C-Peptide

来源：药融云新药笔记，更多新药内容点击上方名片☝︎关注药融云新药笔记。 1.全球首个！每日一次，优时比皮下注射C5多肽抑制剂「泽勒普肽」国内报上市 8月28日，CDE官网最新公示，优时比（UCB）公司申报的泽勒普肽注射液上市申请获得受理，推测适应症为重症肌无力。泽勒普肽（Zilucoplan）是一种靶向补体 C5 的大环肽类新型抑制剂，可特异性结合 C5，阻止 C5 裂解为 C5a 和 C5b，从而防止末端补体复合物 C5b-9 的生成；同时可阻止 C5b 和 C6 的结合。泽勒普肽通过双重作用防止末端攻膜复合物（MAC）的形成，有效阻止补体级联反应。泽勒普肽是全球首个皮下注射补体 C5 多肽抑制剂，也是截至目前唯一可自行给药的 gMG 靶向疗法。Zilucoplan已经于2023年10月获美国FDA批准治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）成年患者。彼时新闻稿指出，这是首个获批用于治疗该类患者的每日一次经皮下给药的新型大环肽类C5补体抑制剂。至今，泽勒普肽已在日本、美国、欧盟、中国获得批准，用于抗 AChR 抗体阳性的 gMG（AChR-gMG）成年患者的治疗。本次申请上市是基于 RAISE 研究 (NCT04115293) 的安全性和有效性数据，该研究于 2023 年 5 月发表在《柳叶刀神经病学》上。RAISE 研究是一项多中心、3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估泽勒普肽对抗乙酰胆碱受体 (AChR) 抗体阳性 gMG 成年患者的疗效、安全性和耐受性。患者以 1:1 的比例随机接受每日皮下 (SC) 注射 0.3 mg/kg 泽勒普肽或安慰剂，持续 12 周。研究表明，在广泛的轻度至重度抗 AChR 抗体阳性 gMG 成年患者中，zilucoplan 在第 12 周在不同患者和临床医生报告的结果中提供了快速、一致且具有统计学意义的益处。gMG 患者最常见的不良反应（≥10%）是注射部位反应、上呼吸道感染和腹泻。 2.延缓发病近3年！赛诺菲CD3单抗「替利珠单抗」在华申报上市，治疗1型糖尿病患者 8月28日，中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网公示，赛诺菲（Sanofi）申报的替利珠单抗注射液的上市申请获得受理。就在上周，该药物被CDE纳入优先审评，用于成人和8岁及以上儿童1型糖尿病2期患者，以延缓3期1型糖尿病发病。替利珠单抗（teplizumab，美国商品名为Tzield）最早是Provention Bio公司开发的一种人源化抗CD3单克隆抗体，能从病因上实现对胰岛β细胞的保护，进而延缓1型糖尿病发病近3年。该药于2022年11月首次在美国获批，用于延缓成人和8岁及以上儿童1型糖尿病患者从2期进展为3期。替利珠单抗是全球首个专门设计来延缓免疫介导的糖尿病临床发病的治疗药物，标志着1型糖尿病治疗模式的转变，从被动治疗转向主动预防。2023年3月，赛诺菲宣布斥资近29亿美元收购Provention Bio，并囊获这款替利珠单抗。在一项名为TN-10的研究中显示，与安慰剂组相比，持续14天使用Teplizumab治疗，能将1型糖尿病的发病时间平均延缓近3年。2023年10月，3期临床试验研究PROTECT达到主要终点，在试验结束时（78周），与安慰剂相比，显著减缓C肽（C-peptide）平均水平的下降。Tzield组94.9%的参与者维持峰值C肽水平≥0.2 pmol/mL，安慰剂组这一数值为79.2%（p<0.001）。C肽是β细胞功能的生物标志物。显示Teplizumab有潜力延缓新诊断的3期1型糖尿病儿童和青少年的疾病进展。以1型糖尿病患者每天至少接受4次胰岛素注射为例，3年累计高达4380次，Teplizumab延缓发病近3年，可延缓进入长期胰岛素的治疗阶段。 3.阿斯利康BTK抑制剂「阿可替尼」新适应症在华申报上市，一线治疗慢性淋巴细胞白血病 8月28日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的acalabrutinib Maleate片（阿可替尼片）上市申请已获得受理，推测此次阿可替尼片申报上市的新适应症可能是一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。阿可替尼是新一代高选择性原研BTK抑制剂，通过与BTK共价结合抑制其活性。在B细胞中，BTK信号导致B细胞增殖、转运、趋化和粘附所需的途径激活。2017年10月，阿可替尼胶囊首次在美国获批上市，用于先前至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，商品名为Calquence。2019年11月，阿可替尼胶囊扩大适应症至慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）。2022年8月，阿斯利康又在美国推出了阿可替尼片剂，用于已获批的所有适应症，包括MCL、CLL和SLL。在中国，阿可替尼胶囊于2023年3月首次获批上市，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者；于2023年9月获批第二项适应症，单药适用于既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。今年4月，阿斯利康宣布，在一项中国牵头的3期ChangE临床试验中，阿可替尼显示出对未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者具有统计学和临床意义的无进展生存期获益。ChangE是一项由中国牵头的随机、多中心、开放标签3期临床试验，其中66%的患者来自中国（包括中国台湾地区）。该试验旨在评估阿可替尼与苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗相比，对未经治疗的CLL患者的安全性和有效性。ChangE临床试验的主要结果显示，阿可替尼达到了其主要终点，与苯丁酸氮芥和利妥昔单抗联合方案相比，在所有预先指定的亚组中均显示出统计学上显著且临床上有意义的无进展生存期（PFS）改善。该试验还显示，与苯丁酸氮芥和利妥昔单抗联合治疗相比，总体生存期(OS) 益处有改善趋势。 4.石药集团ADC创新药SYS6010+恩朗苏拜单抗联合疗法获批临床，针对非小细胞肺癌 8月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，石药集团两款1类新药SYS6010与重组抗PD-1全人源单克隆抗体注射液（恩朗苏拜单抗）联合疗法获批临床，拟开发用于治疗EGFR及ALK野生型晚期非小细胞肺癌和其他晚期实体瘤。SYS6010是石药集团开发的一款靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC），目前在中国的最高研发阶段为1b/3期；石药集团的重组抗PD-1单抗（恩朗苏拜单抗）已经于今年6月在中国获批上市，治疗宫颈癌患者。今年6月，石药集团宣布其开发的抗PD-1单抗恩朗苏拜单抗获中国NMPA附条件批准上市，用于治疗至少一线含铂方案化疗失败的PD-L1表达阳性的复发或转移性宫颈癌患者。根据石药集团此前新闻稿介绍，恩朗苏拜单抗与该公司的纳米药物、抗体药物/抗体偶联药物、小分子药物等多种方案治疗不同实体瘤的多项临床试验也在同时进行中。临床前研究显示，SYS6010呈剂量依赖性地抑制免疫缺陷小鼠中具有各种EGFR激活突变或野生型EGFR高表达的人类肿瘤的生长，尤其在含有针对第三代EGFR-TKI耐药的EGFR三重突变（Exon19Del、T790M及C797S）的人源化非小细胞肺癌PDX模型中显示出很强的抗肿瘤效果。临床前毒理学和安全药理学研究显示该产品具有良好的安全性和耐受性。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，石药集团正在开展SYS6010的多项临床研究，包括：评估SYS6010联合奥希替尼在EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的1b/3期临床研究；评价SYS6010不同给药方案在EGFR表达的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性的2期临床试验；SYS6010在晚期实体瘤患者中的1期临床试验。 5.每月一次！罗氏新一代C5补体疗法可伐利单抗获欧盟批准，治疗PNH 8月27日，罗氏（Roche）宣布，欧盟委员会已批准其新一代C5循环抗体Piasky（crovalimab，可伐利单抗）用以治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人和青少年（12岁及以上，体重40公斤及以上）患者，无论患者之前是否曾使用过C5抑制剂治疗。PiaSky（可伐利单抗）是欧盟首个每月一次的皮下（SC）注射PNH疗法，且患者在经过充分培训后可自行注射。该疗法可能为成为当前定期静脉输注C5抑制剂疗法的替代选择，有望帮助减少PNH患者及其照护者的负担和生活干扰。可伐利单抗是一款靶向补体蛋白C5的可循环使用人源化单克隆抗体，旨在阻断人体免疫系统中的补体系统。该产品通过连续单克隆抗体回收技术工程化改造，与C5结合可以诱导C5蛋白的降解，然后这一抗体可以通过与FcRn受体结合，重新被释放到细胞外，与其它C5蛋白结合。因此，可伐利单抗在较低的剂量就可以达到迅速和持久的补体通路抑制。此次获批基于3期COMMODORE 2研究结果，显示针对未接受过C5抑制剂治疗的PNH患者，每4周皮下注射一次的可伐利单抗的疾病控制与耐受性良好，可伐利单抗的效果不劣于需每2周静脉注射一次的C5抑制剂Eculizumab（依库珠单抗），接受可伐利单抗治疗的患者不良事件发生率与活性对照药物相似（分别为78%和80%）。此前，可伐利单抗已在中国、美国、日本等全球多个地区获批 6.诺华siRNA疗法「英克司兰」针对低/中危动脉粥样硬化性心血管疾病III期研究成功 8月28日，诺华宣布siRNA疗法英克司兰III期V-MONO研究取得了积极结果。该研究旨在评估每年两次给药的Leqvio（inclisiran，英克司兰）对比安慰剂、ezetimibe（依折麦布）治疗低、中危且未接受过降脂治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的疗效和安全性。结果显示，该研究达到了主要终点，Leqvio降低了患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。V-MONO是一项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照和阳性药物对照的III期临床研究（n=350），分为Leqvio单药治疗组（n=174）、依折麦布单药治疗组（n=89）和安慰剂组（n=87）。研究的主要终点是第150天Leqvio组与安慰剂组和依折麦布组患者相比，其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相比于基线的百分比变化。结果显示，与安慰剂组和依折麦布组相比，Leqvio组患者的LDL-C水平实现了具有临床意义和统计学意义的降低。诺华2013年从Alnylam Pharmaceuticals获得了英克司兰的全球权益。英克司兰精准靶向肝脏，进入肝细胞后引起肝脏中前蛋白转化酶枯草溶菌素（PCSK9）mRNA的降解，阻断PCSK9蛋白的合成，增加肝脏对LDL-C的摄取，从而降低血液中的LDL-C的水平。它进入肝脏后形成独特的“包内缓释系统”，缓慢释放数月，以达到一年两针就能有效降脂的目的。目前，Leqvio已在近100个国家/地区获得批准，包括美国、欧盟、日本和中国。Leqvio 是第一个也是唯一一个可以降低LDL-C的siRNA疗法，通过皮下注射给药，初始剂量给药后，3个月后再注射1次，然后每6个月注射1次。 END 近期热门资源获取 后台回复关键词“报告”，获取数十篇药融云出品独家报告 后台回复关键词“2023首仿”，获取2023年首仿药物获批名单 后台回复“GLP-1深度报告”，获取完整《GLP-1产业现状与未来发展》PDF版。 后台回复“中国 I 类新药”，获取完整《中国 I 类新药靶点》PDF版。 后台回复“NAFLD/NASH”，获取完整《NAFLD/NASH报告》PDF版。 后台回复“AI+制药”，获取完整《中国AI制药企业白皮书》PDF版。 后台回复“XXG”，获取完整《中国心血管系统药物分析报告》PDF版。 后台回复“FZZJ”，获取完整《基于剂型改良的复杂注射剂分析》PDF版。 后台回复“药品进出口”，获取完整《中国药品进出口白皮书》深度报告-PDF版。  联系我们，体验药融云更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 点击阅读原文，申请药融云企业版免费试用！

欢迎关注凯莱英药闻 2024年8月28日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，赛诺菲公司的替利珠单抗注射液的上市申请获得受理。替利珠单抗是一款抗CD3单克隆抗体，2023年3月，赛诺菲曾以每股25.00美元现金，股权价值约为 29 亿美元收购Provention Bio，将包含替利珠单抗在内多款自免药物收入囊中。 关于替利珠单抗 替利珠单抗（teplizumab）是人源化IgG1抗体，通过靶向CD4+或CD8+T淋巴细胞上CD3分子，抑制T细胞活性，从而调节1型糖尿病（T1D）的病理性免疫反应。Teplizumab的Fc段经氨基酸修饰后，构成了Fc受体非结合区域，减少与补体和Fc受体的结合，并降低了相关毒性反应。 2022年11月，teplizumab（商品名：Tzield）获FDA批准延迟2 期T1D成人患者和8 岁及以上儿童患者的3 期T1D的发病。Tzield是第一种可预防/延缓特定人群发展为临床T1D（3 期T1D）的疗法，是继一个世纪前胰岛素问世以来，T1D治疗方面取得的第一个重大进展。 Tzield的获批是基于一项关键的随机、双盲、事件驱动、安慰剂对照试验，衡量疗效的主要标准，是从随机入组到诊断为3期1型糖尿病的时间。结果显示： 在51个月的中位随访中，接受Tzield的患者中有45%进展为3期1型糖尿病，而接受安慰剂有72%被诊断为3期糖尿病。 接受Tzield的患者诊断为3期1型糖尿病的中位时间是50个月，接受安慰剂的病人是25个月。 C-peptide 相比安慰剂有显著提升，说明治疗促进了患者自身胰岛素的生成。 患者每日胰岛素所需剂量相比安慰剂，有明显下降，第一年时teplizumab 组有5%的患者不再需要使用胰岛素（安慰剂组为0）。 关于1型糖尿病 糖尿病是危害人类健康最常见的慢性疾病之一，我国已经成为全球糖尿病患病人数增长最快的国家，18岁以上人群糖尿病患病率超过10%。近年来，糖尿病发病年轻化也是不容小窥的公共卫生问题。根据2019年世界卫生组织（WHO）最新的糖尿病分型标准，糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、混合型糖尿病、未分类型糖尿病、特殊类型糖尿病。 1型糖尿病的病人是由于免疫系统的破坏导致的，主要是免疫系统对胰岛β细胞的破坏，造成绝大部分的胰岛β细胞受到严重的损害，导致胰岛β细胞死亡。残留的胰岛β细胞比较少，产生的胰岛素，不能满足身体的需要，造成血糖的升高。据推测，全球可能有230万人患有1型糖尿病。根据翁建平教授等人在2010~2013年调查发现，中国所有年龄段的T1DM发病率估计为1.01/10万人年。 除了每天注射胰岛素外，T1D患者还需要采取严格的管理计划，包括定期监测血糖、健康饮食和体育锻炼。 近年来，我国针对1型糖尿病开展了相关的研究，以期对T1D药物的开发起到推动作用： 翁建平教授团队对55例T1DM患者进行外周血T细胞亚群分布分析，结果提示CD4+ T细胞、调节性CD4+ T细胞、CD8+ T细胞比例及其表面Notch受体表达与HLA分型、病程、起病年龄均无明显相关性，且Notch信号分子在T细胞表面表达量较低。回顾文献提示外周血中T1DM相关致病性T细胞比例较低，后续对共刺激分子功能学研究难度较大，因此需重新寻找被高度活化的T1DM相关自身免疫性CD4+ T细胞克隆或细胞系的分离培养方法，并重新考虑Notch信号分子等共刺激分子在T1DM发病机制中作用。 中南大学湘雅二院周智广教授团队在国内首次建立四次跨膜蛋白7（Tetraspanin 7）抗体的检测平台，并发现Tetraspanin 7抗体阳性是LADA患者C肽衰竭的独立预测因子。 南京医科大学、中山大学和中南大学团队通过对2596例抗体阳性汉族T1DM患者和5082例对照进行全基因组关联分析（GWAS），在中国人群中发现了3个此前未报道的T1DM易感位点：BTN3A1基因附近的rs4320356位点、GATA3基因的rs3802604位点和HLA-C 275，并利用鉴定出的8个易感位点构建了T1DM风险预测模型，曲线下面积达到0.86。进一步分析发现，预测模型的遗传风险评分（GRS）越高，T1DM发病年龄越早、初诊时空腹C肽水平越低。此外，在高加索人群中报道的易感位点中，近一半与中国人群T1DM无关联或者频率较低，这可能是中国T1DM发病率较低的原因。 关于自疫治疗1型糖尿病策略 近年关于T1DM免疫调节治疗的研究主要集中在T效应细胞和B细胞免疫调节等方面。 抗CD3单克隆抗体：通过与效应T细胞表面的CD3结合，激发或阻断细胞活化的信号，清除效应T细胞或诱导调节性T细胞（Treg）产生，诱导免疫耐受，抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击，从而延缓β细胞被破坏的进程。目前，主要研究药物包括奥昔珠单抗和替利珠单抗；临床试验结果提示，奥昔珠单抗具有一定延缓T1DM患者β细胞功能减退的作用，然而低剂量对新确诊的T1DM患者C肽水平的下降速度又没有改善，因此该药物在T1DM的进展落后于替利珠单抗。 抗CD20单克隆抗体：CD20是位于B细胞表面的标志性分子，能够调节B细胞活化；将抗CD20单克隆抗体作用于B细胞上表达的CD20抗原，启动介导B细胞溶解的免疫反应，减少自身抗原向T细胞的递呈，从而延缓β细胞的损伤。代表药物利妥昔单抗在一项II期临床显示，新诊断的T1DM患者接受1个疗程的利妥昔单抗治疗，可以将C肽的下降延迟8.2个月，但随访至30个月时两组之间无明显差异；此外，将利妥昔单抗与Treg疗法联用，延缓T1DM进展方面始终优于单一治疗。目前，针对利妥昔单抗治疗T1DM患者的III期研究正在进行中。 嵌合抗原受体T细胞疗法：该疗法通过从患者血液中收集免疫细胞，对其进行基因改造使之识别特定的靶细胞，被改造后被重新输注到患者体内，从而发挥免疫调节作用。目前，美国Abata 公司开发的新型Treg细胞疗法的候选药物ABA-201正在进行IND审批，有望于2025年进入临床。 人热休克蛋白60（Diapep277）：是源自人热休克蛋白60序列上的一段肽段，能够调节免疫系统，使胰岛细胞免受破坏并保护胰岛的分泌功能。III期临床显示，DiaPep277治疗组在不增加胰岛素剂量的情况下达到目标糖化血红蛋白的患者比例明显增加，降低了低血糖事件风险；与对照组相比，治疗组胰高糖素刺激的C肽曲线下面积下降幅度显著降低，说明DiaPep277在一定程度上能够减缓胰岛功能的衰退。 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：是一种多克隆IgG，能够破坏T细胞的活化，诱导免疫耐受从而可能治疗新发T1DM。临床研究表明，在诊断T1DM的3个月内使用1个疗程的小剂量ATG（2.5 mg/kg），可减缓β细胞的减少。由于目前低剂量ATG所提供的保护时间并不确定，需要更长时间的临床观察。 参考资料 1、公司官网、CDE 2、Weng J, Zhou Z, Guo L, et al.; T1D China Study Group. Incidence of type 1 diabetes in China, 2010-13: population based study. BMJ 2018;360:j5295 3、Yingxin Xian, Haixia Xu, Yifang Gao, Jinhua Yan, Jing Lv, Wenqian Ren, Qianwen Huang, Ziyu Jiang, Fen Xu, Bin Yao, Jianping Weng. Diabetes Metab Res Rev. 2019;e3228. 4、Shi X, Huang G, Wang Y, Liu Z, Deng C, Li X, Zheng P, Zhou Z  Tetraspanin 7 autoantibodies predict progressive decline of beta cell function in individuals with LADA. Diabetologia. 2019 Mar;62(3):399-407. 5、Zhu, M., et al., Identification of Novel T1D Risk Loci and Their Association With Age and Islet Function at Diagnosis in Autoantibody-Positive T1D Individuals: Based on a Two-Stage Genome-Wide Association Study. Diabetes Care, 2019. 42(8): p. 1414-1421. 6、公众号：中华糖尿病杂志、1型糖尿病学组 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下