CA-170

pd1/PD-L1通路为免疫负调通路，对免疫功能起抑制作用，是肿瘤发生免疫逃逸的关键信号，基于此，靶向PD1/PD-L1信号的药物应运而生，极大地改变了肿瘤治疗现状。 理论上，PD-1抗体与PD-L1抗体疗效相当，但PD-1抗体毒性或更大。然缺乏直接证据，目前尚无前瞻性研究探讨两者的疗效差异及安全性，该研究创新性采用“镜像法则（Mirror Principle）”进行荟萃分析，以期有效解答PD-1抗体与PD-L1抗体的疗效及安全性差异。 何为镜像法则？ 镜像法则（Mirror Principle）即“完全一致法则”，包括：相同的病理学类型，相同的对照组，相同的治疗线数，相同的标志物表达水平，相同的治疗方案，仅有单抗药物不同，该方法属meta分析首次，可最大限度降低选择偏倚，研究结果更为可靠。 01 研究方法 系统搜索2000年1月-2019年3月发表于pubmed、Cochrane CENTRAL 和 Embase数据库中发表的PD-1抗体、PDL1抗体的相关研究，同时包括重大国际会议（ASCO、ESMO）发表的摘要、结果展示。排除回顾性分析、单臂I/II期研究、PD1/PDL1抗体对比其他免疫治疗药物研究，将纳入的研究根据“镜像法则”进行同质匹配。 02 研究结果 生存分析显示PD-1抗体在总生存与无疾病进展方面优于PD-L1抗体； 安全性分析显示PD-1抗体与PD-L1抗体总体不良反应相当，且免疫相关不良反应均无统计学差异。 03 研究结论 1.镜像法则可能是进行间接对比分析的一种有价值工具，可在多重干预过程中提供最小化选择偏倚。 2.PD-1抗体具有更优的生存获益；为临床医生的临床诊疗选择提供重要选择依据。 3.PD-1抗体的生存优势可能是因为完全阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，且而PD-L1抗体仅作用于PD-L1，削弱了PD-L1抗体的抗肿瘤疗效。 4.PD-1抗体的生存优势在PD-1联合标准治疗方案中更为明显。 5.仍需大型前瞻性头对头研究证实。 04 研究的局限性 1.纳入研究的临床设计存在差异（checkmate系列），入组人群分子特征不同，导致研究结果仍然存在一定偏倚； 2.纳入研究（impower系列）中并非全部为成熟数据，因此同行评审有限，数据成熟度不同，这些亦是研究偏倚存在的可能性。 至此，国内已有8款免疫检查点抑制剂上市，包括4款国产PD-1，2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。 1.4款国产PD-1包括：特瑞普利单抗（拓益）、信迪利单抗（达伯舒）、卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）及替雷利珠单抗（百泽安）。 2.2款进口PD-1包括：帕博利珠单抗（可瑞达、K药）、纳武利尤单抗（欧狄沃、O药）。 3.2款进口PD-L1包括：度伐利尤单抗（英飞凡）、阿替利珠单抗（泰圣奇）。 除目前已获批的适应症，各PD-1/PD-L1也在其他癌种如胃癌、肺癌、肝癌、鼻咽癌、乳腺癌等领域布局，今天我为大家精选了目前信迪利单抗、帕博利珠单抗及替雷利珠单抗正在开展的临床研究，感兴趣的朋友可以留言。 一、信迪利单抗 1.EGFR突变的非小细胞肺癌（二线及以上） 项目名称：评估信迪利单抗和 IBI305 联合化疗药用于肺癌患者Ⅲ期研究 药物名称或方案：信迪利单抗（PD-1）±IBI305（抗血管生成药）联合化疗 适合对象：EGFR靶向治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 二、帕博利珠单抗 1.晚期非小细胞肺癌（一线治疗） 项目名称：帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗转移性NSCLC研究 药物名称/方案：帕博利珠单抗（K药，PD-1）联合仑伐替尼 适合对象：未经治疗的晚期非小细胞肺癌 2.晚期或复发性子宫内膜癌（一线及术后复发治疗） 项目名称：帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于治疗子宫内膜癌的III期研究 药物名称/方案：帕博利珠单抗+仑伐替尼 适合对象：未接受全身治疗的晚期或复发性子宫内膜癌患者（接受同步放化疗的患者可报名） 三、替雷利珠单抗 1.广泛期小细胞肺癌 项目名称：替雷利珠单抗/安慰剂联合铂类药物和依托泊苷治疗小细胞肺癌试验 药物名称或方案：替雷利珠单抗（PD-1）联合化疗 适合对象：未接受治疗的广泛期小细胞肺癌 2.晚期非小细胞肺癌 项目名称：评估Sitravatinib与替雷利珠单抗联合用药安全性和初步抗肿瘤活性研究 药物名称：Sitravatinib，酪氨酸激酶抑制剂；替雷利珠单抗 PD-1 适合对象：未经治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；pd1治疗失败的肺鳞癌 3.胃癌（一线治疗） 项目名称：对比BGB-A317+化疗与安慰剂+化疗作为胃癌一线治疗安全性和有效性 药物名称/方案：BGB-A317联合化疗 适合对象：未经治疗的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者 4.鼻咽癌（一线治疗） 项目名称：PD-1联合化疗对比安慰剂联合化疗治疗鼻咽癌的研究 药物名称/方案：BGB-A317联合化疗 适合对象：未接受过任何全身治疗的复发或转移鼻咽癌患者 ------------------------------------ 2024-2025年，程序性死亡配体1（Programmed Death-Ligand 1，PD-L1）靶向药物（PD-L1 inhibitors）再次成为全球肿瘤免疫治疗领域的热点。一方面，PD-L1×VEGF、PD-L1×CTLA-4等双特异抗体在肺癌、肝癌和胃癌中持续披露中后期临床数据，显示出超越传统单抗的潜在疗效；另一方面，随着Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab等第一代PD-L1单抗逐步进入专利后期，全球药企正加速布局差异化创新路线。PD-L1已不再只是一个“单独成药”的靶点，而是免疫联合与多功能分子设计中的关键枢纽。这一变化，正在重塑PD-L1靶向药的研发格局。 一、全球PD-L1在研药物的整体格局 根据临床试验注册平台及行业不完全统计，全球围绕PD-L1靶点的在研项目已超过800+（包含单药及联合方案），涉及100余家生物医药企业。这些项目覆盖从临床前研究到III期临床试验的各个阶段，显示出PD-L1靶点长期而稳定的研发热度。其中，约500+处于药物发现和临床前；约200款处于无进展和终止状态；约130+处于I或II期；而处于临床III期及注册或已上市阶段的约20款，主要集中于成熟单抗和部分双特异分子。布局企业包括Roche、AstraZeneca、Pfizer、Merck、康方生物、百济神州、信达生物、康宁杰瑞等。药物类型涵盖单克隆抗体、双特异性/多特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、小分子抑制剂及联合治疗方案。 二、不同类型PD-L1靶向药的研究进展 如前所述，目前靶向PD-L1的药物类型主要包括单克隆抗体、双特异性/多特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、小分子抑制剂及联合治疗方案。其中PD-L1单克隆抗体数量最多，但占比逐年下降；PD-L1双特异/多特异抗体增长最快，已成为研发主流；PD-L1 ADC处于早期探索阶段；小分子PD-L1抑制剂虽然数量较少，但具备口服优势；而PD-L1联合治疗方案是被作为免疫“底座”而广泛应用。 2.1 PD-L1单克隆抗体 单抗仍是基线产品，已进入成熟期，新增研发更多集中在联合用药和生命周期管理。布局企业包括Merck、AstraZeneca、Genetech、Pfizer/Merck KGaA等大型跨国药企，同时国内也有以博锐生物、君实生物、复宏汉霖生物和荣昌生物为代表的企业在布局PD-L1单克隆抗体，不过都还处于临床I或II期。上市药物以Avelumab、Durvalumab和Atezolizumab为代表。 Avelumab（商品名Bavencio） 是由德国默克与辉瑞联合开发的全人源PD-L1单克隆抗体，于2017年3月获得美国FDA批准上市，最早获批用于治疗转移性默克尔细胞癌（MCC），一种罕见且侵袭性的皮肤癌。随后，其适应症扩展至局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）及联合Axitinib用于晚期肾细胞癌等多个适应症。Avelumab还曾获得EMA孤儿药资格用于胃癌等适应症，显示其多肿瘤适用潜力。当前，该药在全球多项晚期实体瘤临床组合研究中持续推进，包括与靶向药及其他免疫检查点抑制剂的组合，以进一步优化疗效。 Durvalumab（商品名Imfinzi） 是阿斯利康研发的PD-L1单克隆抗体，于2017年5月在美国获得FDA批准，最初用于局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗。此后，在非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）等适应症中被纳入一线治疗策略。2025年3月，FDA扩大其适应症，批准Durvalumab联合gemcitabine和cisplatin用于肌层浸润性膀胱癌（MIBC）术前新辅助及术后辅助治疗，标志着PD-L1抑制剂在膀胱癌领域的拓展。 Atezolizumab（商品名Tecentriq）由罗氏旗下Genentech开发，是全球首批获批的PD-L1抑制剂之一，于2016年5月在美国首次获 FDA 批准，用于mUC和NSCLC治疗。此后其适应症扩展至多种实体瘤，包括小细胞肺癌、肝细胞癌等，是免疫检查点抑制剂中的重要代表。Atezolizumab常与化疗或抗血管生成药物联用，以强化抗肿瘤免疫反应并改善疗效。2025年相关临床开发仍在推进中，各类组合策略在多个实体瘤的中后期试验中持续生成数据。 2.2 PD-L1双特异/多特异抗体 PD-L1双特异抗体增速最快的类别，全球揭示与申报的PD-L1 x VEGF / x CTLA-4 / x TGF-β等项目显著增多。主要布局企业包括Akeso、BeiGene、BioNTech、BMS、南京维立志博等。以BMS的Pumitamig（PD-1×VEGFA）和康宁杰瑞生物（Alphamab Oncology）的Erfonrilimab（PD-L1×CTLA-4）为代表。双特异PD-L1药物通过同时解除免疫抑制并重塑肿瘤微环境，被认为是下一代免疫治疗的重要方向。 Pumitamig，又称做BNT327，是由BioNTech与BMS联合开发的一款PD-L1 x VEGFA双特异抗体，可同时阻断免疫抑制（PD-L1）并抑制肿瘤血管生成（VEGF）。该药在多种实体瘤（SCLC、TNBC等）开展临床研究。2025年，中期/晚期数据显示其在扩散型小细胞肺癌（ES-SCLC）的II期试验中出现高缓解率与可控安全性，并已推进或启动III期注册性试验。 Erfonrilimab，又名KN046，由苏州康宁杰瑞开发的一款CTLA4 x PDL1双特异抗体，在结直肠癌及多种实体瘤中开展临床试验。公开资料显示其已进入II期/III期不同适应症的临床研究，并在部分适应症取得有意义的客观反应信号；公司正推进更大规模验证与潜在的监管加速通道申请，以期形成商业化路径。 Opamtistomig，又称为LBL-024，是南京维立志博开发的 PD-L1 x 4-1BB双特异抗体，旨在在激活T细胞共刺激的同时解除PD-L1抑制以提高抗肿瘤应答。2025年公司宣布完成外周/体外神经内分泌癌（EP-NEC）单药注册性试验的患者入组，并在多项扩展适应证中开展1b/2期研究（如黑色素瘤），早期数据显示较高反应率与可控毒性，进入了关键的注册性验证阶段。 2.3 PD-L1 ADC PD-L1 ADC的研发目标，是在免疫冷肿瘤中实现“免疫识别+直接杀伤”的双重效应，是新兴且活跃的类别，目前全球在研的PD-L1 ADC数量相对较少，但随着免疫治疗与ADC结合的临床潜力被逐步验证，这一领域正在快速发展。目前主要布局企业包括Seagen（现被Pfizer 并购相关管线）、Pfizer、复宏汉霖、康宁杰瑞生物等公司。药物以SGN-PDL1V和HLX43为代表。 PF-08046054 / SGN-PDL1V由Seagen开发，后被Pfizer收购，是由PD-L1抗体与MMAE毒素构成的ADC，用于治疗多种实体瘤（如NSCLC、头颈部鳞癌等）。目前项目正在推进临床I期，2025年释出I期中期结果，显示安全性可控并出现抗肿瘤信号。 HLX43（PD-L1 ADC）由复宏汉霖（Henlius）开发，在2025年ASCO等会议展示的I期数据显示在NSCLC等实体瘤中有疗效信号且安全可控。 JSKN022是一款由康宁杰瑞生物开发的PD-L1 x αvβ6双靶ADC，这是全球首个进入临床的PD-L1/αvβ6双抗 ADC，可增加肿瘤细胞内吞效率并释放细胞毒素。该药物的IND已获中国NMPA受理，并在多中心I期研究中完成首例给药，评估安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性。 2.4小分子PD-L1抑制剂 小分子PD-L1抑制剂具备口服给药和成本优势，但受限于PD-L1蛋白结构，技术门槛极高。数量在研数量不多，但在临床前与临床阶段的研发持续推进中，部分产品已进入临床试验阶段。主要布局企业及管线有：Curis/Aurigene（CA-170）、Incyte（INCB086550的早期研究）、贝达药业（BPI-371153）、微芯生物（CS23546）等。 CA-170由Aurigene/Curis联合开发的一款口服小分子PD-L1 x VISTA抑制剂，是最早进入临床体系的小分子PD-L1抑制剂之一，其部分II期数据在实体瘤和淋巴瘤患者中显示出耐受性和免疫激活信号。该口服分子正在推进随机对照的IIb/III期研究，以验证疗效和安全性指标。 INCB086550由Incyte开发的一款小分子PD-L1抑制剂，目前已在早期模型与临床探索中展示免疫激活信号，继续临床验证。 BPI-371153是由贝达药业开发的一款口服小分子PD-L1抑制剂，目前处于I/II期临床试验获批阶段，用于晚期或复发/难治性实体瘤和淋巴瘤患者的治疗探索。 CS23546是由微芯生物开发的一款PD-L1小分子抑制剂，目前已获得I期临床试验默示许可，用于治疗晚期肿瘤患者。其设计机制是结合PD-L1促进内吞，从而解除PD-L1/PD-1介导的免疫抑制，有望用于多种实体瘤。 2.5 PD-L1联合治疗策略 PD-L1正逐渐成为多种免疫治疗方案的基础用药。PD-L1联合治疗策略已成为免疫治疗进入“下半场”的核心方向，目标是在提高应答率、克服原发或继发耐药、扩大获益人群的同时，控制毒性风险，尤其是与化疗、抗血管生成药、ADC、疫苗、放疗及细胞疗法组合。 其中，PD-L1联合化疗是目前最成熟，应用最广泛的治疗策略。化疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，并降低免疫抑制细胞比例，从而增强PD-L1抑制剂的疗效。代表性方案有：Atezolizumab +化疗（NSCLC、SCLC）、Durvalumab +化疗（广泛期小细胞肺癌）等，这些方案目前已成为多个适应症的一线标准治疗，是当前临床证据最充分、监管接受度最高的联合策略。 PD-L1联合抗血管生成治疗主要是联合VEGF，因为VEGF不仅促血管生成，还会抑制T细胞浸润；联合抗VEGF可“重塑肿瘤免疫微环境”。代表性组合包括代表性组合Atezolizumab+Bevacizumab（肝细胞癌）和PD-L1×VEGF双特异抗体（如Pumitamig / BNT327）。这类联合疗法正从联合用药升级为双特异抗体一体化设计，是当前BD最活跃的PD-L1方向之一。 区别于前两种联合疗法，PD-L1与ADC、疫苗、放疗及细胞疗法的组合仍处于探索与验证阶段，更强调机制互补与人群突破。PD-L1-ADC通过“免疫阻断 + 定点递药”双重作用，试图在免疫耐药或高表达肿瘤中放大杀伤效应；与肿瘤疫苗联合则旨在增强抗原呈递和特异性免疫应答；放疗联合利用免疫原性细胞死亡和远隔效应放大PD-L1阻断疗效；而与细胞疗法（如 TIL、NK细胞）组合，则探索解除免疫抑制后提升效应细胞持续活性。这些策略尚未形成标准方案，但被视为PD-L1治疗“下一波创新”的重要方向。