FPI-2053

-01- 引言 靶向放射性核素治疗（TRT）是一种以分子影像为导向的精准治疗范式，其核心原理是将诊断性和治疗性放射性核素偶联到同一靶向载体上，从而实现诊疗一体化。在诊断阶段，标记有诊断性正电子发射体或γ发射体的分子探针可实现PET/SPECT成像，有助于精确评估肿瘤体积和分布以及进行患者风险分层。在治疗阶段，利用同一靶向载体递送治疗性放射性核素，其发射的β或α粒子通过直接电离辐射效应（如DNA单链和双链断裂、线粒体氧化应激）和间接放射生物学效应（如旁杀效应、交叉火力效应和远隔效应）实现精确的肿瘤靶向和根除。 核素药物偶联物（RDC）的典型结构包含四个关键组成部分：靶向载体、连接子、螯合剂和放射性核素。除少数具有内在器官趋向性的放射性核素外，大多数需要特定的靶向载体来实现肿瘤组织中的选择性蓄积。连接子和螯合剂将载体与放射性核素连接起来，确保稳定性并减少放射性核素解离引起的脱靶毒性。两个里程碑式的RDC获批深刻塑造了这一领域。2018年，美国FDA批准了用于生长抑素受体阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤的¹⁷⁷Lu-DOTATATE。随后在2022年，靶向前列腺特异性膜抗原的¹⁷⁷Lu-PSMA-617获批用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌。这些获批不仅验证了诊疗一体化的临床可行性，也拓展了TRT的应用范围。 -02- 一、放射性核素 治疗性放射性核素根据衰变模式分为三类：β发射体、α发射体和俄歇电子发射体。 β发射体 β发射体通过β⁻衰变释放电子，将中子转化为质子并伴随电子反中微子的产生。其辐射主要诱导可修复的DNA单链断裂。由于相对较低的传能线密度、较长的组织穿透距离和交叉火力效应，β发射体非常适合治疗大体积肿瘤，其相应局限性是非特异性细胞毒性。 在肺癌领域，最常用的β发射体依次为：¹⁷⁷Lu、¹³¹I、⁹⁰Y、¹⁸⁸Re、⁴⁷Sc和¹⁵³Sm。其中¹⁷⁷Lu是主导选择，出现在26种RDCs中。其半衰期为6.65天，同时发射β粒子和γ射线。β粒子最大能量497 keV，组织中平均路径长度0.16 mm，组织穿透约2 mm。¹⁷⁷Lu具有中等粒子能量、与肽和抗体药代动力学良好匹配的半衰期以及适宜的穿透深度，特别适合中等体积肿瘤的靶向放疗，同时保护周围健康组织。 其他β发射体具有不同的物理特征。¹³¹I和⁴⁷Sc穿透距离较短，适合治疗较小肿瘤；但¹³¹I发射高能且丰富的γ射线，可能带来更严重的辐射危害。⁴⁷Sc比¹⁷⁷Lu具有更短的半衰期和组织穿透范围，是微转移性疾病的候选核素，但其生产依赖高能质子加速器，成本高且效率低。⁹⁰Y和¹⁸⁸Re提供更高能量的β粒子和更长的射程，能够覆盖更大的肿瘤体积。⁹⁰Y不发射γ辐射，需要使用⁸⁶Y或¹¹¹In进行诊断成像。¹⁸⁸Re半衰期极短（17.0小时），限制其仅适用于快速生物靶向制剂。⁸⁹Zr因其较低的平均正电子能量而具有高分辨率成像能力，常用作PET示踪剂。 α发射体 α粒子是电荷为+2的氦核，LET范围为50–230 keV/μm，组织穿透范围约50–100 μm。这些特性赋予其对小肿瘤高度特异且强效的细胞毒性。然而，α衰变过程中赋予反冲原子的能量高达100 keV，远超典型化学键能，导致子体同位素的释放，可通过连续衰变链非特异性地照射周围组织，产生脱靶毒性。因此，只有有限数量的α发射体适合治疗应用。在肺癌中，按应用频率排序，最常用的α发射体依次为²²⁵Ac、²¹¹At、²²⁷Th、²¹²Pb和²¹³Bi。 ²²⁵Ac是最常用的α发射体，已在9项研究中使用。其相对较长的半衰期（9.92天）有利于放射性药物的合成和区域间运输，与抗体和肽的药代动力学良好匹配。LET为80–230 keV/μm，组织穿透范围50–100 μm，²²⁵Ac在达到稳定核素前递送4个连续的α粒子。这种衰变级联通过诱导密集的DNA损伤增强细胞毒性，使其对微转移性疾病特别有效。但其衰变过程中子体同位素的释放可能引起不良毒性。 ²¹¹At是一种放射性卤素，半衰期仅7.2小时。每次衰变发射单个α粒子并直接导向稳定的²⁰⁷Pb，从而规避了放射性子体同位素引起的毒性问题。然而，其临床转化受到体内脱卤不稳定性以及高能回旋加速器需求导致的供应受限的双重阻碍。²²⁷Th和²¹²Pb均递送α和β粒子的混合辐射——²²⁷Th先经α衰变至²²³Ra后发射β粒子，而²¹²Pb经β衰变至²²¹Bi后发射α粒子。这种机制能够同时靶向宏观肿瘤和微观转移灶。然而，²²⁷Th的长半衰期可能延长全身暴露并增加毒性风险，²¹²Pb的主要安全顾虑是其衰变子体²⁰⁸Tl产生的大量γ射线。 俄歇电子发射体 俄歇电子发射体如¹⁶¹Tb和¹²⁵I通过电子捕获释放低能电子。其极短的路径长度要求内化并接近核DNA，以递送高度局域化的高LET剂量，特别适合根除微小残留病灶。目前，在肺癌中选择俄歇电子发射体的研究非常少。 俄歇电子发射体在精确消除微观残留病灶方面展现了巨大潜力，其超短射程（<500 nm）和将高能沉积定位在细胞核内的能力使然。其高LET（4–26 keV/μm）赋予与α粒子相当的相对生物有效性，实现强效的肿瘤细胞杀伤。然而，俄歇电子的致死性DNA损伤水平关键取决于其与核DNA的接近程度。因此，递送系统不仅需要确保肿瘤特异性，还需要实现放射性核素向细胞核的高效定位。为此，正在探索多种策略，包括细胞穿透肽、核定位信号、DNA嵌入剂（如IUdR）和靶向核蛋白的配体（如PARP1）。在核素选择方面，应优先选择产生丰富俄歇电子且光子发射最少的核素——过量的光子导致脱靶毒性，而可成像光子发射不足则损害图像质量。然而，纯俄歇电子发射体如¹¹⁹Sb受限于复杂的生产和放射化学分离，以及缺乏稳定的螯合系统。基于硫醇供体的螯合剂因其对Sb(III)的高亲和力而成为有前景的方向。此外，目前剂量测定方法无法在纳米尺度上可靠评估俄歇电子的能量沉积，进一步阻碍临床转化。 诊疗一体化核素对 理想的诊疗一体化核素对应共享可比的药代动力学特征，同时具有成本效益。然而，传统策略常为诊断性和治疗性放射性核素采用不同的螯合剂，导致生物分布差异，损害剂量校准和治疗指导的准确性。使用同元素不同同位素组成的诊疗一体化核素对——如⁶⁴Cu/⁶⁷Cu、⁴⁴Sc/⁴⁷Sc和¹⁵⁵Tb/¹⁶¹Tb——可以有效规避这一问题。这些放射性核素同时发射治疗性β粒子和适合成像的γ光子或正电子，实现治疗前PET/SPECT剂量测定和治疗期间实时监测。其中¹⁵⁵Tb/¹⁶¹Tb尤其引人关注，其独特的衰变方案（中等能量β粒子与俄歇电子和α粒子相结合）使其在根除微观残留病灶方面比⁶⁷Cu或⁴⁷Sc更具潜力。 鉴于同元素诊疗对种类极为有限，替代策略是开发能够结合多种放射性核素的混合螯合剂。例如，3p-C-NETA将大环NODA骨架与柔性三齿臂结合，可实现¹⁸F、¹⁶¹Tb和²¹³Bi等多种核素的放射性标记。另一种方法是在单一结构中整合两种不同的螯合剂——通过L-赖氨酸单元共价连接DFO和DOTA形成三功能螯合剂D2，实现⁸⁹Zr和¹⁷⁷Lu的选择性配位，实现区域选择性金属结合并拓展诊疗核素对的应用范围。 值得一提的是，¹⁴⁹Tb作为一种新兴的TAT诊疗核素，因其独特的衰变特性而备受关注。其极短的半衰期（4.1小时）和无子体衰变链降低了全身毒性风险。更重要的是，¹⁴⁹Tb同时发射用于治疗的α粒子（3.97 MeV，16.7%）和用于成像的正电子（730 keV，7.1%），能够在治疗期间实现实时PET追踪，支持真正“Alpha-PET”诊疗一体化的发展。 -03- 二、载体设计 RDCs的疗效和安全性很大程度上由其载体决定，载体控制着体内分布和肿瘤靶向特异性等关键药代动力学特性。当前载体涵盖抗体、肽、小分子和纳米颗粒。 全长抗体与放射性免疫偶联物 抗体及其衍生物仍然是肺癌RDCs中最广泛使用的载体。在放射性免疫偶联物中，大多数利用IgG单克隆抗体。然而，全长抗体的体内清除缓慢导致脱靶毒性增加，阻碍其广泛临床应用。 单域抗体 单域抗体是来源于重链抗体的最小抗原结合域，分子量约15 kDa，具有高亲和力、高特异性和低免疫原性。其有利的药代动力学特征包括优异的肿瘤穿透性和快速的血液清除，使其成为RDCs的理想载体。在一项研究中，sdAb 4AH29标记²²⁵Ac或¹³¹I的放射性免疫偶联物在动物模型中显示出强效的肿瘤靶向和快速肾脏清除——注射²²⁵Ac-DOTA-4AH29后3小时，肿瘤摄取达3.3±1.1%IA/g，同一时间点肾脏清除率为11.5±0.5%IA/g。 临床上，两种基于sdAb的放射性药物¹⁷⁷Lu-RAD204和²²⁵Ac-ABD147正分别用于NSCLC和SCLC的I期临床试验（NCT06305962、NCT06736418）。然而，sdAb的小尺寸也导致大量肾脏蓄积，在增强血液清除的同时造成不必要的肾毒性。对此，结合白蛋白结合结构域和利用红细胞搭便车技术等方法已被证明可减少肾毒性。 双特异性抗体 双特异性抗体是一类新兴的抗体类别，具有两个抗原结合位点，能够结合两种不同抗原，为开发新型靶向治疗提供了广阔前景。一种策略聚焦于双靶向——同时靶向两种肿瘤相关抗原——以增强肿瘤特异性并扩大患者适用性。代表性例子是靶向EGFR和/或c-MET表达肿瘤的²²⁵Ac-FPI-2068，目前正在包括NSCLC在内的多种实体瘤中进行I期试验（NCT06147037）。另一种方法采用预靶向策略以改善药代动力学并减少正常组织辐射暴露。 以¹⁷⁷Lu-DOTA-GD2-SADA为例：该药物利用融合SADA结构域的抗GD2×抗DOTA双特异性抗体。四聚体GD2-SADA构建体首先结合表达GD2的肿瘤。未结合的GD2-SADA四聚体解离为二聚体或单体并快速清除后，输注¹⁷⁷Lu-DOTA以结合肿瘤定位的bsAb的抗DOTA臂，通过缩短放射性核素在体内的驻留时间精确递送辐射，同时最小化全身暴露。该药物在包括SCLC在内的复发或转移性实体瘤患者中的I期试验正在进行（NCT05130255）。¹⁷⁷Lu-IMP288-TF2是另一种机制类似的预靶向药物，其在SCLC和NSCLC患者中的I/II期试验（NCT01221675）显示增强的药代动力学和有限的血液毒性，尽管抗肿瘤疗效需要进一步验证。 双靶向和预靶向策略也可不依赖双特异性抗体实现，包括基于肽核酸的预靶向、双配体偶联以及将缺氧敏感部分整合到FAPI示踪剂中。PNA预靶向系统中，首先给予抗体-PNA偶联物作为主要肿瘤靶向剂，随后给予放射性标记的互补PNA探针，在肿瘤部位形成稳定杂交体。与基于bsAb的方法相比，PNA探针因其小尺寸而具有更快的血液清除、更高的肿瘤背景比和更低的免疫原性。 肽与小分子 与抗体相比，肽通常显示较低的亲和力和较短的体内半衰期，但表现出更高的组织穿透效率和细胞内化效率。在肽类放射性核素偶联物中，SSTR仍然是最主要的靶点，配体设计从激动剂向拮抗剂转变。SSTR拮抗剂可以结合额外的结合位点，导致更高的肿瘤摄取和更高的肿瘤背景比。环肽因其刚性构象而比线性肽具有更强的结合力和稳定性，展现出广泛的发展潜力。 小分子载体显示出快速清除、深层穿透和高肿瘤背景比，但其在癌症中的应用仍然有限，大多数研究集中在FAPI。值得注意的是，将肽和小分子结合为混合配体的协同靶向策略可能有助于克服单一模式配体的局限性。例如，¹⁷⁷Lu-DOTA/Alexa647-HA100-N利用RGD肽修饰的HA，通过双协同靶向增强肿瘤摄取，解决了HA对CD44相对较低的特异性问题。 纳米颗粒 纳米颗粒系统可以共同递送放射性核素并作为放射增敏剂。大多数基于纳米颗粒的系统仍处于临床前阶段。例如，¹⁷⁷Lu-HApZr-CTX在临床前开发中表现出比单独mAb更快、更特异的肺部肿瘤摄取。同时，金属纳米颗粒在X射线照射下可显著升高细胞内活性氧，潜在增强放疗疗效。因此，基于纳米颗粒的RDCs有望同时作为放射增敏剂和治疗性放射性核素递送的纳米载体，实现抗肿瘤活性和放疗增敏的双重效果。 在下一代递送系统方面，纳米颗粒具有多种优势，包括优异的稳定性、协同药物加载、放射增敏和诊疗潜力。首先，NPs可作为稳定纳米载体物理封装放射性核素。例如，磷酸镧纳米颗粒在给药后24小时在肿瘤部位保留了约90%的²²⁵Ac子体放射性核素如²¹³Bi，从而减少放射性核素再分布引起的全身毒性。此外，新兴的纳米脂质体递送策略可改善α发射体的瘤内分布，解决照射异质性问题。其次，NPs可作为放射增敏剂——某些金属基NPs在辐射暴露下有效产生次级离子和俄歇电子，并催化ROS产生，从而放大辐射诱导的细胞毒性。此外，某些pH响应性NPs可通过利用肿瘤微环境改善肿瘤特异性药物释放和蓄积。多功能加载能力使NPs能够实现联合治疗——HoIG-Pt NPs共封装顺铂和¹⁶⁵Ho，抗肿瘤疗效优于任一单独药物。AfT-Rh4 NPs诱导免疫原性细胞死亡和树突状细胞成熟，重塑肿瘤免疫微环境以克服多药耐药并抑制NSCLC转移。最后，顺磁性金属离子如Gd³⁺和Mn²⁺赋予MRI对比特性，通过响应肿瘤微环境变化改变周围水质子的弛豫率，实现药物蓄积和释放的实时可视化，支持影像引导的个体化TRT。 -04- 三、连接子与螯合剂 以共价方式与其靶标结合的小分子药物取得了巨大成功并重新兴起。近年来，研究人员也将这一策略应用于共价蛋白药物的开发。化学工程化的共价亲和蛋白可以与靶蛋白形成稳定持久的共价键，增强其与靶标的结合。共价蛋白的核心设计涉及将化学反应的官能团（共价弹头）整合到亲和蛋白支架中。当亲和蛋白识别并结合靶蛋白上的特定位点时，该弹头与靶蛋白表面附近的亲核氨基酸残基（如半胱氨酸、赖氨酸等）发生化学反应，形成稳定的共价键。 在RDCs中，放射性核素与靶向载体之间稳定配位复合物的形成主要依赖于双功能螯合剂。理想的BFCA应具有有利的金属络合动力学、对所偶联放射性核素的高选择性以及优异的热力学稳定性和稳定性。BFCA大致分为两大类：以大环螯合剂DOTA为代表的环状螯合剂，和以开链螯合剂DTPA为代表的非环状螯合剂。近年来出现了针对特定放射性核素的新型螯合剂，包括HEHA、DFO、PSC和3,2-HOPO。 大环螯合剂DOTA及其衍生物是肺癌RDCs中最常用的BFCA。DOTA与多种放射性核素形成稳定螯合物。其衍生物DOTA-MMA也已被证明能与¹⁷⁷Lu和²²⁵Ac等放射性核素形成高热力学稳定性偶联物。然而，DOTA在与大金属离子螯合时仍存在热力学稳定性降低和螯合动力学减慢等局限性。此外，DOTA与放射性核素的偶联反应需要在温和酸性条件下加热至100°C持续5–30分钟，这要求载体具有足够的热稳定性。 另一种常见的开链螯合剂DTPA开发较早，常与广泛使用的⁹⁰Y配对使用。与环状DOTA相比，链状DTPA在温和条件下（室温，pH 4.5–5.5）快速形成复合物，简化了放射性标记过程。然而，其体内稳定性通常不如DOTA。为解决这一局限性，衍生物DTPA-CHX-A″通过引入环己基部分增加配体刚性，显著改善其稳定性，已用于构建多种RDCs。 此外，几种其他螯合剂因其独特性质而用于特定放射性核素。HEHA最初为大型放射性金属²²⁵Ac设计。DFO用于⁸⁹Zr-DFO-CXCR4-mAb，是一种开链六齿配体，在室温下快速高效地与⁸⁹Zr形成稳定复合物，是目前⁸⁹Zr最广泛使用的螯合剂。²²⁷Th-3,2-HOPO-anetumab采用八齿螯合剂3,2-HOPO，形成稳定的钍复合物。对于²¹²Pb，研究者开发了由羧基和乙酰胺供体基团组成的Pb特异性螯合剂PSC。 然而，并非所有放射性核素都需要螯合剂。¹³¹I可通过直接标记方法（如氯胺-T氧化或通过酪氨酸残基）共价连接到载体上。¹⁸⁸Re也可直接标记载体，但存在位点特异性有限和稳定性降低等挑战。²¹¹At在结构上类似¹³¹I，目前缺乏能够提供足够体内稳定性的螯合剂。肺癌中所有三种²¹¹At标记的RDCs均采用未活化的芳基-based astatine标记策略。 在连接子设计方面，RDCs特别是肽类RDCs常面临药代动力学挑战。快速肾脏清除导致肿瘤摄取不足和辐射递送受限，常常需要重复给药或更高给药剂量才能达到治疗效果。在螯合剂与载体之间引入药代动力学修饰连接子因此成为关键且有效的策略。在肺癌领域，两种主要的PKM连接子是聚乙二醇和伊文思蓝染料。¹³¹I-RGD-BSA-PCL和¹⁷⁷Lu-FAPT均采用PEG连接子以增强亲水性、体内稳定性和放射化学产率。相比之下，EB可逆地结合体内白蛋白，从而延长循环时间并增加肿瘤蓄积，已成功应用于¹⁷⁷Lu-EB-RGD和²²⁵Ac-EBTATE等候选药物中。PKM连接子的开发和应用有助于通过允许更低给药剂量来减少全身毒性。 下一代螯合剂方面，以冠醚螯合剂和联吡啶衍生物为代表的新一代螯合剂具有改善的放射化学性能。在传统大环框架基础上，冠醚螯合剂如H₂macropa和H₄crown可在温和条件下（15分钟、室温、低浓度）快速高效地实现²²⁵Ac标记。在开链类别中，联吡啶衍生螯合剂已成为二价和三价金属离子的有吸引力候选者。它们结合了开链系统的快速络合动力学与大环化合物典型的高稳定性和惰性。联吡啶骨架的刚性使其基本不受金属离子半径影响，只要金属离子具有相同电荷就能形成结构匹配的诊疗放射性核素对。其开放空腔非常适合容纳镧系和锕系等大离子，侧臂上的供体基团可修饰以优化配位。 -05- 四、靶点全景 靶点选择是RDC开发的关键步骤，显著影响药物设计和转化前景。肺癌特异性靶点主要根据其空间分布和机制分为三类：细胞膜靶点、细胞外基质靶点和细胞内靶点。其中肿瘤细胞膜靶点，特别是SSTRs，是被研究最为广泛的靶点。 G蛋白偶联受体家族 SSTRs是调节细胞增殖和激素分泌的GPCRs，已鉴定出五种不同亚型。其中SSTR2是肺NETs中最常表达的亚型。生长抑素及其合成类似物作为激动剂特异性结合SSTR2，通过内吞作用使RDCs精确递送至肿瘤细胞进行靶向放疗。 DOTATOC和DOTATATE是临床上最常用的生长抑素类似物。⁹⁰Y-DOTATOC是第一个进入临床试验的SSTR靶向RDC，但使用伴随显著的瞬时血液毒性和永久性肾毒性风险。两项靶向SCLC的⁹⁰Y-DOTATOC临床试验（NCT00006370、NCT00006368）已完成，但结果尚未发表。一项探索性先导研究提示⁹⁰Y-DOTATOC在SCLC中的抗肿瘤活性相对有限。鉴于⁹⁰Y的毒性特征，¹⁷⁷Lu成为后续临床开发的首选放射性核素。一项晚期NETs患者的比较队列研究显示，¹⁷⁷Lu-DOTATOC与⁹⁰Y-DOTATOC治疗患者的中位总生存期无显著差异，但¹⁷⁷Lu-DOTATOC的血液毒性更低。一项II期试验的结果提示¹⁷⁷Lu-DOTATOC可能比目前任何其他转移性NETs（包括肺NETs）治疗方案更有效。此外，一项比较¹⁷⁷Lu-DOTATOC与依维莫司对肺和胸腺NETs患者生存和生活质量影响的III期试验正在进行中（NCT05918302）。 DOTATATE是螯合剂DOTA与奥曲肽的另一种偶联物。¹⁷⁷Lu-DOTATATE和²²⁵Ac-DOTATATE在SCLC中的治疗潜力已在临床前研究中得到证实。一项已完成的I期试验（NCT03325816）表明，¹⁷⁷Lu-DOTATATE和纳武利尤单抗在治疗肺NETs中表现出协同效应。当前研究聚焦于评估RDCs作为单药或与化疗/免疫治疗联合用于ES-SCLC的疗效和安全性（NCT05142696、NCT05595460）。值得注意的是，Zhang J等人报道了一名对¹⁷⁷Lu-DOTATOC（β辐射）耐药的难治性胸腺NET患者，经²²⁵Ac-DOTATATE成功治疗。此外，将EB偶联至DOTATATE（²²⁵Ac-EBTATE）可延长其循环时间，从而增强肿瘤摄取和滞留。 在SSTR靶向RDCs中，迄今为止所讨论的均基于激动剂。在肺癌中，JR11和LM3是两种新开发的SSTR拮抗剂。¹⁷⁷Lu-DOTA-LM3和¹⁷⁷Lu-DOTA-JR11的I期临床试验（NCT02592707、NCT02609737）相对于激动剂显示了优越的生物分布和更高的肿瘤辐射剂量。这一特性不仅提高了肿瘤成像的准确性，还增强了治疗疗效。此外，一项I/II期临床试验目前正在研究α发射体SSTR拮抗剂²²⁵Ac-DOTA-JR11在ES-SCLC患者中的应用（NCT06939036）。 在GPCR家族中，CCK2R和CXCR4也是肺癌中的关键分子靶点。CCK2R常见于SCLC（57%），但在NSCLC中相对少见。¹⁷⁷Lu-DOTA-MGS5已在SCLC患者中进行了首次人体剂量测定研究。CXCR4是CXCL12特异性细胞表面受体，在肿瘤粘附、侵袭、存活和生长中发挥关键作用。⁸⁹Zr-MDX-1338和²¹²Pb/²⁰³Pb-pentixather分别在NSCLC和SCLC异种移植模型中显示出良好的治疗反应。其中²¹²Pb-pentixather即将进入临床试验，一项正在进行的I期研究（NCT05557708）正在招募参与者评估其在肺非典型类癌患者中的安全性。 成纤维细胞活化蛋白 FAP在肿瘤基质中的癌症相关成纤维细胞上过表达，在肿瘤细胞生长、侵袭和迁移中发挥关键作用。一项系统评价发现，FAP在近100%的NSCLC病例和67%的SCLC和LCNC病例中表达上调。 第一代小分子抑制剂FAPI-04之后，其优化衍生物FAPI-46可实现多种同位素标记且半衰期相对较短。Kratochwil C等人报道了一例用¹⁵³Sm-FAPI-46治疗的纤维肉瘤肺转移患者。Huang J等人通过设计GlcP-PEG2亲水性连接子开发了¹⁷⁷Lu-DOTA-FAPT，与¹⁷⁷Lu-FAPI-04相比显示出改善的药代动力学和良好的肿瘤摄取。其配对诊断RDC在NSCLC中检测淋巴结转移具有高灵敏度。因此，FAPI PET/CT可为术前分期、治疗选择和预后预测提供更精确的成像方式。目前临床开发中，小分子抑制剂FAP-2286凭借其环状结构表现出增强的结合稳定性和优异的转移灶检测能力。¹⁷⁷Lu-FAP-2286在晚期肺癌患者中已显示出疗效和可管理的安全性特征，一项更广泛的晚期实体瘤I/II期试验正在进行中（NCT04939610）。值得注意的是，²²⁵Ac-DOTA-4AH29和¹⁷⁷Lu-FAP-2286均已在肺癌中显示出与ICIs联合的显著抗肿瘤活性和巨大临床潜力。此外，¹³¹I-sibrotuzumab在NSCLC患者的I期剂量递增研究（NCT02209727）中显示出可接受的安全性特征。另一FAP靶向RDC¹⁷⁷Lu-NNS309正在I期试验（NCT06562192）中评估。 DLL3 DLL3是一种抑制性Notch配体，在高达85%的SCLC患者中异常表达，促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。在SCLC异种移植模型中，¹⁷⁷Lu标记的抗DLL3抗体SC16（¹⁷⁷Lu-DTPA-CHX-A″-SC16）显示出高DLL3特异性肿瘤摄取和轻度短暂血液毒性。然而，Lakes AL等人发现²²⁵Ac/¹⁷⁷Lu-DOTA-MMA-SC16.56的总体疗效由于血清稳定性差而低于基于吡咯并苯二氮卓的抗体药物偶联物。一项Ia/b期剂量递增试验目前正在评估²²⁵Ac-ABD147在铂类化疗后进展的SCLC或肺大细胞神经内分泌癌患者中的安全性和初步疗效（NCT06736418）。 EGFR EGFR是一种受体酪氨酸激酶，配体结合后二聚化并激活调控细胞生长、增殖和存活的级联信号。突变EGFR既是预后标志物也是肺癌耐药预测因子。EGFR-TKIs目前是晚期NSCLC的标准一线治疗。 尽管西妥昔单抗等mAbs作为单药疗效有限，但将其与放射性核素偶联形成RDCs可实现协同抗肿瘤效应，是克服EGFR耐药的新兴策略。临床前研究中，单次注射¹⁸⁸Re-cetuximab改善了肿瘤生长抑制（MGI=0.049）并延长了中位生存期（62.50天）。Kim D-M等人证明⁴⁷Sc-DTPA-cetuximab相对于西妥昔单抗单药对NSCLC细胞具有更优的治疗疗效，并提示RUNX3通过调控DNA损伤和修复机制调节肿瘤对⁴⁷Sc-DTPA-cetuximab的敏感性，从而对抗EGFR靶向治疗的耐药性。此外，西妥昔单抗偶联羟基磷灰石-锆NP（HApZr-CTX）已被开发为¹⁷⁷Lu的递送系统，在X射线照射后具有放射增敏证据。一项Ia/b期剂量递增试验正在评估²²⁵Ac-FPI-2053在包括NSCLC在内的多种实体瘤患者中的应用（NCT06147037）。 PD-L1 PD-L1是一种跨膜免疫检查点蛋白，通过PD-1结合抑制T细胞应答，兼作肺癌预测生物标志物和治疗靶点。Luna-Gutiérrez M等人合成了两种放射性标记的PD-L1抑制肽（¹⁷⁷Lu-DOTA-PD-L1-i和²²⁵Ac-HEHA-PD-L1-i），两者均可能增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效。其中¹⁷⁷Lu-DOTA-PD-L1-i因其更简单的合成和优越的稳定性被认为更具临床转化前景。此外，一项正在进行的0/I期首次人体研究正在评估¹⁷⁷Lu-RAD204在实体瘤患者中的安全性和耐受性，以确定最大耐受剂量和推荐剂量（NCT06305962）。 整合素家族 整合素是介导细胞粘附、迁移和信号传导的跨膜受体异二聚体家族。α3β1介导上皮细胞与基底膜层粘连蛋白的粘附；αvβ3在肿瘤新生血管上高表达，与不良预后相关；αvβ6在上皮恶性肿瘤中选择性上调，与纤维化微环境重塑协同促进转移。多种整合素靶向RDCs已在NSCLC异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。 CEA与CD分子 CEA是一种在多种肿瘤类型中广泛表达的糖蛋白，是肺癌复发和进展监测的关键生物标志物。三种CEA靶向RDCs目前正在肺癌的I期或I/II期临床试验中评估：⁹⁰Y-DTPA-cT84.66（NCT00738452）、⁹⁰Y-hMN-14（NCT00006458、NCT00006347）和¹⁷⁷Lu-IMP-288（NCT01221675）。 CD分子是不同谱系免疫细胞表面表达的细胞表面标志物。CD56（NCAM1）和CD133（prominin-1）在大多数SCLC中过表达。CD56靶向RDC¹³¹I-ERIC1和CD133靶向RDC¹⁷⁷Lu-DTPA-CHX-A″-αCD133均在SCLC异种移植模型中显示出显著的肿瘤生长抑制效果。CD44v6靶向RDC¹⁷⁷Lu-AKIR001的首次人体试验正在进行中（NCT06639191）。 细胞内靶点与血管相关靶点 肿瘤坏死治疗是一种利用mAb识别肿瘤细胞死亡后暴露的细胞内抗原，将RDCs引导至坏死区域杀伤邻近癌细胞的靶向放疗方法。 丙烯醛是一种毒性醛类，外源性和内源性进入体内，在大多数癌细胞中显著过表达，但在正常组织中水平极低。Ode Y等人开发了²¹¹At-ADIPA，该药物在肿瘤中特异性蓄积并与内源性丙烯醛选择性反应，通过共价结合细胞器将α粒子锚定在癌细胞内，从而杀死癌细胞，同时最小化对健康组织的损害。 肺癌的生长和转移高度依赖血管生成。贝伐珠单抗通过特异性结合VEGF阻断血管生成。¹⁸⁸Re直接标记贝伐珠单抗已在临床前NSCLC模型中显示出增强的抗肿瘤疗效并减少副作用。MAb 201B是另一种靶向肺血栓调节蛋白的mAb。与²²⁵Ac或²¹¹At等α发射体偶联后，可实现肺血管周围肿瘤的精确靶向，如²²⁵Ac-HEHA-MAb 201B和²¹¹At-SAPS-MAb 201B。 其他新兴靶点 多种新兴候选靶点正在临床前或早期临床试验中。⁹⁰Y-MAb-6和⁹⁰Y-FF-21,101均靶向P-钙粘蛋白，在小鼠异种移植模型中显示出强效抗肿瘤活性。⁹⁰Y-FF-21,101已在食蟹猴中完成药代动力学和剂量测定研究。一项已完成的I期试验（NCT02454010）确认了其良好的安全性特征，并提供了抗肿瘤活性的早期证据。其非清髓性特征支持与免疫疗法或其他治疗方式的潜在联合策略。细胞外基质靶点如tenascin-C和葡糖醛酸酶也已被探索。¹³¹I-F16SIP已进入包括肺癌在内的多种恶性肿瘤的I/II期临床试验（NCT01240720）。此外还有多种临床前/临床阶段RDC，包括ROBO1靶向⁹⁰Y-anti-ROBO1 IgG、间皮素靶向²²⁷Th-3,2-HOPO-anetumab和上皮糖蛋白1靶向¹⁷⁷Lu-DOTA-RS7。 -06- 五、安全性 RDCs相对于传统放疗或化疗具有高肿瘤选择性且副作用较少。然而，最小化剂量限制性器官（如肾脏和骨髓）的辐射暴露仍然是关键挑战。特定器官中的长时间滞留受载体结构和放射性核素性质的影响。 肾毒性 肾毒性是许多RDCs的主要关注点，特别是肽类药物如生长抑素类似物。这反映了其清除途径：RDCs主要通过肾小球滤过清除，然后在近端小管细胞中被重吸收和滞留。减少肾毒性的关键措施包括充分水化、血浆扩容剂、放射保护剂如氨磷汀，以及氨基酸共输注。严格监测肾功能也至关重要。值得注意的是，α发射体具有极短的组织射程，在肾小管重吸收后可能不会到达肾小球，可能比β发射体具有更低的肾毒性。此外，口服螯合剂如DMPS联合利尿剂已被证明可增强²²⁵Ac子体核素（如²¹³Bi）的肾脏清除，从而限制累积肾损伤。 血液毒性 血液毒性是另一个主要剂量限制因素。外周血中循环的RDCs可照射造血干细胞，导致血小板减少并可能诱导克隆性造血。虽然罕见，TRT也可能增加继发性髓系肿瘤（如急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征）的长期风险。抗体类RDCs因其在血流中循环时间较长而更常与血液毒性相关。相反，α发射体因其短组织射程和有限的血液暴露而具有较低的血液毒性风险。 放射性核素释放与肝毒性 放射毒性也可能源于RDCs的固有稳定性不足。当RDCs标记放射性金属时，内源性金属离子可通过脱金属化替代放射性核素。释放的放射性金属随后在体内自由再分布，导致非特异性辐射暴露。氨基酸羧酸螯合剂如Ca-DTPA和Ca-TTHA已被证明能显著增强游离²²⁵Ac的排泄。此外，放射性核素可能发生转螯合，被内源性金属蛋白捕获形成新的有机金属复合物，可能导致螯合剂交换并引起坏死性肝损伤。因此，开发更稳定、更具选择性的金属-螯合剂复合物对于限制放射性核素释放和脱靶毒性至关重要。 TRT还可能诱发其他并发症。例如，放射性核素诱导的肿瘤溶解可能在NETs患者中诱发类癌危象，可通过预防性奥曲肽和适当的减瘤手术缓解。其他已报告的并发症包括Gitelman样电解质紊乱和甲状腺功能减退。 个体化剂量测定可能是优化TRT疗效和安全性的关键。通过成像量化肿瘤和健康组织中的实际吸收剂量，基于示踪剂摄取的显著差异精确调整给药活度，并根据靶点表达的个体间差异定制方案，从而在保护正常组织的同时最大化肿瘤辐射。 -07- 挑战与展望 尽管治疗前景广阔，TAT的临床转化面临若干挑战。首先，某些α发射体如²²⁵Ac和²²⁷Th会产生长寿命子体放射性核素，其体内再分布可增加血液学毒性。此外，α衰变伴随的高能核反冲可能破坏螯合剂-金属键，导致放射性核素释放和全身暴露。其次，α粒子的短组织射程可导致肿瘤内剂量分布不均匀，限制对大或异质性病变的疗效。纳米脂质体递送策略提供了有前景的解决方案——研究表明纳米脂质体可在肿瘤基质内释放高扩散性²²⁵Ac-DOTA，实现更均匀的放射性核素分布。此外，其与细胞外基质的长时间粘附延长了照射时间，以更低剂量更好地抑制实体瘤进展。 个体化剂量测定仍是TAT的主要挑战。大多数治疗性α发射体的γ光子产率低（常<1%）且能谱复杂，导致SPECT/CT信噪比差和定量可靠性有限。因此，TAT的治疗计划常依赖经验性体重给药而非真正的吸收剂量引导个体化，限制了对每位患者治疗窗口的优化能力。 肺癌RDCs的未来发展需要依赖稳定的治疗性放射性核素供应和监管合规。目前主流放射性核素如¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac和²¹²Pb主要由核反应堆、回旋加速器和发生器生产。¹⁷⁷Lu是最广泛使用的治疗性放射性核素，主要在核反应堆中生产，但全球生产能力日益受到预期需求增长的制约。此外，¹⁷⁷Lu和新兴核素¹⁶¹Tb都需要¹⁷⁶Yb作为靶材料，目前几乎完全从俄罗斯采购，存在供应链中断风险。对于²²⁵Ac等α发射体，生产受复杂工艺、前体²²⁹Th稀缺以及产率和纯度不一致的阻碍。 在监管层面，RDCs面临多重挑战，包括全球标准不一致、审批流程不协调导致上市延迟以及放射性废物处理问题。有限的生产能力可能延误患者治疗并限制临床试验招募。各国监管标准分歧减缓了多中心研究的启动，并使统一治疗方案制定复杂化。此外，专用放射性药物废物管理和专业现场基础设施的要求限制了能够提供TRT的中心数量。对于短半衰期放射性核素，对本地发生器系统的依赖虽然实用，但需要尚未普遍具备的技术专业知识和质量控制能力。克服这些转化障碍对于将新型RDCs从研究平台推向广泛可及的临床方案至关重要。 下一代RDCs的发展取决于多维创新框架，主要集中在三个关键方向：放射性核素选择、药物递送与靶向、以及联合治疗。放射性核素选择由其衰变特性决定。β发射体具有较长的组织穿透范围和交叉火力效应，适用于较大肿瘤。α发射体在短距离内递送高能量并在缺氧区域保持活性，非常适合微转移灶和克服耐药性。俄歇电子发射体为微小残留病灶的核内杀伤提供潜力。值得注意的是，混合衰变放射性核素如¹⁶¹Tb结合α、β和俄歇电子发射，正成为有前景的多功能同位素。 与进展同样核心的是先进的药物递送系统。这始于探索肺癌特异性靶点和具有优化药代动力学的新型载体。伴随载体工程，更稳定的螯合剂正在开发以改善稳定性。其他靶向进展包括减少正常组织暴露的预靶向策略和扩大适用性、应对肿瘤异质性的双靶向载体。将放射性核素的半衰期与载体的药代动力学匹配同样重要，以确保生产和递送有足够时间，同时最小化长时间滞留引起的全身毒性。最终，整合多模态成像和AI的个体化剂量测定平台对于将这些递送进展转化为精确、个体化的给药至关重要。 参考资料： Radionuclide‑drug conjugates in lung cancer: advances in precision therapy and clinical translation. Mol Cancer. 2026 Jun 4;25(1):194. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡”，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇