Semaglutide(Hybio)

点击“蓝字”关注我们编者按：肥胖是全球面临的重大公共卫生问题，预计到2035年，全球超半数人口将超重或肥胖。肥胖不仅直接导致胰岛素抵抗、高血压等代谢异常，更与心血管疾病（CVD）风险密切相关——2015年全球400万例死亡归因于肥胖，其中超三分之二与心血管事件相关。尽管生活方式干预是基石，但长期依从性低、效果有限，而传统减重药物因心血管安全性问题（如芬特明-托吡酯、氯卡色林）陆续退市，临床亟需兼具减重与心血管保护的新型药物。  司美格鲁肽作为长效GLP-1受体激动剂，在多项大型随机对照试验中展现出“双重优势”：不仅显著降低体重，更通过改善内皮功能、抗炎、调节代谢等机制，为肥胖合并CVD患者带来明确心血管获益。本文邀请浙江省人民医院武晓泓教授结合SELECT、STEP HFpEF、STEP-HFpEF-DM及STEP系列研究，解析其在不同人群中的循证证据。  武晓泓   主任医师、教授浙江省人民医院浙江省人民医院内分泌科主任浙江省糖尿病防治中心副主任浙江省万人计划科技创新领军人才、卫生创新人才中华预防医学会甲状腺疾病防治专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会副主任委员中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会常委兼秘书长中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员浙江省预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会主任委员浙江省医学会内分泌学分会副主任委员浙江省医师协会内分泌代谢科医师分会副会长主持国家自然科学基金4项、部省级项目12项，发表论文117篇获得省市级科研奖励5次、荣获市五一劳动奖章司美格鲁肽研究矩阵：覆盖多元人群的心血管保护证据司美格鲁肽的心血管获益证据来自三大研究方向（图1）：  1. CVD二级预防（SELECT研究）：针对已有CVD的非糖尿病肥胖人群，评估硬终点（心血管死亡、心梗、卒中）。  2. 心衰特定人群（STEP HFpEF、STEP-HFpEF-DM研究）：聚焦射血分数保留型心衰（HFpEF）合并肥胖或糖尿病患者，关注症状、运动耐量及生物标志物。  3. 广泛肥胖人群（STEP系列）：覆盖非糖尿病、合并2型糖尿病（T2DM）、东亚人群等，评估减重与心血管风险因素的综合改善。  图1. 司美格鲁肽2.4mg 临床试验项目概览SELECT研究：首个证实减重药物心血管硬终点获益的里程碑试验SELECT研究[1]纳入17,604例45岁以上、BMI≥27kg/m2且合并CVD（心梗、卒中或外周动脉疾病）的非糖尿病患者，随机接受司美格鲁肽2.4mg或安慰剂，随访39.8个月。主要终点结果显示司美格鲁肽组主要心血管事件（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）风险降低20%（HR 0.80, 95%CI:0.72~0.90, P<0.001）（图2），且在不同亚组和不同心血管结局中显示了一致的获益，并有效降低了体重且可长期维持、最长达4年以上，同时改善了心血管危险因素。安全性方面，司美格鲁肽组SAE发生率显著低于安慰剂组（33.4% vs 36.4%，P<0.001），长期安全性和耐受性良好。 图2. 主要心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的累积发生率：与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4mg显著降低MACE风险达20%作为首个证实非糖尿病肥胖患者通过减重药物降低心血管硬终点的研究，SELECT研究打破了“减重药物仅改善代谢指标”的局限，具有里程碑意义。其结果支持司美格鲁肽用于CVD二级预防，尤其适用于合并肥胖的冠心病、卒中病史患者。  STEP HFpEF与STEP-HFpEF-DM：破解肥胖型心衰的治疗困境在射血分数保留型心衰（HFpEF）这一治疗难点领域，STEP HFpEF 研究[2]设定双重主要终点为从基线至第52周时堪萨斯城心肌病问卷评分（KCCQ-CSS）的变化，以及体重的百分比变化。研究纳入 529 例 BMI≥30 kg/m2的患者，发现司美格鲁肽治疗 52 周后，KCCQ-CSS较安慰剂组显著提高 7.8 分（16.6 vs. 8.7, P<0.001）（图3.A），体重降幅达 13.3% （图3.B） 6 分钟步行距离增加 20.3 米（21.5 vs. 1.2, P<0.001），NT-proBNP 水平降低 20.9%。值得注意的是，尽管司美格鲁肽组体重显著降低，但 NT-proBNP 的显著下降与体重变化的相关性较弱，提示其可能通过改善心肌舒张功能、降低心室充盈压等机制直接改善心衰病理生理。本研究也证实在合并肥胖的HFpEF患者中，每周一次剂量为2.4 mg的司美格鲁肽治疗，相较于安慰剂可更大程度地减轻与心力衰竭相关的症状和体力受限，更明显地改善运动功能，并实现更显著的体重减轻。图3. 双重主要终点从基线到第 52 周的变化针对合并T2DM的HFpEF患者，STEP-HFpEF-DM 研究[3]进一步证实，司美格鲁肽在减重（9.8% vs. 3.4%）的同时（图4.A），使 KCCQ-CSS 评分提高 7.3 分（图4.B），6 分钟步行距离增加 14.3 米，HbA1c降低 0.7%，且不增加低血糖风险。图4. 双重主要终点从基线到第 52 周的变化HFpEF占心衰患者的50%以上，传统治疗手段有限。这两项研究打破了 “肥胖悖论” 的局限，表明司美格鲁肽对肥胖相关心衰的症状缓解和生物标志物改善具有普适性，为“肥胖-HFpEF-糖尿病”共病提供新策略。  STEP系列研究：全人群覆盖的减重与心血管风险因素优化从非糖尿病肥胖到合并T2DM（2型糖尿病）患者，从欧美人群到东亚亚组，STEP系列研究全面验证了司美格鲁肽的疗效。在针对成人超重或肥胖（无糖尿病）的STEP 1研究[4]中，68周治疗后，司美格鲁肽组平均体重下降14.9%，远超安慰剂组的2.4% ，86.4%的参与者实现至少5%的体重降低（安慰剂组仅31.5%）。同时，该组多项心血管风险指标明显改善，腰围减少13.54  cm，收缩压降低6.16 mmHg，舒张压降低2.83 mmHg，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、游离脂肪酸和甘油三酯水平下降，C反应蛋白降低53%，事后分析[5]还显示其可显著降低10年ASCVD风险评分（图5）。图5. STEP 1事后分析显示司美格鲁肽2.4mg减少10年ASCVD中高危人群的比例STEP 2研究[6]聚焦成人超重或肥胖合并2型糖尿病患者，结果显示，第68周时司美格鲁肽2.4mg组平均体重下降9.6%（安慰剂组3.4%），68.8%的患者减重至少5%（安慰剂组28.5%） 。在血糖控制方面，HbA1c降低1.6%（安慰剂组0.4%），空腹血糖降低2.1mmol/L（安慰剂组0.1mmol/L）；血压方面，收缩压降低3.9mmHg（安慰剂组0.5mmHg）；血脂改善明显，甘油三酯第68周与基线比值为0.78，且C反应蛋白和尿白蛋白与肌酐比值降低。 针对成人超重或肥胖（无糖尿病）人群的STEP 3研究[7]中，68周治疗后，司美格鲁肽组平均体重下降16.0% ，远超安慰剂组的5.7%，更多患者实现至少5%、10%、15%的体重下降，比例分别为86.6%、75.3%、55.8%，而安慰剂组仅为47.6%、27.0%、13.2%。同时，司美格鲁肽组在多项心血管风险指标上改善明显，腰围减少14.6cm，收缩压降低5.6mmHg，舒张压降低3.0mmHg，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、游离脂肪酸和甘油三酯水平下降，C反应蛋白降低59.6%。在STEP 6研究[8]中，司美格鲁肽注射液组患者平均体重减轻13.2%，而安慰剂组平均减重2.1%。与此同时，司美格鲁肽注射液组患者的收缩压降低了约11mmHg，C反应蛋白（CRP）水平降低了58%，纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）水平降低了32%。此外，STEP 7研究[9]也证实了司美格鲁肽注射液对糖代谢的积极影响。研究发现，司美格鲁肽注射液组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）降低了0.8%，总胆固醇降低了5.2%，甘油三酯降低了28%。也证实了司美格鲁肽注射液对糖代谢的积极影响。研究发现，司美格鲁肽注射液组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）降低了0.8%，总胆固醇降低了5.2%，甘油三酯降低了28%。综合这些研究结果可见，司美格鲁肽在不同种族的肥胖人群中，无论是否合并 2 型糖尿病，均展现出良好的疗效。它不仅能够显著减轻体重，还能从多个方面改善心血管风险指标，有效降低心血管疾病的风险，为心血管健康带来积极且全面的影响。STEP 1,3,4事后分析：长期治疗的持续保护效应司美格鲁肽在改善心血管风险因素方面成效显著。在STEP 1、3、4研究事后分析[10]中，针对成人超重或肥胖且伴有前驱糖尿病的患者，使用司美格鲁肽展现出多方面的心血管获益。治疗68周后，司美格鲁肽组在多项指标上优于安慰剂组，血糖代谢显著改善，糖尿病前期患者血糖恢复正常的比例更高（STEP 1中84.1% vs 47.8%；STEP 3中89.5% vs 55.0% ；STEP 4中89.8% vs 70.4%），HbA1c 、空腹血糖（FPG）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）下降幅度更大。同时，司美格鲁肽组体重降低幅度也更大（STEP 1中下降13.7% vs 2.4%；STEP 3中下降15.5% vs 6.4%；STEP 4中下降16.5% vs 5.2%）。这些数据表明，司美格鲁肽有助于降低心血管疾病风险，为心血管健康带来积极影响。总结：司美格鲁肽的双重价值与临床定位从SELECT研究证实司美格鲁肽能带来硬终点获益，到STEP HFpEF研究显示其对心衰症状的改善效果，再到STEP系列研究在不同人群中展现出的普适性，司美格鲁肽展现出三大核心优势：在机制上，它通过中枢食欲抑制实现减重，同时利用外周作用改善内皮功能、减少炎症并调节心肌能量代谢，达成“减重-护心”的协同效应；在适用人群方面，其研究覆盖了非糖尿病CVD患者、HFpEF（伴或不伴T2DM）患者以及东亚和中国人群等，构建了完整的证据链；在长期效果和安全性上，司美格鲁肽不仅能使患者短期显著减重，还能长期维持体重并持续降低心血管风险，安全性与GLP-1RA类一致，胃肠道事件多为一过性。这些研究共同表明，司美格鲁肽不仅是肥胖管理的强效药物，更是心血管疾病的一级/二级预防工具，为临床提供了 “减重护心” 的双重选择。随着更多真实世界数据的积累，其在肥胖相关心血管疾病中的应用前景将更为广阔。参考文献（上下滑动可查看）1.Lincoff AM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232. 2.Kosiborod MN, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023 Sep 21;389(12):1069-1084.3.Kosiborod MN, et al. Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 Apr 18;390(15):1394-1407.4.Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002. 5.Davies M, et al. Presented at the European and International Congress on Obesity (ECO) virtual meeting, May 10–13, 2021.6.Davies M, et al. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):971-984. 7.Wadden TA, et al. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403-1413. 8.Kadowaki T, et al. Semaglutide once a week in adults with overweight or obesity, with or without type 2 diabetes in an east Asian population (STEP 6): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Mar;10(3):193-206. 9.Mu Y, et al. Efficacy and safety of once weekly semaglutide 2·4 mg for weight management in a predominantly east Asian population with overweight or obesity (STEP 7): a double-blind, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Mar;12(3):184-195. 10.Perreault L, et al. Changes in Glucose Metabolism and Glycemic Status With Once-Weekly Subcutaneous Semaglutide 2.4 mg Among Participants With Prediabetes in the STEP Program. 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