEDHAM, Mass., Jan. 6, 2026 /PRNewswire/ -- Stealth BioTherapeutics Inc. (the "Company" or "Stealth"), a commercial-stage biotechnology company focused on the discovery, development and commercialization of novel therapies for diseases involving mitochondrial dysfunction, today provided an update on the Company's commercial and R&D progress and highlighted 2026 strategic priorities. "Since receiving accelerated approval for FORZINITY in September, we've built a robust commercial foundation and are working closely with prescribers and payers to ensure access for eligible patients with Barth syndrome," said Reenie McCarthy, Chief Executive Officer of Stealth BioTherapeutics. "As we continue development efforts for younger affected individuals as well as for individuals living with primary mitochondrial disease and dry AMD, we remain committed to accelerating innovation across our pipeline to address urgent unmet needs in rare and age-related diseases of mitochondrial dysfunction." Commercial Update: FORZINITY is currently commercially available for eligible US patients living with BTHS, a rare, serious and life-threatening mitochondrial disease. On September 19, 2025, FORZINITY (elamipretide) injection received accelerated approval from the FDA as the first treatment to improve muscle strength for children and adults weighing at least 30 kg (approximately 66 pounds) with BTHS (eligible patients). FORZINITY commercial supply was available in late November 2025 and AnovoRx Specialty Pharmacy, the exclusive US specialty pharmacy, began filling prescriptions in December 2025. Ahead of formal launch next quarter, early demand from prescribers for eligible US patients, including those previously receiving elamipretide through the Company's expanded access program (EAP), has exceeded the Company's expectations. Preliminary prescriber data suggest that diagnostic code usage for BTHS, known to affect approximately 150 U.S. individuals, may meaningfully exceed U.S. patient prevalence estimates. The Company has engaged with pharmacy benefit providers covering over 40% of US lives to provide education in support of access and reimbursement for FORZINITY and has launched Mito Assist™, a voluntary, patient support program, to serve as a single point of coordination throughout the treatment journey. The Company welcomed key members of its sales, market access, marketing and medical affairs team to support its planned formal launch of FORZINITY in the second quarter of 2026. Research & Development Update: In parallel with commercial execution, the Company continues to advance its development of elamipretide and other mitochondria-targeted pipeline compounds for diseases of mitochondrial dysfunction. BTHS. The Company will meet with the FDA in early 2026 to discuss a regulatory path forward for individuals living with BTHS who do not currently meet the FDA-approved weight threshold for FORZINITY. The Company is continuing to provide uninterrupted elamipretide access for those younger patients already enrolled in its EAP or for whom doctors submit new requests for emergency access. The Company is on track to initiate its FDA-required post-marketing trial to confirm clinical benefit during the first half of 2026. nPMD. The Company plans to meet with the FDA in early 2026 to discuss next steps in its development efforts for patients living with PMD due to polymerase gamma and other nDNA mutations (nPMD), which the Company plans to pursue as a potential next rare disease indication for elamipretide. Dry AMD. The Company's fully-enrolled Phase 3 ReNEW clinical trial of elamipretide for dry AMD is expected to read out in late 2027. An eye drop formulation of the Company's next-in-class clinical stage compound, bevemipretide, is in Phase 1 development for dry AMD, with Phase 2 initiation targeted by year-end 2026. Pipeline. Systemic bevemipretide, has recently demonstrated neuroprotective effects in Parkinson's disease preclinical studies supported by the Michael J Fox Foundation. The Company is evaluating next steps for development of systemic bevemipretide and other pipeline compounds for diseases of mitochondrial dysfunction. About FORZINITY™ (elamipretide) injection INDICATION FORZINITY™ is a mitochondrial cardiolipin binder indicated to improve muscle strength in adult and pediatric patients with Barth syndrome weighing at least 30 kg. This indication is approved under accelerated approval based on an improvement in knee extensor muscle strength, an intermediate clinical endpoint. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in a confirmatory trial(s). CONTRAINDICATIONS Serious hypersensitivity to elamipretide or any of the ingredients. WARNINGS AND PRECAUTIONS FORZINITY is not approved in neonates. FORZINITY contains benzyl alcohol and serious adverse reactions including fatal reactions have been reported in low birth weight neonates and preterm neonates who received benzyl alcohol-containing drugs intravenously. FORZINITY is not approved for intravenous use. Hypersensitivity reactions, including serious allergic reactions requiring emergency medical intervention, have been reported in patients receiving FORZINITY. Monitor patients for signs and symptoms of hypersensitivity reactions during treatment. ADVERSE REACTIONS Most common adverse reactions are injection site reactions. To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Stealth BioTherapeutics Inc. at 1-844-444-6486 or FDA at 1-800-FDA-1088 or . For more information about FORZINITY, please see the full US Prescribing Information, including important safety information. About Barth Syndrome BTHS is an ultra-rare genetic condition characterized by mitochondrial abnormalities leading to muscle weakness, exercise intolerance, debilitating fatigue, heart failure, recurrent infections, and delayed growth. The disease is associated with reduced life expectancy, with 85% of early deaths occurring by age 5. BTHS occurs primarily in males and is estimated to affect one in 1,000,000 male births. There are no EMA-approved therapies for patients with BTHS. About Stealth BioTherapeutics Stealth BioTherapeutics' mission is to develop novel therapies to improve the lives of patients living with diseases of mitochondrial dysfunction. Stealth's commercial product, FORZINITY™ (elamipretide) injection, was granted accelerated approval by the U.S. Food & Drug Administration (FDA) in September 2025 as the first FDA-approved treatment for BTHS, as well as the first FDA-approved mitochondria-targeted therapeutic. Continued approval for this indication may be contingent upon verification of clinical benefit in confirmatory trial(s). Stealth is studying elamipretide in additional indications, including dry AMD and nPMD and is developing its next-in-class clinical-stage candidate, bevemipretide, for ophthalmic and neurological disease indications. Media Contact Ascent Strategic Communications Anna Stallmann [email protected] Investor Contact Precision AQ Austin Murtagh [email protected] Patient Advocacy [email protected] SOURCE Stealth BioTherapeutics Inc. 21% more press release views with Request a Demo

Vol.01 -TDP-43基础信息：结构与研究历史- TDP-43作为高度保守的RNA结合蛋白，其结构决定功能多样性，研究历史则见证了其从病毒调控因子到神经退行性疾病核心靶点的认知转变。 分子结构 TDP-43的分子结构呈现线性分段特征，核心包含N端结构域(NTD)、核定位信号(NLS)、RNA识别基序(RRM1/2)、核输出信号(NES)及C端结构域(CTD)，各结构域按特定顺序排列，共同实现其核质穿梭、核酸结合及蛋白相互作用等功能。 图1 TDP-43的结构 ◆ N端结构域(NTD，残基1-102)：参与蛋白寡聚化，与DNA结合相关，为其在基因组调控中的作用提供结构基础，支撑其与核酸或其他蛋白的初步相互作用。 ①结构特点：1-77位为球状折叠，78-102位为无序区，类似泛素样DIX结构域，可通过“头-尾排列”形成动态螺线管结构；含核定位信号(NLS，残基82-98)，通过与importin-α1结合介导核输入，importin-α1/β异二聚体会破坏NTD二聚化，促进核转运。 ②核心功能：介导生理状态下核内TDP-43寡聚化，为RNA剪接提供“招募平台”(如调控SMN、TNIK基因剪接)；空间分离CTD，避免其病理聚集——NTD二聚化缺陷(如S48磷酸化)会导致TDP-43胞质聚集，诱发神经毒性。 ③病理关联：散发性ALS患者脑与脊髓中TDP-43寡聚化受损，伴随运动神经元病理包涵体；NLS附近修饰(如R83磷酸化、K82Q乙酰化模拟突变)会破坏importin结合，阻断核输入，导致胞质滞留。 ◆ RNA识别基序(RRMs，RRM1：104-176位；RRM2：192-262位)：核心功能域，特异性结合UG-richRNA序列(或TG-richDNA序列)，为其调控RNA剪接、mRNA稳定性等生理功能提供分子基础，决定了其与核酸结合的亲和力和特异性。 ①结构特点：均为“β1-α1-β2-β3-α2-β4-β5”拓扑，RRM1的α1-β2环扩展，增强蛋白-RNA相互作用；RRM2负责序列特异性结合；可结合ATP(RRM1亲和力高于RRM2)，通过π-阳离子作用与氢键稳定结构，ATP结合口袋较RNA结合口袋更深，可与核酸协同稳定RRMs。 ②核心功能：形成带正电的延伸沟槽，结合UG-richRNA(如AUG12序列)，调控可变剪接(如抑制UNC13A、STMN2的隐蔽外显子纳入)；RNA结合可降低RRMs的构象可塑性(如减少RRM1部分解折叠)，抑制其聚集倾向——无RNA时RRMs易发生构象紊乱，增加病理风险。 ③病理关联：含淀粉样核心区域，与NES(239-250位)重叠，易形成纤维聚集体；ALS相关突变(如D169G)会破坏RRM2的ATP结合能力，降低结构稳定性，促进聚集；优先结合含N¹-甲基腺苷(m¹A)的CAG重复RNA，诱导胞质聚集，与HD、ALS病理相关。 ◆ C端朊病毒样结构域(CTD，残基263-414)：含甘氨酸-丙氨酸富集区(GaroS)、丙氨酸-半胱氨酸富集区(AC)等，核心作用是介导蛋白-蛋白相互作用，为与其他RNA结合蛋白、染色质重塑因子等的协作提供结构支撑；同时，CTD也是病理状态下形成聚集体的关键区域——异常条件下(如突变、氧化应激)，CTD的构象改变会导致TDP-43发生不溶性聚集，引发神经毒性。 ①结构组成：核心为“GaroS-疏水区-Q/N-rich-GaroS”结构：两个甘氨酸-芳香族-丝氨酸富集区(GaroS)，中间夹疏水段与谷氨酰胺/天冬酰胺富集区(AC)；疏水段在脂质环境中为Ω-环-螺旋构象，非脂质环境中为螺旋-转角-螺旋构象，是LLPS与寡聚化的关键。 图2 TDP-43结构域的示意图 ②核心功能： 介导LLPS：通过疏水段的瞬时螺旋-螺旋相互作用、N端精氨酸残基的静电作用，驱动TDP-43形成液滴(如应激颗粒)，RNA结合可维持液滴流动性，避免固化； 参与蛋白-蛋白相互作用：如与SARS-CoV-2核衣壳蛋白结合加速凝聚体形成，与α-突触核蛋白形成杂交聚集体，增强细胞毒性。 图3 TDP-43 LLPS和细胞核和细胞质中的聚集 ③病理关联： 突变：含多数ALS/FTD相关突变(如A315E、Q331K、M337V)，突变会加速LLPS向不可逆聚集转化——如A315E通过与R293静电作用形成R型核心(PDBID：6N3C)，M337V导致液滴流动性丧失，破坏蛋白稳态； 磷酸化：磷酸化(S403/S404、S409/S410)为病理标志：短程疏水作用与长程静电作用共同调控LLPS，过度磷酸化会抑制LLPS但增强聚集； 纤维结构多态性：FTLD-TDPTypeA为“V型折叠”，ALS与FTLD-TDPTypeB为“双螺旋结构”，不同构象对应疾病特异性毒性。 TDP-43研究的五大里程碑(1995-2024) TDP-43研究可分为五个阶段，从“病毒调控因子”逐步成为“神经退行性疾病核心靶点”，并扩展至非神经领域。 图4 TDP-43研究的主要发现和里程碑的时间表 ◆病理标志物确立(1995-2009)：验证TDP-43病理与疾病的相关性，建立“TDP-43蛋白病”诊断分类。 ①1995年：首次鉴定为结合HIV-1病毒TAR-DNA序列的蛋白，调控病毒基因表达(无神经关联)。 ②2006年：突破性发现——TDP-43是ALS(肌萎缩侧索硬化症)和FTD(额颞叶痴呆)患者脑内泛素化包涵体的主要成分，正式关联神经退行性疾病。 ③2008年：发现TARDBP基因突变(如A90V)是家族性ALS病因，95%ALS病例存在TDP-43核丢失与胞质聚集。 ◆RNA代谢功能解析(2010-2015)：从“病理描述”转向“生理功能”，阐明TDP-43在转录后调控中的核心作用。 ①明确TDP-43为核心剪接因子：调控4000+mRNA的可变剪接(如SMN、UNC13A)，抑制隐蔽外显子纳入(如STMN2)。 ②发现其双向调控mRNA稳定性：稳定G3BP1、Add2-mRNA，降解CDK6、tau-mRNA。。 ③RRM1-RRM2-RNA复合物结构：解析RRM1-RRM2-RNA复合物结构，揭示RNA结合特异性机制。 ◆细胞功能网络扩展(2016-2018)：从“RNA代谢”扩展至“细胞稳态网络”，关联线粒体、自噬、组织再生等功能。 ①线粒体功能：TDP-43定位于线粒体(TOM20、TIM44)，稳定mt-tRNA，病理状态下线粒体TDP-43升高，破坏呼吸链与钙稳态。 ②自噬调控：TDP-43缺失会阻断自噬流，PGRN缺陷细胞中自噬受损会加速TDP-43聚集。 ③肌肉再生：与肌特异性lncRNA-Myolinc结合，调控MyoD、Acta1等基因，维持肌分化。 ◆液-液相分离(LLPS)机制(2019-2022)：解析LLPS的分子机制，明确其在“生理凝聚形成”与“病理聚集”中的转化关系。 ①2019年：证实TDP-43的LLPS是生理/病理的关键节点——NTD寡聚化与CTD疏水作用共同驱动LLPS，RNA结合维持液滴流动性。 ②发现ALS突变(如M337V)会破坏LLPS动态：液滴固化为聚集体，阻断自噬调控与RNA转运。 ③鉴定LLPS调控因子：ATP通过结合CTD精氨酸残基双向调控LLPS，PAR(多聚ADP核糖)促进TDP-43进入应激颗粒。 ◆非神经系统作用(2023-2024)：拓展TDP-43的生理功能边界，探索其在多器官疾病中的作用。 ①生殖系统：TDP-43缺失导致精子发生减数分裂失败，调控小鼠SP-10基因转录。 ②肿瘤：在乳腺癌中通过CD44可变剪接维持癌症干细胞特性，在肝癌中上调ABHD2抑制凋亡。 ③病毒感染：与SARS-CoV-2核衣壳蛋白共定位，通过LLPS促进病毒复制，诱发神经毒性。 图5 TDP-43研究格局 Vol.02 -TDP-43的生理功能- TDP-43在细胞内扮演“多面手”角色，核心涉及RNA代谢、DNA调控、应激反应和线粒体功能，是维持细胞稳态的关键分子。 RNA代谢调控(核心功能) TDP-43通过结合4000+mRNA靶标，从多个环节调控RNA生命周期： ◆可变剪接调控： ①促进或抑制靶基因剪接：如调控RXRG、SMN(运动神经元生存基因)、TNIK(精神分裂症相关基因)等。 ②抑制“隐蔽外显子(CE)”包含物：如STMN2、UNC13A，避免异常转录本生成。 图6 TDP-43对隐性外显子(CE)剪接的调控及其后果 ◆mRNA稳定性调节： ①双向作用：稳定G3BP1(应激颗粒成分)、Add2(β-内收蛋白)等mRNA；加速CDK6(周期蛋白激酶)、tau(阿尔茨海默病相关蛋白)等mRNA降解。 ◆非编码RNA调控： ①参与miRNA生成(canonical通路：核内加工；non-canonical通路：依赖剪接体生成mirtron)。 ②与lncRNA(如Myolinc)结合：调控肌肉分化相关基因(如MyoD、Acta1)的转录。 ◆翻译调控：与脆性X综合征蛋白(FMRP)协作，抑制Map1b、Rac1等mRNA的翻译起始。 DNA相互作用与染色质动态 TDP-43的DNA结合能力拓展了其功能边界，参与基因组稳定和转录调控： ◆DNA结合特性： ①高亲和力结合单链DNA(ssDNA)的TG重复序列，亲和力优于UG-rich-RNA。 ②结合双链DNA(dsDNA)的游离末端，参与DNA损伤修复。 ◆转录调控(双向作用)： ①抑制：结合小鼠Acrv1基因启动子的GTGTGT基序，将其锚定到核基质，隔离转录机器； ②激活：在人单核细胞中与NF-κB协作，增强LPS诱导的TNF-alpha表达；在SH-SY5Y细胞中激活CHOP-promoter(需RRM结构域)。 ◆染色质重塑： ①与染色质重塑复合物(如SWI/SNF、Trithorax)相互作用，干扰Chd1(果蝇)/CHD2(人)招募到应激响应基因(如Hsp70)，影响核小体清除； ②维持异染色质状态，沉默逆转录转座子(如LINE-1)，减少其激活导致的基因组插入突变。 表1 TDP-43调控的染色质和转录因子 应激反应与线粒体功能 ◆细胞应激响应：应激状态下与核糖体结合，参与应激颗粒形成，暂停翻译并促进细胞保护蛋白合成。 ◆线粒体调控： ①生理状态下少量定位于神经元线粒体，稳定线粒体tRNA(mt-tRNA)； ②病理状态下(如ALS/FTLD)线粒体TDP-43水平升高，破坏钙稳态、减少ATP生成、增加氧化应激。 图7 TDP-43的结构和功能 Vol.03 -TDP-43的病理机制- TDP-43功能紊乱是多种疾病的核心病理事件，主要通过“功能丢失”和“毒性获得”双重机制致病。 图8 TDP-43病理学及其在RNA代谢中的作用 蛋白聚集与核质错位 ◆核心病理特征：生理状态下核内富集的TDP-43，病理状态下向胞质转移，形成不溶性、超磷酸化、泛素化的聚集体。 ◆致病机制： ①功能丢失：核内TDP-43减少，导致隐蔽外显子激活(如STMN2异常剪接，影响轴突再生)、RNA剪接紊乱。 ②毒性获得：胞质聚集体sequester其他RNA结合蛋白/RNA，干扰应激颗粒动态、RNA运输，诱发神经毒性。 ◆传播特性：聚集体具有“朊病毒样”行为，通过突触传递在脑区扩散，解释疾病进行性发展。 线粒体功能障碍 TDP-43异常定位到线粒体是关键病理环节： ◆直接影响：与线粒体成分结合，破坏电子传递链，减少ATP生成。 ◆间接影响：调控线粒体相关基因(如mt-tRNA、呼吸链蛋白)的RNA加工，加重线粒体形态异常和氧化应激。 图9 TDP-43对线粒体功能和肌肉干细胞调节的影响 非细胞自主性损伤(胶质细胞参与) TDP-43病理不仅影响神经元，还通过胶质细胞放大损伤： ◆ 星形胶质细胞：TDP-43聚集导致代谢转运体(如MCT1)下调，减少对神经元的乳酸供应。 ◆小胶质细胞：激活后释放炎症因子(如TNF-alpha、IL-1β)，加重神经炎症和氧化应激。 图10 TDP-43功能障碍及其对神经元线粒体功能和神经胶质支持的影响 蛋白质质控与表观遗传紊乱 ◆蛋白降解系统受损：TDP-43超磷酸化抑制泛素-蛋白酶体降解；其缺失则削弱自噬/线粒体自噬，导致毒性蛋白堆积。 ◆表观遗传异常： ①组蛋白修饰：突变TDP-43(如M337V)改变H3S10Ph-K14Ac、H3K9me3水平，影响转录。 ②DNA甲基化：ALS患者运动神经元中，核TDP-43丢失与5mC/5hmC水平降低相关，导致突触基因表达异常。 Vol.04 -TDP-43相关疾病的治疗策略：直接与间接干预- 基于TDP-43病理机制，当前研究聚焦于“纠正功能异常”和“清除毒性聚集”两大方向，治疗策略围绕“纠正定位异常、清除聚集、缓解继发损伤”展开，涵盖小分子药物、生物制剂、基因干预等多维度手段，针对TDP-43聚集、核质运输异常、RNA代谢紊乱等关键病理环节： 靶向TDP-43聚集与相分离：阻断毒性源头 TDP-43的胞质异常聚集(超磷酸化、寡聚化)与液-液相分离(LLPS)失衡是病理起始关键，此类策略直接干预蛋白聚合过程，减少毒性产物生成。 ◆ 小分子聚集抑制剂：通过结合TDP-43的C端朊病毒样结构域(尤其甘氨酸富集区)，竞争性抑制蛋白-蛋白相互作用，阻止寡聚化与纤维化；部分药物可促进聚集物解离。多数处于细胞/动物模型验证阶段，吖啶衍生物已在ALS果蝇模型中观察到运动功能改善，为后续临床转化奠定基础。 ①吖啶衍生物(如4,5-双{(N-羧甲基咪唑鎓)甲基}吖啶二溴化物)：在ALS细胞模型中显著减少TDP-43聚集，恢复RNA剪接功能(如纠正STMN2的隐蔽外显子异常纳入)，且无明显细胞毒性。 ②双硫代氨基脲-铜复合物：抑制TDP-43C端片段(如TDP-25)的聚集，减少其在应激颗粒中的滞留，同时减轻氧化应激诱导的聚合。 ③化学分子伴侣(如三甲基胺N-氧化物，TMAO)：通过稳定TDP-43的天然构象，降低其向病理构象转化的倾向，且不干扰正常生理功能。 ◆相分离调节剂：针对TDP-43的LLPS失衡(如突变导致液滴固化)，通过调节分子间作用力(静电、疏水)或靶向LLPS相关修饰，恢复液滴流动性，避免向不可逆聚集转化。 ①坦克yrase抑制剂(如XAV939)：减少TDP-43的多聚ADP核糖(PAR)修饰，PAR化会促进TDP-43异常LLPS并诱导其进入应激颗粒；抑制后可阻止LLPS失控，减少胞质聚集，在ALS小鼠模型中缓解神经元死亡。 ②Zn²+螯合剂：Zn²+会增强TDP-43C端的LLPS倾向，诱导聚合；螯合剂(如TPEN)可降低胞质Zn²+浓度，恢复TDP-43的正常相分离动态，在细胞模型中减少毒性寡聚体生成。 ③RNA稳定剂：生理性RNA(如UG-rich序列)可维持TDP-43液滴的流动性，补充人工合成的UG-rich寡核苷酸，可竞争性结合TDP-43的RRM结构域，抑制其异常LLPS与聚集。 恢复TDP-43核质稳态：纠正功能丢失与毒性获得 TDP-43的核丢失(核质运输异常)与胞质滞留是“核功能丢失”(RNA代谢紊乱)和“胞质毒性获得”(聚集)的核心，此类策略聚焦恢复蛋白的正常核定位与运输。 ◆ 核输入增强剂：通过激活核输入受体(如importinα1/β)或修复核定位信号(NLS)功能，促进胞质TDP-43入核，同时减少核内蛋白异常输出。 ①核输入受体(NIR)激活：karyopherin-β1(核输入受体家族成员)可结合TDP-43的NLS序列，逆转其纤维化；在ALS细胞模型中，过表达karyopherin-β1可显著增加核内TDP-43水平，减少胞质聚集物，同时恢复RNA剪接功能(如UNC13A的正常剪接)。 ②钙蛋白酶抑制剂：胞质钙超载会激活钙蛋白酶，降解importinα3(介导TDP-43核输入的关键因子)；抑制剂(如MDL-28170)可保护importinα3，恢复TDP-43的核质运输平衡，在ALS小鼠模型中改善运动神经元存活。 ◆ 核孔复合物修复：TDP-43聚集会破坏核孔蛋白(如Nup98)，干扰核质运输通道；通过修复核孔结构或减少核孔蛋白降解，恢复TDP-43的正常穿梭。 ①开发靶向核孔蛋白的小分子药物(如抑制Nup98的泛素化降解)，在ALS患者脑样本中已观察到核孔结构紊乱，此类药物可在动物模型中逆转该病理。 ②利用核孔修复蛋白(如RANGTP酶)增强核孔复合物的组装，促进TDP-43入核。 增强毒性产物清除：减少病理蓄积 TDP-43聚集物的清除依赖自噬-溶酶体系统与泛素-蛋白酶体系统，此类策略通过激活清除通路，加速毒性蛋白降解，缓解蛋白稳态失衡。 ◆自噬激活剂：通过抑制mTOR通路或激活mTOR非依赖通路，增强自噬体形成与溶酶体功能，促进TDP-43聚集物的包裹与降解。 ①雷帕霉素(mTOR抑制剂)：在TDP-43转基因小鼠中，雷帕霉素可激活自噬，减少脊髓与皮层的TDP-43聚集，改善运动功能与生存期，同时恢复线粒体功能。 ②海藻糖(mTOR非依赖自噬诱导剂)：通过增强溶酶体活性，在神经母细胞瘤细胞中显著降低TDP-43水平，且对正常细胞无毒性；在ALS大鼠模型中，可减轻运动神经元损伤。 ③HEXA-018：新型自噬诱导剂，通过调节Beclin-1(自噬关键蛋白)的表达，在TDP-43细胞模型中清除聚集物效率优于雷帕霉素。 ◆热休克蛋白(HSP)诱导剂：HSP(如Hsp70、Hsp104)可通过结合TDP-43的异常构象，促进其解聚或引导至降解通路，同时抑制新聚集形成。 ①HSP诱导剂(如geldanamycin)：激活热休克转录因子(HSF1)，上调Hsp70表达；在ALS细胞模型中，可溶解TDP-43聚集体，促进其核定位。 ②HSP协同剂(如DNAJB6)：与Hsp70协同作用，增强对TDP-43的解聚能力；在FTLD小鼠模型中，过表达DNAJB6可减少脑内TDP-43病理，改善认知功能。 纠正RNA代谢紊乱：恢复细胞稳态 TDP-43核丢失会导致RNA剪接异常(如隐蔽外显子激活)、mRNA稳定性失衡，此类策略通过修复RNA加工过程，缓解继发的神经元功能障碍。 ◆反义寡核苷酸(ASOs)：设计与TDP-43靶基因(如UNC13A、STMN2)的隐蔽外显子或剪接位点互补的ASOs，阻止异常剪接，恢复正常蛋白表达。 ①针对STMN2隐蔽外显子的ASOs：在TDP-43缺陷的运动神经元中，可显著减少异常STMN2转录本，恢复轴突再生能力，该策略已进入ALS的早期临床试验。 ②针对UNC13A的ASOs：UNC13A是ALS/FTLD的风险基因，TDP-43丢失会导致其隐蔽外显子纳入；ASOs可纠正该剪接异常，在小鼠模型中改善突触功能。 ◆RNA结合蛋白调节剂：补充或激活与TDP-43功能互补的RNA结合蛋白(如hnRNPA1)，代偿TDP-43的核功能丢失，减少RNA代谢紊乱。 ①在ALS细胞模型中，过表达hnRNPA1可部分纠正TDP-43缺失导致的SMN基因剪接异常。 ②开发小分子药物增强hnRNPA1的RNA结合活性，已在细胞模型中观察到taumRNA降解恢复(TDP-43正常功能之一)。 缓解继发损伤：保护神经元存活 TDP-43病理会引发线粒体dysfunction、神经炎症、氧化应激等继发损伤，此类策略通过改善微环境，减少神经元死亡，延缓疾病进展。 ◆线粒体保护剂：阻止TDP-43的线粒体定位(通过M1/M3/M5基序)，修复呼吸链功能，减少氧化应激与mtDNA释放。 ①PM1肽(线粒体定位抑制剂)：靶向TDP-43的M1基序，阻断其与线粒体膜蛋白TOM20的结合；在TDP-43M337V小鼠模型中，可恢复线粒体长度与呼吸链复合物活性，减轻运动与认知障碍。 ②SBT-272：新型线粒体保护剂，通过增强线粒体自噬(mitophagy)清除受损线粒体，同时减少TDP-43的线粒体聚集，在ALS小鼠模型中疗效优于传统药物edaravone。 ◆神经炎症抑制剂：抑制小胶质细胞/星形胶质细胞激活，减少促炎因子(如TNF-α、IL-1β)释放，阻断“炎症-TDP-43聚集”正反馈。 ①南非醉茄提取物：通过抑制NF-κB通路，在TDP-43转基因小鼠中减少小胶质细胞活化，逆转TDP-43的胞质滞留，改善运动功能。 ②PTP1B抑制剂(如TCS-401)：抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B，减少星形胶质细胞分泌IL-6，在ALS细胞模型中减轻TDP-43诱导的神经元死亡。 ③cGAS/STING通路抑制剂：TDP-43诱导mtDNA释放激活该通路，抑制剂(如PF-06928215)可减少IFN-β等炎症因子，在小鼠模型中缓解神经炎症。 基因与生物治疗：精准干预病理根源 此类策略通过基因编辑、抗体介导等技术，从分子层面纠正TDP-43的表达或功能，具有高特异性与长效性潜力。 ◆基因干预 ①反义寡核苷酸(ASOs)靶向TARDBP：通过降解突变TARDBPmRNA，减少突变TDP-43的表达；在家族性ALS(TARDBP突变)小鼠模型中，可降低脑内突变蛋白水平，改善生存期。 ②siRNA介导的基因沉默：针对C9orf72六核苷酸重复扩张(ALS/FTLD常见遗传因素)，siRNA可减少毒性二肽重复蛋白(如poly-GA)的生成，间接缓解TDP-43聚集。 ③基因替换：通过AAV载体在神经元中表达野生型TDP-43，代偿核内蛋白丢失，在TDP-43条件敲除小鼠中恢复RNA剪接功能。 ◆抗体治疗 ①单克隆抗体(如ACI-5891)：特异性结合TDP-43的C端病理片段(如TDP-35)，促进其被巨噬细胞吞噬，同时阻断“细胞间传播”(如通过外泌体的病理扩散)；在FTLD小鼠模型中，可减少脑内TDP-43种子数量，改善认知障碍。 ②单链抗体(如VH7Vk9)：靶向TDP-43的RRM结构域，减少其与异常RNA(如C9orf72的G4C2重复RNA)的结合，在ALS小鼠模型中减轻小胶质细胞活化与运动缺陷。 图11 TDP-43蛋白病的靶向干预：直接和间接策略 Vol.05 -TDP-43在疾病中的作用- TDP-43病理广泛存在于神经退行性疾病和癌症中，且具有疾病特异性特征。 神经退行性疾病(核心关联领域) ◆肌萎缩侧索硬化症(ALS) ①核心病理角色：TDP-43异常是ALS的标志性特征，95%的ALS病例存在核TDP-43的缺失与胞质异常聚集，聚集体呈超磷酸化、泛素化及剪切状态，主要累及运动神经元和胶质细胞，导致神经毒性与细胞功能紊乱。 ②致病机制关联：家族性ALS中，TARDBP基因突变直接导致TDP-43功能异常，C9ORF72基因非编码区重复扩张则通过干扰核质运输，进一步加剧TDP-43的核质错位与聚集；病理状态下，TDP-43的“朊病毒样”传播特性(通过突触传递扩散)解释了疾病从运动皮层、脑干向其他脑区的进行性发展。 ③非细胞自主性损伤：TDP-43病理不仅损害神经元，还导致胶质细胞(尤其是少突胶质细胞)功能异常，如代谢转运体(MCT1)下调，减少对神经元的乳酸供应，加重运动神经元丢失。 ◆额颞叶变性(FTLD) ①病理亚型与分布：TDP-43病理存在于约50%的FTLD病例(FTLD-TDP亚型)，且病理分布与临床表型高度相关：行为变异型(bvFTD)的TDP-43聚集起始于眶额回、直回，逐步扩散至额颞叶；语义变异型原发性进行性失语(svPPA)则从颞叶、杏仁核开始进展；FTLD-运动神经元病(FTLD-MND)表现为内侧颞叶、前额叶对称萎缩伴TDP-43沉积。 ②分子机制与基因关联：PGRN基因突变通过影响TDP-43加工，促进病理性片段生成；TMEM106B、C9ORF72基因变异则加剧TDP-43的胞质聚集；TypeAFTLD-TDP中，TDP-43聚集体存在“chevron-fold”特殊结构及精氨酸293位点的瓜氨酸化、单甲基化修饰，进一步破坏核小体动态与基因表达。 ③协同损伤效应：TDP-43病理常与海马区的颗粒空泡变性(GVD)共现，GVD中磷酸化的RIPK1、RIPK3、MLKL提示TDP-43可能通过激活坏死性凋亡通路加重神经元损伤。 ◆阿尔茨海默病(AD) ①病理进展与分布：TDP-43病理从杏仁核起始，逐步扩散至内嗅皮层、海马、枕颞叶皮层，晚期累及基底节与新皮层；其聚集与Aβ斑块、tau神经原纤维缠结共现，三者协同加剧认知障碍。 ②功能影响与风险关联：核TDP-43丢失导致其对tau-mRNA的降解调控失效，可能间接促进tau聚集；TARDBP基因p.A90V突变增加AD发病风险，APOE-ε4等位基因则调节TDP-43的聚集程度；海马区TDP-43沉积与海马萎缩正相关，是记忆缺陷的重要诱因。 ③临床意义：局限于杏仁核的TDP-43病理对AD型痴呆风险影响较小，而广泛分布的TDP-43聚集会显著提升认知障碍概率，且其病理负担与AD患者的认知衰退速度正相关。 ◆Perry综合征 ①病理定位与特征：TDP-43包涵体广泛存在于神经元胞体、少突胶质细胞胞质、神经元核及血管周围星形胶质细胞突起，以基底节(黑质、苍白球)的病理密度最高，是疾病特异性标志。 ②致病机制关联：DCTN1基因突变导致动力激活蛋白功能异常，影响TDP-43的轴突运输与核质穿梭，进而引发TDP-43聚集；异常的TDP-43还可能干扰致密核心囊泡动力学与突触功能，导致快速进展性帕金森症、中枢性低通气等典型症状。 ◆亨廷顿病(HD) ①病理相互作用：TDP-43与突变亨廷顿(mHtt)聚集体共定位(主要在神经突起与胶质细胞胞质，非核内)，且TDP-43聚集晚于mHtt沉积，提示mHtt可能通过诱导TDP-43构象改变触发其病理化。 ②功能调节作用：在秀丽隐杆线虫模型中，缺失TDP-43的同源序列可缓解mHtt介导的行为异常与神经退行表型，表明TDP-43可能参与mHtt的毒性放大过程；TDP-43还可能通过调控与能量代谢相关的RNA加工，加重HD的神经元能量危机。 ◆边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病(LATE) ①病理特征与风险因素：LATE以TDP-43在边缘系统(杏仁核、海马)的聚集为核心，随年龄增长发病率显著升高(80岁以上人群高发)；GRN、TMEM106B、ABCC9、KCNMB2、APOE等基因的风险等位基因通过影响TDP-43的核定位与降解，促进病理发生。 ②临床与病理关联：LATE的TDP-43病理分“边缘型”(局限边缘系统)和“新皮层型”(扩展至新皮层)，前者对认知影响较轻，后者显著增加痴呆风险；女性更易出现边缘/新皮层型病理，但无显著种族差异；与海马硬化(HS)共现时，患者的定向力、个人护理能力下降更明显。 ◆ 海马硬化(HS) ①病理共现与进展：HS中43.3%的病例与TDP-43病理共现(尤其在慢性创伤性脑病(CTE)患者中)，TDP-43聚集分三阶段进展：起始于杏仁核→扩展至海马/内嗅皮层→扩散至颞叶/额叶皮层。 ②协同认知损伤：TDP-43与HS的协同作用会加重多领域认知障碍，且TDP-43病理与tau病理在老年海马中独立导致认知衰退；APOE-ε4等位基因可能调节TDP-43的聚集，但部分研究未发现显著关联，提示HS与TDP-43病理的因果关系仍需进一步明确。 ◆尼曼-匹克C病(NP-C) ①病理定位与机制：TDP-43聚集主要见于NP-C患者的小脑齿状核，其病理发生独立于自噬底物堆积，可能与溶酶体功能障碍(NPC1/NPC2基因突变导致)引发的氧化应激相关——氧化应激诱导TDP-43向应激颗粒与溶酶体转移，破坏其核质分布。 ②治疗相关潜力：抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)、胆固醇螯合剂2-羟丙基-β-环糊精(CD)可通过减轻氧化应激、改善溶酶体功能，恢复TDP-43的核定位，为NP-C的TDP-43相关病理提供治疗方向。 ◆亚历山大病(AxD) ①病理关联与特征：AxD的标志性Rosenthal纤维(主要成分为突变GFAP)常与TDP-43聚集共现，且AxD中的TDP-43为全长磷酸化形式(区别于ALS/FTLD的剪切型片段)，提示其病理机制具有特殊性。 ②致病逻辑：GFAP异常聚集诱导胶质细胞应激，继发TDP-43向Rosenthal纤维周边沉积；被隔离的TDP-43无法正常调控RNA剪接(如GFAP相关RNA)，进一步加剧胶质细胞损伤与神经元支持功能丧失；动物模型显示，Rosenthal纤维形成独立于TDP-43水平升高，表明TDP-43沉积是GFAP病理的继发结果。 ◆多系统萎缩(MSA) ①病理特点与风险因素：约7%的MSA病例存在TDP-43病理，主要累及内侧颞叶(杏仁核、海马)，聚集体形态多样(亚软膜星形胶质细胞包涵体、神经元包涵体等)；高龄、合并AD病理/银染颗粒病/HS是TDP-43病理的独立风险因素。 ②与α-突触核蛋白的相互作用：MSA的特征性α-突触核蛋白阳性胶质胞质包涵体(GCI)中，部分可与TDP-43共定位，提示二者可能通过“交叉播种”机制促进聚集；但未发现SNCA、TMEM106B、GRN基因与TDP-43病理的直接关联，表明TDP-43可能是MSA的次要病理驱动因素，主要加剧临床异质性。 ◆ 进行性核上性麻痹(PSP) ①病理进展与协同作用：约7%的PSP病例存在TDP-43病理，分5阶段扩散(杏仁核→海马/内嗅皮层→多区域协同受累→枕颞回→额叶)，3期病理最常见；TDP-43聚集与PSP特征性的tau病理共现，且TDP-43阳性病例的边缘区tau堆积更严重、海马硬化发生率更高，二者协同加重神经元丢失。 ②临床影响：TDP-43病理可能导致PSP患者出现类似皮质基底节变性(CBD)的症状(如下视麻痹)，增加临床诊断难度，提示TDP-43是PSP临床异质性的重要调控因素。 ◆皮质基底节变性(CBD) ①病理比例与亚型：15.4%-90%的CBD病例存在TDP-43病理，按严重程度分TDP-limited(52%)和TDP-severe(48%)亚型；TDP-43聚集以中脑被盖、底丘脑核为主，神经元胞质包涵体(NCI)与神经元丢失的相关性显著高于胶质包涵体。 ②与tau病理的协同：TDP-43阳性CBD病例的橄榄桥小脑系统tau负担更高，提示二者可能通过共同干扰染色质重塑(如影响nBAF复合物)加剧病理；TDP-severe亚型常表现为进行性核上性麻痹样症状，据此提出“CBD-OPCA”(橄榄桥小脑萎缩)新亚型，突出TDP-43对CBD临床表型的塑造作用。 表2 与TDP-43病理相关的疾病 癌症：双向作用的“矛盾分子” TDP-43在癌症中的功能具有细胞/组织特异性，兼具促癌和抑癌作用： ◆促癌作用：在乳腺癌、肺癌、肝癌等多种癌症中，TDP-43通过调控细胞周期、代谢重编程、转移相关通路等，发挥明确的促癌功能，成为肿瘤进展的“推动者”。 ①乳腺癌：维持癌症干细胞特性，激活致癌通路。TDP-43在乳腺肿瘤中表现为癌基因属性，一方面通过调控CD44-pre-mRNA的可变剪接，生成利于癌症干细胞自我更新的CD44亚型，维持肿瘤的干性特征；另一方面通过激活Wnt/β-catenin通路及其他下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭与转移，加速乳腺癌进展。 ②肺癌：促进转移与治疗耐药。在非小细胞肺癌中，TDP-43通过两种核心机制推动癌变：一是调控长链非编码RNA(lncRNA)MALAT1的表达，增强肿瘤细胞的迁移与侵袭能力；二是作为lncRNA-MIAT的下游效应分子，参与肿瘤的转移过程。更重要的是，TDP-43与肺癌的治疗耐药直接相关——其异常表达会增强肿瘤细胞对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的耐药性，降低临床治疗效果。 ③肝癌：调控代谢重编程与上皮-间充质转化(EMT)。通过miRNA介导的机制调控糖酵解过程，满足肿瘤细胞快速增殖的能量需求；另一方面可上调脂质代谢调节因子ABHD2的表达，抑制肿瘤细胞凋亡。此外，TDP-43还能激活Wnt/β-catenin通路，诱导肝癌细胞发生EMT，增强其迁移与侵袭能力，促进肿瘤转移。 ④胶质母细胞瘤与黑色素瘤：适应肿瘤微环境，增强细胞存活。在胶质母细胞瘤中，TDP-43与组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)形成复合物，一方面促进肿瘤进展，另一方面激活自噬通路，帮助肿瘤细胞在营养匮乏的微环境中存活。在黑色素瘤中，TDP-43通过影响葡萄糖代谢过程，促进肿瘤细胞的增殖与迁移，为黑色素瘤的恶性进展提供支持。 ◆抑癌作用：在神经母细胞瘤、宫颈癌等特定癌症或细胞语境下，TDP-43则表现出抑癌属性，通过诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期等，抑制肿瘤发生，成为肿瘤生长的“抑制者”。 ①神经母细胞瘤与乳腺癌：协同诱导癌细胞死亡。TDP-43可与TRIM16(一种E3泛素连接酶)协作，在神经母细胞瘤和乳腺癌中诱导癌细胞死亡，削弱肿瘤细胞的存活能力，表现出明确的抑癌效应。临床相关性研究显示，TDP-43的高表达与神经母细胞瘤、乳腺癌患者的良好预后相关，进一步佐证其抑癌功能。 ②宫颈癌：阻滞细胞周期，触发细胞凋亡。在宫颈癌细胞中，TDP-43可通过p53依赖的机制，诱导肿瘤细胞发生G₂/M期细胞周期阻滞，同时激活凋亡通路，抑制肿瘤细胞的无限增殖。这一过程中，TDP-43通过调控p53下游靶基因的表达，增强p53的抑癌效应，成为宫颈癌进展的“负调控因子”。 图12 TDP-43对神经功能以外的全身影响 抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 仁 域 生 物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制； ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务； ◆ 文库相关产品经销商。 protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 关注我们，持续更新中 参考文献 Gao J, Ding M, Qin S, Shukla D, Vicuna L, Liang J, Wang X. The mechanisms underlying TDP-43-associated neurodegeneration in Alzheimer's disease and related dementias. Mol Psychiatry. 2025 Nov;30(11):5500-5512.  Zhou X, Lin X, He Y, Huang N, Luo Y. TDP-43 in Alzheimer's disease: Pathophysiology and therapeutic strategies. Pharmacol Res. 2025 Oct 4;221:107977. Dellar ER, Nikel L, Fowler S, Vahsen BF, Dafinca R, Feneberg E, Talbot K, Turner MR, Thompson AG. Extracellular vesicles in TDP-43 proteinopathies: pathogenesis and biomarker potential. Mol Neurodegener. 2025 Jun 10;20(1):68.  Dang M, Wu L, Zhang X. Structural insights and milestones in TDP-43 research: A comprehensive review of its pathological and therapeutic advances. Int J Biol Macromol. 2025 May;306(Pt 3):141677.  Chong ZZ, Souayah N. Pathogenic TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis. Drug Discov Today. 2025 May;30(5):104351.  Balendra R, Sreedharan J, Hallegger M, Luisier R, Lashuel HA, Gregory JM, Patani R. Amyotrophic lateral sclerosis caused by TARDBP mutations: from genetics to TDP-43 proteinopathy. Lancet Neurol. 2025 May;24(5):456-470. Kellett EA, Bademosi AT, Walker AK. Molecular mechanisms and consequences of TDP-43 phosphorylation in neurodegeneration. Mol Neurodegener. 2025 May 8;20(1):53.  Liu Y, Xiang J, Gong H, Yu T, Gao M, Huang Y. The Regulation of TDP-43 Structure and Phase Transitions: A Review. Protein J. 2025 Apr;44(2):113-132.  San Gil R, Walker AK. Unlocking Disease-Modifying Treatments for TDP-43-Mediated Neurodegeneration. Bioessays. 2025 Apr;47(4):e202400257. Glashutter M, Wijesinghe P, Matsubara JA. TDP-43 as a potential retinal biomarker for neurodegenerative diseases. Front Neurosci. 2025 Feb 12;19:1533045.  Mengistu DY, Terribili M, Pellacani C, Ciapponi L, Marzullo M. Epigenetic regulation of TDP-43: potential implications for amyotrophic lateral sclerosis. Front Mol Med. 2025 Feb 13;5:1530719.  Zeng J, Luo C, Jiang Y, Hu T, Lin B, Xie Y, Lan J, Miao J. Decoding TDP-43: the molecular chameleon of neurodegenerative diseases. Acta Neuropathol Commun. 2024 Dec 31;12(1):205.  Jiang LL, Zhang XL, Hu HY. Co-Aggregation of TDP-43 with Other Pathogenic Proteins and Their Co-Pathologies in Neurodegenerative Diseases. Int J Mol Sci. 2024 Nov 18;25(22):12380. Cordts I, Wachinger A, Scialo C, Lingor P, Polymenidou M, Buratti E, Feneberg E. TDP-43 Proteinopathy Specific Biomarker Development. Cells. 2023 Feb 12;12(4):597. Liao YZ, Ma J, Dou JZ. The Role of TDP-43 in Neurodegenerative Disease. Mol Neurobiol. 2022 Jul;59(7):4223-4241.  Hayes LR, Kalab P. Emerging Therapies and Novel Targets for TDP-43 Proteinopathy in ALS/FTD. Neurotherapeutics. 2022 Jul;19(4):1061-1084. de Boer EMJ, Orie VK, Williams T, Baker MR, De Oliveira HM, Polvikoski T, Silsby M, Menon P, van den Bos M, Halliday GM, van den Berg LH, Van Den Bosch L, van Damme P, Kiernan MC, van Es MA, Vucic S. TDP-43 proteinopathies: a new wave of neurodegenerative diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Nov 11;92(1):86–95.