EP-0146

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 过去十年，胃癌治疗领域的突破主要集中在HER2、VEGFR2和PD-1等靶点。然而2024-2025年，一个“老靶点”正悄然回归舞台中央——TGF-β信号通路。 中山大学肿瘤防治中心徐瑞华/鞠怀强团队在《Nature Communications》上发表的研究成果，颠覆了我们对TGF-β在胃癌中作用的理解。 研究发现，TGF-β不仅是肿瘤促进因素，同时是胃癌细胞生长的重要“代谢刹车”。单纯抑制TGF-β，可能适得其反。 这一发现解释了为何过去多年TGF-β靶向治疗屡屡受挫，同时也指明了新方向：而恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗的III期临床研究中获得阳性结果，为胃癌治疗带来了新的突破。 本期内容 01 恒瑞TGF-β双抗：临床的突破性进展 02 TGF-β的悖论：从肿瘤抑制到促进的复杂转变 03 机制突破：代谢酶DLD成解题关键 04 总结与展望 【01 恒瑞TGF-β双抗：临床的突破性进展】 恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗的III期临床研究中获得阳性结果。 既往研究发现，TGF-β活跃可能导致抗PD-(L)1疗法效果不佳，因为TGF-β介导的免疫抑制会阻止T细胞浸润肿瘤，从而造成耐药。因此，理论上同时封锁PD-(L)1路径和TGF-β信号，可一方面解除肿瘤对T细胞的“免疫刹车”，另一方面拆除肿瘤微环境的纤维基质和抑制性屏障，实现双重抗肿瘤效应。这一理念催生了PD-(L)1/TGF-β双特异性抗体或融合蛋白的研发热潮，希望以“一石二鸟”的方式增强免疫治疗对“冷肿瘤”的效果。 SHR-1701是一种双功能融合蛋白，可以同时阻断PD-1/PD-L1通路，并中和肿瘤微环境中的TGF-β。PD-1和TGF-β负信号的共同抑制可带来比任一单独途径抑制更加有效的抗肿瘤免疫应答。 在2024年ESMO大会上公布的III期研究结果显示，SHR-1701联合化疗在关键疗效指标上均显示出显著优势。 在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701联合化疗组患者的中位总生存期达到16.8个月，显著优于对照组的10.4个月，死亡风险降低47%。 在总体人群中，联合治疗组的中位总生存期也为15.8个月，对比对照组的11.2个月，死亡风险降低34%。 除了生存期的显著改善，SHR-1701还显示出良好的安全性。两组≥3级治疗相关不良事件的发生率相当（62.6% vs 59.0%），未发现新的安全性信号。 值得注意的是，SHR-1701在胃癌治疗中展现出全人群受益的特点。尤其在PD-L1阴性患者中，传统PD-1单抗治疗效果有限，而SHR-1701仍显示出显著疗效。 在2025年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上，一项针对HER2阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌的III期研究事后分析结果引发关注。研究显示，创新型PD-L1/TGF-β双特异性抗体瑞拉芙普α（SHR-1701）联合化疗，为肝转移、腹膜转移、Lauren弥漫型等传统预后极差的患者群体，带来了生存期的显著延长。 高危人群生存期大幅提升 肝转移、腹膜转移与Lauren弥漫型胃癌，一直是临床治疗的难点。肝转移患者中位生存期通常仅1年左右，腹膜转移患者中位生存期更短至3–6个月。而研究数据显示，瑞拉芙普α联合CAPOX方案将肝转移患者中位总生存期延长至16.8个月，风险比降低54%；在腹膜转移亚组中，中位生存期提升至12.6个月；Lauren弥漫型患者生存期亦延长至16.4个月。随着PD-L1表达水平升高，获益进一步扩大，部分亚组风险比低至0.27。 本次报道的在高危亚组人群中的数据提示，瑞拉芙普α可以为肝转移、腹膜转移、Lauren弥漫型等患者带来生存获益，为此类患者提供更佳的治疗选择，为胃癌精准免疫治疗提供新范式。 【02 TGF-β的悖论：从肿瘤抑制到促进的复杂转变】 TGF-β信号通路在肿瘤发生发展中扮演着“双面派”角色。在正常细胞和早期肿瘤中，它抑制细胞增殖，发挥着肿瘤抑制作用；而在晚期肿瘤中，它却促进肿瘤进展和转移，转化为肿瘤促进因子。 这种双重功能使得靶向TGF-β治疗陷入两难。理论上看，阻断TGF-β信号应能抑制肿瘤进展，但临床实践表明，针对TGF-β的单一疗法效果普遍不佳。 中山大学团队的研究进一步揭示了一个被长期忽视的问题：TGF-β还能抑制肿瘤代谢，是胃癌细胞的“能量闸门”。 ​当研究人员在胃癌原位患者来源异种移植（PDX）模型中使用两种TβR1抑制剂（galunisertib和vactosertib）进行干预时，观察到了矛盾结果：尽管治疗减少了转移灶数量，却未能改善生存率。 抑制TGF-β信号未能改善胃癌模型的治疗效果 更令人惊讶的是，18FDG PET/CT扫描显示，虽然抗TGF-β治疗降低了转移信号，但原位肿瘤表现出更快的生长和更高的代谢活性。 这表明单纯阻断TGF-β信号可能产生促肿瘤生长的意外效应——阻断TGF-β后，肿瘤的“刹车”被松开，细胞代谢迅速加速，导致肿瘤体积更快增长。 03 机制突破：代谢酶DLD成解题关键 中山大学团队的研究深入到代谢层面，发现TGF-β通过调节代谢酶DLD的活性来抑制肿瘤生长。 DLD是能量代谢中的核心分子。研究人员发现，TGF-β通过调节DLD第430位赖氨酸（K430）的乙酰化水平，影响DLD的二聚化及与PDH和α-KGDH酶复合体的组装，从而调控整个TCA循环通量。 TGF-β通过ACAT1介导的DLD-K430去乙酰化，抑制PDH/α-KGDH活性，限制胃癌细胞代谢。 正常情况下，ACAT1位于线粒体内，可乙酰化DLD并增强其活性。而TGF-β刺激后，ACAT1发生从线粒体到细胞核的转位，无法再接触位于线粒体的DLD，从而导致DLD-K430乙酰化水平降低。 双重靶向DLD和TGF-β信号可增强胃癌模型的疗效 这一发现不仅解释了TGF-β如何调控DLD乙酰化，还揭示了代谢酶与信号通路之间的全新交互机制。基于上述发现，研究团队提出了一个创新性的治疗策略：同时靶向TGF-β信号和DLD代谢活性，以克服单一靶向TGF-β治疗的局限性。 这种联合策略有效解决了抗TGF-β治疗引发的代谢适应性问题，为临床耐药提供了有前景的解决方案。 从科学机制上看，双重靶向策略的成功在于：一方面抑制TGF-β信号可减少肿瘤转移，另一方面通过调节代谢可阻止原位肿瘤的生长加速，从而达到协同治疗效果。 04 总结与展望 未来，随着更多创新靶点的涌现（如Claudin 18.2/4-1BB双特异性抗体TJ-CD4B）和新型药物设计策略（如双靶点微管蛋白和LSD1抑制剂）的探索，胃癌治疗策略将更加多元和精准。网络药理学等新兴学科的发展，进一步推动了从“单一靶点”到“网络调控”的治疗理念转变，为包括胃癌在内的复杂疾病治疗开辟了新途径。 从基础研究的突破到临床应用的验证，中国在胃癌治疗领域正展现出强大的创新活力，为全球胃癌诊疗格局的演变贡献着重要力量。 参考文献 Pan, YQ., Han, Y., Qian, ZY. et al. A preserved TGFβ cytostatic response through DLD-mediated metabolic modulation undermines anti-TGFβ therapy in gastric cancer. Nat Commun 16, 10016 (2025).  Zhi Peng, et al. SHR-1701 Plus CAPOX for Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma with High-Risk Features: Results from a Phase III Study. 2025 ESMO IO.243MO. ★

摘要 过去几十年来，应用于药物发现的计算方法取得了显著进展。这些技术通常被归为 “计算机辅助药物设计（CADD）”，如今已成为学术界和工业界药物发现流程的核心支柱之一。本综述聚焦基于配体的药物设计（LBDD）中最常用的方法 —— 定量构效关系（QSAR），重点探讨其在抗乳腺癌药物发现与开发中的应用。文章分析了 QSAR 方法学中关键但常被忽视的步骤（这些步骤的缺失可能导致模型无意义或产生误导），简要概述了当前抗乳腺癌治疗策略及未来潜在治疗靶点。综述涵盖近五年的 QSAR 研究，讨论了具有代表性的研究成果，可为该交叉复杂方法的未来应用提供参考，助力药物设计与开发。 关键词：基于配体的药物设计（LBDD）；定量构效关系（QSAR）；抗乳腺癌；QSAR 方法学；描述符；特征选择方法；化学计量学；抗乳腺癌治疗 本综述由保加利亚索菲亚医科大学 Boris Vasilev 和 Mariyana Atanasova 团队完成，发表于2025 年 1 月《Appl. Sci.》（卷 15，文章编号 1206，DOI:10.3390/app15031206），聚焦定量构效关系（QSAR）这一核心配体基药物设计（LBDD）方法，系统梳理了其在抗乳腺癌新药研发中的应用，是对近五年该领域研究的系统性梳理，同时阐明了 QSAR 方法论的关键环节与乳腺癌治疗的核心靶点。文中先阐述了 QSAR 的发展历程、核心方法论（包括化学空间、分子描述符、特征选择、模型验证、适用域等关键环节）及分类（全局、局部、分类型），再概述了乳腺癌的发病现状、现有治疗策略（如激素疗法、EGFR/HER2 靶向治疗、表观遗传治疗等）与潜在靶点，最后汇总了近五年 QSAR 在抗乳腺癌领域的典型案例，分析了该方法的优势（降低研发成本、加速候选药物筛选）、挑战（依赖高质量生物数据、descriptor 选择困难）与局限性，证实了 QSAR 在抗乳腺癌药物发现和先导化合物优化中的重要价值。一、QSAR 核心理论与方法论（一）QSAR 发展历程起源阶段 约 100 年前 Meyer 和 Overton 发现麻醉气体 / 有机溶剂的麻醉活性与橄榄油溶解度相关；后续 Hammett 提出Hammett 常数，建立取代基对化学反应速率影响的方程（log K=log K⁰+ρ×σ）。正式确立 1960 年代 Hansch 和 Fujita 提出含电子 / 疏水参数的方程（VC=b₀+b₁σ+b₂logP），Free 和 Wilson 提出取代基效应加和模型，标志 QSAR 正式诞生。（二）QSAR 核心分类与特点 分类类型 数据集规模 适用场景 局限性全局 QSAR 数十万级化合物 药物早期广谱筛选（如 Caco-2 通透性、Ames 致突变性预测） 依赖标准化实验数据，模型复杂度受限局部 QSAR ＜100 个（甚至仅 10 个） 先导化合物优化，聚焦结构相似化合物 适用域窄，仅针对特定骨架化合物分类型 QSAR 无固定规模 活性 / 非活性、有毒 / 无毒等类别判定 无法提供定量活性预测（三）QSAR 建模关键流程化合物选择 需通过 ** 统计分子设计（SMD）** 覆盖化学空间，数据源包括 PubChem、ChEMBL、NCI60 等数据库，且需保证化合物结构正交性与合成可行性。生物活性评估 需满足机制一致性、同系列化合物、数据采集标准化（同一实验室 / 方法）、活性范围＞3 个对数单位等要求，常用指标为 IC₅₀、Kᵢ、ED₅₀等。分子描述符计算 按维度分类：0D/1D（分子量、元素组成）、2D（拓扑指数如连接性指数、Wiener 指数）、3D（CoMFA、CoMSIA、HQSAR 等）； 常用工具：DRAGON（拓扑 / 几何描述符）、MOE（物理性质 / 结构键）、ACD/Labs（logP/pKa）等。模型构建与验证 拟合度：R²（越接近 1 越好）； 稳健性：Q²（LOO/LGO 交叉验证，＞0.5 为有效，＞0.8 为优秀）； 预测性：RMSE（均方根误差）、RMSEP（预测均方根误差）、Q²_test（外部验证指标）。 建模方法：传统方法（MLR、PLS、PCR）、机器学习（SVM、随机森林、XGBoost）、深度学习； 核心验证指标：适用域（AD）界定 通过 PCA 离群值分析、分子相似性（欧氏距离）、保形预测等方法，确保模型仅对训练集化学空间内的化合物可靠预测。二、乳腺癌治疗现状与靶点（一）乳腺癌发病与风险流行病学数据 2022 年 WHO 数据显示，全球 230 万女性患乳腺癌，67 万因该病死亡；高危因素 年龄（＞40 岁）、性别（女性）、肥胖、酗酒、家族史、辐射暴露、激素水平等（约 50% 病例无明确高危因素）。（二）现有治疗策略激素疗法 针对 ER/PR 阳性乳腺癌，包括选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、芳香化酶抑制剂（AIs，分甾体 / 非甾体类），通过阻断雌激素信号通路抑制肿瘤。靶向治疗 HER2 靶向：曲妥珠单抗（针对 20%-30% HER2 过表达病例）； EGFR 靶向：拉帕替尼等 EGFR-TKI； 拓扑异构酶抑制剂：阿霉素、拓扑替康（干扰 DNA 复制）； 微管靶向剂（MTAs）：紫杉醇、长春碱（阻断细胞分裂）。表观遗传治疗 DNMT 抑制剂（阿扎胞苷）、HDAC 抑制剂（伏立诺他）、LSD1 抑制剂（9 种处于临床试验）。（三）潜在治疗靶点 包括 VEGF/VEGFR、PI3K/AKT/mTOR、ROCK、Aurora 激酶、JAK/STAT 等信号通路相关蛋白。三、近五年 QSAR 在抗乳腺癌领域的应用案例（一）靶点特异性 QSAR 模型（部分案例） 化合物骨架 靶向靶点 QSAR 类型 建模工具 SERMs 混合库 ERα 3D-QSAR/3D 药效团 Schrödinger PHASE 硫尿嘧啶并茚吡啶嘧啶 DNA 拓扑异构酶 II 2D-QSAR MINITAB v.19 四氢喹啉衍生物 LSD1 3D-QSAR SYBYL-X2.0 喹唑啉酮类似物 EGFR 3D-QSAR SYBYL-X2.1.1（二）细胞系活性 QSAR 模型 针对 MCF-7（ER 阳性）、MDA-MB-231（三阴性）等细胞系，开发了芳基磺酰腙、三嗪甲基硫代苯磺酰胺、香豆素衍生物等化合物的 2D/3D-QSAR 模型，部分模型已指导新化合物合成，活性提升可达 10 倍（如三嗪衍生物对 MCF-7 的 IC₅₀从 46μM 降至 4.5μM）。（三）典型成功案例ERα 调节剂优化 基于 3D-QSAR / 药效团模型筛选 NCI 库，发现布雷菲德菌素 A（BFA）为先导，优化后衍生物对 ERα 的活性达皮摩尔 - 纳摩尔级；ROCK 抑制剂设计 通过 3D-QSAR 和分子对接设计的化合物 C-19，对 ROCK1 抑制率达 72.64%，且可诱导癌细胞凋亡；芳基磺酰腙先导发现 2D-QSAR 指导合成的 9 个新衍生物，7 个对 MCF-7、8 个对 MDA-MB-231 活性优于预期。四、QSAR 的优势、挑战与局限性优势 大幅降低新药研发时间与成本（传统新药研发需 14 年、超 10 亿美元），可提前预测化合物活性，揭示分子作用机制；挑战 依赖高质量生物数据（易受实验误差影响）、descriptor 选择无统一标准、模型易过拟合；局限性 适用域受限、部分模型为 “黑箱”（解释性差）、小数据集模型泛化能力不足。五、关键问题问题 1（方法论侧重）：QSAR 建模中模型验证的核心指标有哪些，各自的作用是什么？ 答案：QSAR 模型验证分为内部验证和外部验证，核心指标及作用如下：R²（决定系数） 衡量模型对训练集数据的拟合程度，越接近 1 说明拟合效果越好，但随模型复杂度升高易出现过拟合；Q²（交叉验证相关系数） 通过 LOO/LGO 交叉验证评估模型稳健性，＞0.5 为有效模型，＞0.8 为优秀模型，若与 R² 差值＞0.2-0.3，提示存在偶然相关或异常值；RMSE/RMSEP 分别衡量训练集预测误差和测试集预测误差，数值越低模型预测精度越高；Q²_test 外部验证核心指标，若与 Q² 接近则模型具备良好泛化能力，若显著偏低则模型过拟合。问题 2（应用侧重）：QSAR 在抗乳腺癌药物研发中，有哪些已实现 “模型指导 - 化合物合成 - 活性验证” 的典型案例？ 答案：ERα 靶向药物 基于 3D-QSAR / 药效团模型筛选 NCI 化合物库，发现布雷菲德菌素 A（BFA）为 ERα 抑制剂先导，优化得到 12 个新衍生物，体外 / 体内实验证实其对 ERα 的皮摩尔 - 纳摩尔级活性，且具备良好安全性；ROCK 抑制剂 通过 3D-QSAR 和分子对接设计 9 个新 ROCK 抑制剂，其中化合物 C-19 对 ROCK1 抑制率 72.64%，实验 pIC₅₀与预测值仅差 0.4 单位，且可诱导胰腺 / 乳腺癌细胞凋亡；三嗪衍生物优化 经 4 轮 2D-QSAR 迭代设计，三嗪甲基硫代苯磺酰胺类化合物对 MCF-7 的 IC₅₀从 46μM 降至 4.5μM，活性提升 10 倍，同时明确了其细胞毒性机制。问题 3（局限性与改进侧重）：QSAR 应用于抗乳腺癌新药研发的核心局限性是什么，可通过哪些方式弥补？ 答案：核心局限性 数据依赖性：模型精度高度依赖生物活性数据的一致性与准确性，跨实验室 / 方法数据易导致模型失效； 适用域狭窄：局部 QSAR 模型仅适用于特定结构骨架化合物，无法覆盖广谱化学空间； 解释性不足：非线性 ML/DL 模型多为 “黑箱”，难以明确 descriptor 与抗乳腺癌活性的关联机制；弥补方式 数据层面：采用 SMD 方法统一化合物筛选标准，优先选择同一实验室 / 方法的活性数据； 模型层面：结合多维度 descriptor（如 2D 拓扑 + 3D 作用场），引入保形预测界定适用域； 机制层面：联合分子对接、分子动力学模拟，解析 QSAR 模型中关键 descriptor 对应的靶点结合模式。 化学计量学在药物研发领域的应用