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项与 LSD1抑制剂(苑东生物) 相关的新闻(医药)点击蓝字 关注我们5月10日,2025中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会年会暨首届中国小细胞肺癌联盟会议在吉林省长春市隆重举办。本次盛会吸引全国400余位小细胞肺癌诊疗领域的专家、学者以及学员代表共聚北国春城,深入探讨小细胞肺癌领域的前沿进展与创新成果,见证中国小细胞肺癌联盟正式宣告成立。吉林省肿瘤医院程颖教授作为专委会主任委员,深度参与本次年会的策划及小细胞肺癌联盟的筹建。会议期间,中国医学论坛报社特邀程颖教授接受专访,解读联盟战略规划,分享小细胞肺癌领域成果,并展望精准诊疗发展前景。程颖 教授吉林省肿瘤医院一级教授,博士研究生导师,博士后工作站导师享受国务院特殊津贴,卫生部突出贡献中青年专家吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任吉林省癌症中心主任吉林省肺癌诊疗中心主任中国临床肿瘤学会(CSCO) 监事会副监事长希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长国际肺癌研究协会(IASLC)罕见肿瘤(小细胞肺癌)专委会委员中国抗癌协会小细胞肺癌专委会主任委员CSCO小细胞肺癌专家委员会主任委员CSCO临床研究专家委员会主任委员CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员2023、2024年度临床医学领域“全球高被引科学家”程颖教授访谈视频Q1:在2025中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会年会上,中国小细胞肺癌联盟正式宣告成立,您作为联盟的核心发起人,能否谈谈联盟成立的初衷?程颖教授:小细胞肺癌(SCLC)是一种高度侵袭性、异质性极强的恶性肿瘤,预后很差,患者五年生存率不足7%。而且,约70%的患者初诊时已处于广泛期(ES-SCLC),临床诊疗面临巨大挑战。早在2010年,在中国临床肿瘤学会(CSCO)的框架下,我们首次成立了专注于SCLC的专家委员会。彼时,SCLC治疗手段极为匮乏,除传统化疗外新型药物几乎空白。但通过十余年的不断探索,我们实现了里程碑式的跨越:从后线多靶点药物、新型化疗药物芦比替定的应用,到一线免疫联合治疗的突破,再到局限期患者的综合治疗优化。目前已推动11款药物获批中国SCLC治疗适应症,5款药物纳入医保目录,显著提升了患者的用药可及性和生存获益。这些成果的背后,是临床与科研的深度融合。中国研究者经历了从无到有的转变,步伐稳健,一步一个脚印,不断前行,多次在国际学术舞台发出中国SCLC研究最强音,研究成果发表于国际顶级期刊,得到国际同行充分认可。我们中心还构建了覆盖“早筛体检中心-生物样本库-大数据平台-新药临床研究-Ⅰ期病房-SCLC专科病房-转化医学实验室”的全链条管理模式。这一体系不仅实现了从基础研究到临床转化的闭环,更成为国内同行认可的标杆,吸引了更多的肿瘤学者积极投身到SCLC的诊疗和研究事业中。基于以上背景,为进一步推动SCLC领域的持续发展与进步,中国抗癌协会(CACA)于2024年12月正式将SCLC作为独立病种,成立专业委员会。作为主任委员,我肩负起更重大的责任。推动SCLC联盟的建设,旨在整合全国优势资源,推广先进诊疗及科研模式,搭建多学科协作平台。期望通过规范诊疗路径、加速创新疗法转化、构建标准化数据库等措施,全面提升中国SCLC的防治水平,并增强中国在国际上的影响力。Q2:中国小细胞肺癌联盟的成立标志着我国在小细胞肺癌领域开启了协同创新的全新篇章,能否请您分享一下联盟未来的工作规划?程颖教授:SCLC联盟将以临床热点、难点问题为着力点,依托近20年来中国学者在SCLC领域深耕的丰富经验,构建多学科体系架构、打造研究型人才梯队、推动规范诊疗、促进临床研究协作、加速创新疗法转化,并将发布SCLC联盟年度报告,为政府决策提供依据,最终造福SCLC患者,全面提升我国SCLC防治水平。未来,我们将会围绕以下八个方面开展工作:第一,构建中国SCLC大数据平台联盟将整合全国多中心临床数据,构建标准化、可共享的中国SCLC大数据平台。开展中国SCLC现况调查,洞悉中国SCLC流行病学特征、诊疗现状,规范SCLC诊疗行为,为制定国家诊疗指南及共识、开展真实世界研究提供数据支撑,为医院和监管部门制定决策提供依据。第二,加速新药研发与指南共识制定联盟将联合成员单位协作开展创新药物临床研究,探索SCLC新的治疗选择,推动SCLC创新药物研发。同时将推动研究成果转化为临床实践标准,完成从“前沿成果”到“指南/共识规范”双引擎闭环建设。第三,推动研究者发起的临床研究(IIT)与真实世界研究(RWS)联盟将聚焦临床实际问题,建立数据共享机制,形成“发现问题-科学验证-实践改进-成果产出”的闭环,尤其为青年医生提供科研平台。第四,深化科研协作联盟将联合科研院所与临床中心,多维度、多模态开展基础与转化研究,以肺癌尤其是SCLC为主要研究方向,紧跟临床研究步伐,解决临床治疗中的棘手问题,实现自主研发成果转化。第五,建立全国疑难病例会诊机制定期举办疑难病例的大型会诊活动,聚集联盟中的顶尖专家以及来自病理学、影像学、放射治疗等多学科团队。针对联盟医院和基层医院在处理SCLC时遇到的复杂和疑难病例,进行深入的分析和讨论,提供专业指导,以提升整体的治疗水平,助力实现SCLC全国诊疗同质化。同时,开展公益活动性质的会诊,特别惠及医疗资源不足的基层地区患者。第六,促进名院互访与人才培养通过SCLC联盟成员诊疗中心互访,促进联盟内各医院之间在临床诊疗、科研创新、人才培养等方面的深度交流与合作,实现资源共享、优势互补,助推SCLC诊疗联盟中青年医生快速成长,培养跨学科复合型人才,构建可持续中国SCLC研究人才梯队,共同提升SCLC的诊疗水平,推动联盟整体发展。第七,强化公众科普与控烟行动SCLC与吸烟息息相关,作为中国控烟与健康协会肺癌防治专委会的副主任委员,我将推动中国SCLC联盟深入社区、校园开展科普宣教,强调吸烟与SCLC的强相关性,倡导健康生活方式,携手社会各界推进控烟行动,共同构建SCLC防控体系。第八,深化国际合作作为国际肺癌研究协会(IASLC)SCLC专委会委员、国际SCLC早筛项目成员,以及2025年亚太肺癌会议主席,我深知国际合作的重要性。未来我们将积极推动SCLC联盟与IASLC等国际组织对接,搭建多元化的交流平台,拓展国际合作范围,使更多的中国学者有机会登上国际学术舞台展示风采,吸引国际同行的关注和参与,加强与国际同行的学术交流,提升联盟在国际领域的知名度和影响力。诚然,这八项工作充满挑战。但只要我们秉持信念,以务实的态度迈出第一步,从无到有、由小及大,一步一个脚印扎实推进,定能同心协力实现目标,为中国SCLC防治事业贡献我们的智慧与力量。Q3:我国民族创新药物研发在促进小细胞肺癌预后提升方面具有重大贡献,阿得贝利单抗是国内首个获批广泛期小细胞肺癌一线治疗适应症的民族原研PD-L1抑制剂,请您谈谈这一疗法为患者带来的获益。程颖教授:免疫治疗开辟了SCLC诊疗的新纪元,在阿得贝利单抗获批前,临床上获批治疗ES-SCLC的PD-L1抑制剂仅有两款进口药物,虽有效但价格高昂,可及性受限。阿得贝利单抗通过Ⅲ期CAPSTONE-1研究的验证,获得国家药品监督管理局(NMPA)快速审批上市,为中国患者提供了更优的“本土方案”。CAPSTONE-1研究是首个专门针对中国ES-SCLC免疫一线治疗的多中心Ⅲ期研究,全国共47家中心参与,462例患者入组。研究成果由我在2022年的美国癌症研究协会(AACR)年会上进行了口头报告,并于同年发表于《柳叶刀-肿瘤学》期刊上,彰显了我们中国民族制药企业在新药研发上的贡献。研究结果显示:阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC患者的中位总生存期(OS)达15.3个月,较安慰剂联合化疗组(对照组)的12.8个月显著延长。而且,在2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会(ESMO IO)上公布的更长期随访结果显示,阿得贝利单抗联合化疗组3年OS率达21.1%,是对照组的2倍,成为目前全球唯一3年OS率突破20%的PD-L1抑制剂。此外,阿得贝利单抗联合化疗组3年PFS率达9.4%,远高于对照组的2.5%,PFS率从2年的11.0%到3年的9.4%,仅仅降低了1.6%,充分展现了免疫治疗的“长拖尾效应”。除疗效外,CAPSTONE-1研究数据也验证了阿得贝利单抗的安全性优势,阿得贝利单抗联合化疗组免疫相关不良反应(irAEs)发生率较低,3级以上irAEs发生率均不超过1.8%;且联合治疗组中因AE导致停药和死亡的发生率仅为5.2%和0.9%。在临床实践的应用过程中,我们也切实感受到阿得贝利单抗可靠的疗效和安全性。Q4:作为该领域的先行者和领军人,请您谈谈小细胞肺癌的未来研究方向和发展趋势。程颖教授:SCLC诊疗已经实现了从传统化疗到免疫治疗时代的跨越式发展。站在新的历史节点,SCLC诊疗将如何走向,对研究者们而言是一个巨大的挑战。结合当前的前沿进展,我认为SCLC未来3~5年将聚焦于以下几大方向,推动诊疗格局的深刻变革:第一,双抗的研发正成为SCLC研究的热门领域塔拉妥单抗(Tarlatamab)是一款靶向DLL3的双特异性T细胞连接器,其针对复发SCLC的Ⅱ期临床研究(DeLLphi-301)显示:经20.7个月随访,患者中位OS达15.2个月,刷新了复发SCLC生存获益纪录。基于DeLLphil-303研究,塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂一线巩固治疗看到协同潜力,DeLLphil-305研究——一线免疫联合化疗后塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂维持治疗的Ⅲ期研究正在进行,SCLC患者生存期有望实现历史性突破。塔拉妥单抗已于2024年获美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准上市,期待其在中国也早日获批。除塔拉妥单抗外,其他双抗/三抗药物的临床研究也正在进行中。其中我国自主原研的依沃西单抗(PD-1/VEGF双抗)和PM8002(PD-L1/VEGF-A双抗)已取得重要进展:依沃西单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC展现出优异的ORR与PFS数据;前期研究中PM8002与紫杉醇联用显示出协同增效作用。目前,PM8002联合紫杉醇对比标准化疗二线治疗ES-SCLC、PM8002联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期研究均正在进行中。第二,抗体偶联药物(ADC)是SCLC下一个突破口靶向B7-H3的ADC:I-DXd治疗复发SCLC的Ⅱ期研究疗效让人惊艳;我国自主研发的YL-201和HS-20093的Ⅰ期研究结果也显示出强劲的临床获益。目前这三款药物二线治疗SCLC的Ⅲ期研究已经启动,MHB088C也在开展Ⅲ期研究。此外,SKB500、DB-1311等药物治疗SCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究正在推进。靶向DLL3的ADC:虽然早期靶向DLL3的ADC—Rova-T由于药物设计、载荷等原因止步SCLC研究,而新一代靶向DLL3的ADC在SCLC中已初步展现出治疗潜力。如,由恒瑞医药自研的SHR-4849在Ⅰ期研究中展现出良好安全性及疗效,初步结果我们将在今年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上进行公布。其他ADC:靶向Trop-2的ADC、靶向SEZ6的ADC也均有较多款药物正在进行SCLC相关研究。靶向DLL3和SEZ6的双特异性ADC,以及靶向DLL3和B7-H3的双特异性ADC,均在临床前研究中展现出卓越的活性,是SCLC治疗潜力选择。ADC联合方案:ADC与化疗、免疫检查点抑制剂以及双特异性T细胞连接器的联合治疗方案正在SCLC中积极探索。第三,CAR-T,CAR-NK靶向DLL3的CAR-T,CAR-NK疗法也正在SCLC中进行探索。第四,免疫治疗优化需向纵深推进当前,PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为ES-SCLC的一线治疗方案,尚未能突破20个月的中位OS获益。在即将召开的2025年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,IMforte试验将首次公布PD-L1抑制剂联合新型化疗药物芦比替定一线维持治疗的临床研究结果,将告诉我们该方案能否进一步突破ES-SCLC一线治疗生存获益。此外,基于表观遗传学调控机制的新型靶向药物(如LSD1抑制剂、EZH2抑制剂)与免疫、化疗联用的一线治疗策略也在积极探索中,有望通过多通路协同增效带来生存突破。第五,精准治疗疗效预测生物标志物的开发是实现SCLC精准治疗范式转变的重要突破口。依托多项Ⅲ期随机对照临床试验,我们正在探索免疫联合化疗一线治疗的潜在疗效预测标志物。例如,EXTENTORCH研究与ASTRUM-005研究的探索性分析发现,黏着斑/整合素信号通路突变、NOTCH信号通路突变、以及特定蛋白组学改变与免疫疗效获益具有相关性。通过多维组学探索,转化医学研究正在揭示SCLC的动态演变规律,包括肿瘤异质性、可塑性以及治疗压力下的适应性进化特征。这些关键生物学特征将推动适应性治疗策略的临床转化,实现SCLC的精准治疗。结语:中国小细胞肺癌联盟的成立,标志着我国在SCLC防治领域迈入协同创新、资源整合的新阶段。期待在各方共同努力下,联盟工作稳步推进,汇聚科研工作者、医疗机构与创新制药企业的智慧与力量,共同攻克小细胞肺癌诊疗难题。通过深化临床研究协作、加速创新疗法转化、完善规范诊疗路径,进一步推动SCLC防治的规范化与同质化,让科学进步真正转化为患者的生存希望与生活质量提升。愿中国小细胞肺癌联盟以使命为帆,以合作为桨,引领领域迈向更高峰,为全球抗癌事业书写更辉煌的中国篇章!(来源:中国医学论坛报今日肿瘤)声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有,欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用,不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导,也不应被视为诊疗建议,如果该信息被用于资讯以外的目的,本站及作者不承担相关责任。
近日,郑州大学余斌/宋宜辉在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“揭示LSD1的新型结合位点及其变构调节机制以助力新型治疗药物研发”的研究论文。该研究通过深入探索赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)的新型结合位点和变构调节机制,为开发新一代LSD1抑制剂提供了重要的结构基础和理论支持。一分钟速览研究背景赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是一种关键的表观遗传调控因子,通过去甲基化功能和非酶功能参与多种细胞过程和基因表达调控。LSD1在多种疾病中发挥重要作用,包括急性髓系白血病、小细胞肺癌、尤因肉瘤、阿尔茨海默病和镰状细胞贫血等。尽管已有多种LSD1抑制剂进入临床试验,但现有的抑制剂主要针对其去甲基化功能,存在药物抗性、非靶向效应以及无法完全调节LSD1非酶功能等问题,限制了其临床疗效。因此,开发能够同时调节LSD1酶活性和非酶功能的新型抑制剂具有重要的临床意义。重点内容本研究聚焦于一种新型变构抑制剂SP2509,通过结合分子动力学模拟和生化实验验证,揭示了SP2509与LSD1的两种新结合模式。这些结合模式能够改变LSD1底物结合口袋的构象,阻断H3底物的结合,从而抑制LSD1的去甲基化活性。研究发现,SP2509的一种结合模式(min0)能够通过变构效应显著影响LSD1的Tower/CoREST结构域,使其发生弯曲,这一效应在以往的实验和计算研究中未曾报道。通过生化实验验证,研究团队进一步确认了SP2509在min0结合位点的变构调节机制,发现E379A突变显著降低了SP2509的抑制活性,而K359A突变影响较小。这表明E379与SP2509之间的卤键比K359与SP2509之间的静电相互作用更强且更稳定。研究总结本研究通过分子动力学模拟和生化实验相结合的方法,揭示了LSD1的新型结合位点和变构调节机制。SP2509作为一种新型变构抑制剂,能够通过改变LSD1的构象来抑制其去甲基化活性和非酶功能。研究结果不仅为设计能够同时调节LSD1酶活性和非酶功能的新型抑制剂提供了宝贵的结构信息,也为开发针对多种疾病的创新疗法奠定了理论基础。图片来源:ACS详细阅读01Background研究背景赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)作为一种关键的表观遗传调控因子,自2004年被发现以来,其在染色质修饰复合物的组装和转录因子网络中发挥着重要作用。LSD1通过其经典的去甲基化活性,调节组蛋白和非组蛋白的功能,进而影响基因表达和细胞过程。此外,LSD1还通过与多种蛋白的相互作用发挥非酶功能,这些相互作用使其能够调节多种细胞生物学过程。针对LSD1的抑制剂在治疗多种疾病(包括癌症和神经退行性疾病)中展现出潜在的治疗价值,但现有的临床阶段抑制剂主要靶向其去甲基化功能,存在药物抗性、潜在的非靶向效应、安全性问题以及无法完全调节LSD1的非酶功能等挑战,限制了其治疗效果。因此,开发能够同时调节LSD1去甲基化和非酶功能的新型抑制剂具有重要意义。变构抑制剂SP2509能够抑制LSD1的去甲基化和非酶功能,展现出治疗潜力,但其结合模式尚未明确。本研究旨在通过揭示SP2509的分子结合模式和机制,为设计新一代LSD1抑制剂提供结构基础。02Drug Design药物设计①通过漏斗元动力学(funnel metadynamics,FM)模拟来研究SP2509与LSD1的结合模式通过计算所有结合状态的结合自由能,作者识别出SP2509与LSD1的最优结合模式。模拟结果显示,SP2509在FM模拟中采样的空间(用橙色区域表示)表明其在结合口袋中不断探索结合和未结合区域。结合自由能随模拟时间稳定,表明模拟结果收敛。通过分析一维(1D)和二维(2D)自由能表面(FES),作者发现SP2509存在两种可能的最优结合模式,分别位于1.7 nm和2.3 nm的势能最低点,且这两种模式的势能均接近0 kcal/mol。此外,通过分析SP2509与LSD1之间的关键相互作用,特别是氯原子与LSD1中K359的质子化氮原子之间的静电相互作用,作者进一步定义了另一个集体变量(CV2)。最终,通过二维BFES分析,识别出三个能量低于1 kcal/mol的结合模式,这些模式均表现出SP2509的氯原子与LSD1中K359的稳定相互作用。这些结果为理解SP2509的结合机制提供了重要的结构信息,并为进一步的实验验证和药物设计奠定了基础。图片来源:ACS②最优结合模式基于当前最先进的力场精度,作者认为势能均值低于1 kcal/mol的构象被认为是等能的,并且构成了最优结合状态。通过对每个最优结合态的所有帧进行分析,定义了代表性结合模式,选择标准是包含该状态下最频繁出现的关键相互作用,并尽可能多地包含总体关键相互作用。具体而言,三个结合模式(min0、min1和min2)分别具有2、1和3个频率超过60%的关键相互作用。这些关键相互作用主要涉及SP2509中的氯原子,通过与LSD1中K359或K372的质子化氮原子的静电相互作用,或与E376或E379的负电氧原子的卤键相互作用。这些发现突显了SP2509中大多数原子的显著灵活性。此外,min0和min1结合模式的结合位点和关键相互作用相似,而min2结合模式则明显不同。这些详细的结合模式分析为理解SP2509如何通过不同的结合方式影响LSD1的构象和功能提供了重要的结构基础。图片来源:ACS③无偏分子动力学(MD)模拟来验证和分析SP2509与LSD1复合物的结合模式稳定性通过对LSD1及其配体的Cα原子和非氢原子的均方根偏差(RMSD)分析,结果显示在所有模拟状态下,复合物在最后300纳秒内达到了平衡状态,表现出稳定的构象波动。与CC-90011相比,SP2509和SP2577在两个结合位点(分别称为SP2509/SP2577 min0和SP2509/SP2577 min2)的稳定性较低。为了探究SP2509和SP2577的结合模式在无偏MD模拟过程中是否发生变化,作者计算了用于重建二维自由能表面(BFES)的两个距离(CV1和CV2)的时间演化。结果表明,只有在与SP2509 min0和SP2577 min0复合的LSD1中,CV2偶尔显示出显著偏差。结构分析发现,这些CV2的偏差是由于K359侧链的柔性导致的,其构象间歇性地从指向SP2509转变为指向溶剂,类似于在晶体结构中观察到的构象。这些发现表明,通过FM模拟识别的主要结合模式在无偏MD模拟过程中保持稳定。图片来源:ACS03In vitro In Vivo体内外评价①SP2509是LSD1/CoREST复合物中Tower结构域的变构调节剂作者通过主成分分析(PCA)比较了LSD1在不同结合条件下的构象状态,包括apo形式、与SP2509结合以及与两种临床试验抑制剂(SP2577和CC-90011)结合的情况。研究发现,CoREST的结合显著影响了LSD1的构象,使其在没有CoREST时表现出更广泛的PC1值分布,而CoREST结合则将其限制在一个更狭窄且一致的范围内,且这种影响与配体类型或结合位点无关。有趣的是,SP2509 min0结合(包括SP2509 min0和SP2509 min0-fixed)进一步将PC1分布限制在更小的值,表明其对LSD1具有独特的调节作用。结构分析显示,PC1代表了Tower结构域相对于Sα1螺旋片段(残基373-395)的垂直运动,而PC2描述了Tower结构域沿Sα1螺旋的运动。CoREST的结合使LSD1的Tower结构域呈现出更直立的构象,这对于CoREST与组蛋白和DNA组分在LSD1核小体底物中的相互作用至关重要。除了SP2509 min0结合外,其他配体的结合并未显著改变这一状态。SP2509 min0和SP2509 min0-fixed结合均导致Tower/CoREST区域弯曲,表明这种效应并非偶然。然而,另一个LSD1与SP2509 min0结合的模拟轨迹(称为SP2509 min0-parallel)并未表现出这种独特效应。这些结果表明,SP2509作为一种变构调节剂,能够通过影响Tower结构域的构象来调节LSD1的功能,这种调节作用可能对LSD1与核小体底物的相互作用产生重要影响。图片来源:ACS②球状结构域的复杂构象动态作者通过主成分分析(PCA)研究了LSD1的球状结构域在不同结合条件下的构象动态。与整体LSD1结构的主要构象动态主要由前两个主成分(PCs)捕获不同,球状结构域的构象动态更为复杂,前两个主成分仅能解释34.3%的累积方差。分析前四个主成分(PC1-4)的分布表明,CoREST、配体类型和结合位点等多种因素共同影响球状结构域的构象变化。此外,通过详细分析LSD1的底物结合口袋沿PC1和PC2的运动,揭示了其复杂且灵活的动态特性。这些发现强调了LSD1底物结合口袋的高度适应性和动态性,这种动态特性难以从X射线晶体学和冷冻电镜等静态结构数据中捕捉到。图片来源:ACS③详细的结合模式诱导Tower/CoREST结构域的变构弯曲作者详细分析了SP2509和SP2577在不同结合位点(min0和min2)上的结合模式,并探讨了这些结合模式如何诱导LSD1的Tower/CoREST结构域发生别构弯曲。研究发现,SP2509在min0结合位点时,其苯酚羟基指向底物结合口袋的内部,导致配体与Sα1区域的距离较远,从而形成了一个较大的结合口袋。这种独特的口袋形状使得Tower/CoREST结构域能够发生弯曲。相比之下,SP2509在min0-parallel结合模式以及SP2577在min0结合模式下,苯酚羟基指向外部,导致结合口袋变小,不利于Tower/CoREST结构域的弯曲。此外,作者通过主成分分析(PCA)进一步确认了结合口袋的形状(而非特定残基)是影响Tower/CoREST结构域弯曲的关键因素。这些结果表明,SP2509的结合模式能够通过改变结合口袋的形状,诱导LSD1的Tower/CoREST结构域发生变构弯曲,从而可能影响其与核小体底物的相互作用。图片来源:ACS④生化实验验证了SP2509与LSD1在min0结合位点的变构结合模式研究发现,E379和K359在所有min0结合配置中均参与了关键相互作用,表明它们在SP2509介导的别构调节中起着至关重要的作用。为了验证这一点,作者测试了E379A和K359A突变对LSD1与H3K4me2底物结合亲和力的影响,以及对SP2509抑制活性的影响。结果显示,E379A突变显著降低了LSD1对H3K4me2的结合亲和力(KM值显著增加),同时也降低了SP2509对LSD1/CoREST复合物的抑制活性(IC50和Ki值显著增加)。相比之下,K359A突变对SP2509的抑制活性影响较小。这些结果表明,E379与SP2509之间的卤键比K359与SP2509之间的静电相互作用更强且更稳定。这些发现进一步证实了SP2509在min0结合位点的别构调节机制,并为设计针对LSD1的新型抑制剂提供了重要的结构基础。图片来源:ACS总结目前处于临床阶段的LSD1抑制剂主要靶向其去甲基化功能,而靶向LSD1的非酶功能的抑制剂仍处于初级阶段。SP2509作为一种代表性的变构抑制剂,能够同时抑制LSD1的酶活性和非酶功能,因此对于探究抑制机制具有重要价值。通过广泛的漏斗元动力学(FM)和无偏分子动力学(MD)模拟,本研究揭示了SP2509在LSD1上的两个新的结合位点,这些结合位点能够诱导底物结合口袋入口处的构象变化,从而阻碍H3底物的结合并抑制LSD1的去甲基化活性。特别值得注意的是,SP2509在“min0”结合位点的结合能够对Tower/CoREST结构域产生别构效应,导致该结构域显著弯曲,这可能干扰LSD1/CoREST与核小体底物的相互作用。此外,生化实验验证了SP2509在min0结合位点的别构调节机制,突变分析表明E379A突变显著降低了SP2509的抑制活性,而K359A突变影响较小。这些结果表明E379与SP2509之间的卤键比K359与SP2509之间的相互作用更强且更稳定。综上所述,这些发现为设计能够同时靶向LSD1的酶活性和非酶功能的新一代抑制剂提供了结构基础,并可能推动针对多种疾病的新型疗法的开发。参考来源:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00966声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 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2025年5月5日,Recursion宣布将终止11个研发管线项目中4个项目的开发(其中1个考虑对外授权给合作伙伴),并暂停第5个项目。这一精简举措旨在使这家基于人工智能的药物研发公司更加专注于癌症和罕见病治疗领域。公司表示将终止以下三个临床阶段项目和一个临床前阶段项目的研发:REC-994:II期临床口服非抗生素小分子超氧化物清除剂,用于治疗症状性脑海绵状血管畸形(CCM);REC-2282:II期临床口服中枢神经系统渗透性小分子组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,用于治疗2型神经纤维瘤病(NF2)突变性脑膜瘤;REC-3964:II期临床口服潜在first-in-class非抗生素小分子,旨在选择性抑制胃肠道中艰难梭菌(C.diff)毒素B(TcdB);REC-4209:临床前口服可逆性潜在first-in-class特发性肺纤维化(IPF)候选药物,其靶点除代号Epsilon外未披露。此次项目暂停将使Recursion的研发管线缩减至6个活跃项目--4个癌症领域和2个罕见病领域。公司还有第7个管线项目REC-4539(用于治疗小细胞肺癌的LSD1抑制剂),但表示将暂停该项目以待新的临床数据。Recursion联合创始人兼首席执行官Chris Gibson博士向GEN Edge表示:"罕见病和肿瘤适应症一直是我们长期专注的领域,这次战略优先排序是以规范方式继续推进这些治疗领域的高影响力机会。"然而投资者似乎不太乐观,Recursion股价周一下跌近17%,从上周五收盘价5.70美元跌至4.76美元。Leerink Partners高级董事总经理、基因药物高级研究分析师Mani Foroohar博士在研究报告中写道:"虽然终止/暂停NF2、CCM和C.diff项目意味着公司失去了三个最接近上市阶段的资产,但考虑到不可持续的现金消耗,管线精简是不可避免的。"Recursion报告显示,截至3月31日,其现金、现金等价物和受限现金下降16%至5.09亿美元,而2024年12月31日为6.03亿美元。公司2024年净亏损4.63661亿美元,2023年净亏损3.28066亿美元。与Exscientia合并后的调整此次管线精简发生在Recursion与AI先驱Exscientia完成合并六个月后。合并后的公司将员工规模从合并前的约900人缩减至约800人。去年10月向股东展示的数据显示,Recursion有500多名员工,Exscientia有350多名员工。当被问及Recursion今年是否会进一步裁员时,Gibson回答:"考虑到我们的跨职能结构,某些项目的终止将导致项目完成和团队重新分配。我们将继续评估和调整资源配置,确保优先项目的优质交付。"今年2月,Recursion公布了REC-994在II期SYCAMORE试验(NCT05085561)中的积极数据,显示400mg剂量组50%患者在治疗12个月后病灶体积平均缩小,功能结果改善。该数据在洛杉矶国际卒中会议(ISC)上公布,此前Recursion于2024年9月宣布REC-994在CCM患者中达到安全性和耐受性主要终点,无治疗相关停药或3级不良事件。但现在Recursion表示,SYCAMORE研究的长期扩展结果显示,从安慰剂转为400mg剂量的患者在MRI或功能结果方面没有显示出有希望的趋势。更糟的是,研究的400mg-400mg组未能维持最初的有希望结果,与自然病程无区别。200mg剂量组数据无统计学意义,因为SYCAMORE研究设计未考虑统计学显著性。"虽然在探索性研究中我们看到一些有希望的信号,但异质性患者群体样本量小,且这一趋势在长期扩展研究的安慰剂-400[mg]组中未能重复,"Gibson解释。"考虑到我们的产品组合战略和数据驱动方法,在没有明确信号的情况下,我们认为继续推进是不谨慎的。"REC-2282曾处于II期/III期POPLAR-NF2试验(NCT05130866)研究中,该试验于2022年开始,今年早些时候公布了II期数据。研究的40mg组通过了无效性阈值,但60mg组和联合剂量组未通过。有限的肿瘤缩小为什么Recursion不选择重新聚焦于40mg剂量的REC-2282开发,或研究更小剂量?Gibson说:"尽管达到了无效性标准,但我们看到的肿瘤缩小和临床活性有限。因此,我们不寻求该项目的进一步开发。简而言之,综合所有数据支持终止该研究,因为我们管线中其他更值得投入资源的激动人心的项目。"REC-3964于去年秋季进入II期临床,首位患者在II期ALDER试验(NCT06536465)中接受给药。REC-3964是Recursion通过其RecursionOS操作系统开发的第一个新化学实体,旨在通过选择性抑制艰难梭菌在胃肠道中产生的毒素B的葡萄糖基转移酶活性来治疗艰难梭菌感染,提供与抗生素不同的作用机制。然而,REC-3964所处的艰难梭菌治疗药物和疫苗研发领域竞争日益激烈,包括Crestone制药公司(去年9月获得阳性II期结果)和辉瑞公司(其艰难梭菌疫苗PF-06425090去年在III期CLOVER试验[NCT03090191]中失败)。此外,现有治疗已使艰难梭菌复发率降低,从而限制了REC-3964的需求。Recursion表示,暂停REC-3964并非由于任何临床挫折,而是基于战略决定聚焦于被认为更需要新治疗的其他领域。纯粹的战略决策Gibson说:‘停止REC-3964开发’的决定完全是战略性的,基于近期其他分子在艰难梭菌领域的突破,降低了该领域未满足的需求。竞争性突破对患者来说是重大好消息!"REC-4209正在进行IND支持性研究,Recursion在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中显示了临床前疗效。公司目前的管线将包括:REC-617:I期/II期CDK7抑制剂,用于治疗多种晚期实体瘤适应症REC-1245:I期治疗生物标志物增强型实体瘤和淋巴瘤的药物,是RNA结合基序蛋白39(RBM39)的选择性降解剂,这是公司Recursion操作系统(OS)平台鉴定的新型CDK12相邻靶点REC-3565:I期小分子MALT1抑制剂,用于治疗多种血癌适应症REC-7735:临床前项目,靶向PI3Ka H1047R突变乳腺癌,预计今年下半年确定开发候选药物REV102:口服小分子ENPP1抑制剂,用于治疗低磷酸酯酶症(HPP)REC-4881:口服非ATP竞争性变构小分子MEK1和MEK2抑制剂,用于减少家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的息肉负荷和进展为腺癌5月4日,Recursion在DDW 2025上公布了正在进行的Ib/II期TUPELO试验(NCT05552755)的初步数据,显示REC-4881(4mg QD)在13周评估时使6名研究患者的息肉负荷中位数初步减少43%。6名患者中有5名(83%)息肉负荷减少31%至82%,但第6名患者较基线大幅增加。Recursion推进第四个赛诺菲合作项目Recursion将从赛诺菲获得700万美元付款,因其在不到一年内将15个计划项目中的第4个推进至先导化合物优化阶段。这项合作可能为这家基于AI的药物研发公司带来超过52亿美元收入。Recursion表示,通过针对该公司描述为免疫学和炎症(I&I)领域高关注度免疫细胞靶点(具有best-in-class潜力)鉴定出差异化的口服小分子先导化合物,从而获得了最新的里程碑付款。公司补充说,通过分析,这些先导化合物显示出与当前临床I&I候选药物相比有意义的差异化。公司通过其Recursion OS平台进行分析,这是一个旨在通过持续生成据称是世界上最大的专有生物和化学数据集来实现药物发现工业化的AI药物发现平台。Recursion应用机器学习算法,旨在从其数据集中提炼出跨越生物学和化学的数万亿可搜索关系,消除人为偏见。Gibson说:"使用Recursion OS小分子平台,我们在10个月内鉴定出具有数量级改善靶点效力的差异化口服活性小分子先导化合物,在最相关(也是最具有挑战性)的细胞系统中。"最佳位置Gibson补充道:"该先导化合物系列对脱靶点的选择性也远高于已知竞争对手。这些新颖特性使该项目处于实现下一个里程碑的最佳位置。"Recursion补充说,该项目在分子设计开始后不到10个月就实现了先导化合物优化里程碑。Gibson将此与行业平均需要18-24个月才能将项目从先导化合物优化推进至准备进行IND支持性研究的开发候选药物进行了对比。"按照传统行业时间线,从想法到先导化合物可能需要数年时间:必须建立检测方法,必须找到真正的命中化合物--通过计算机和实验--这些hit化合物必须进行初步优化,转化为可专利的化学空间,并在体内测试初步疗效,"Gibson说。"我们相信可以显著缩短到开发候选药物的时间和成本,正如我们在多个项目中展示的那样,"他补充道。"我们以行业平均水平为基准,研究在哪里可以应用AI工具来带来更高的速度和效率。"Recursion表示,一个关键例子是其肿瘤候选药物REC-1245,该药物旨在通过靶向RBM39(Recursion OS鉴定的新型CDK12相邻靶点)治疗生物标志物富集的实体瘤和淋巴瘤。去年秋天获得FDA IND申请批准后,REC-1245在仅18个月内就推进至I期/II期试验(NCT06678659)启动阶段,仅合成了200种化合物,而2010年一项研究中引用的行业标准为42个月和数千种化合物。与赛诺菲的合作将赛诺菲全球生物制药开发专长与结合了Recursion基于真实世界患者数据的AI驱动生物学见解和Exscientia的AI驱动化学设计的递归OS版本相结合。"作为合作的一部分,赛诺菲和Recursion共同讨论新靶点和通路,最终共同确定选定靶点和靶产品特征。赛诺菲和Recursion在推进项目时达成共识,"Gibson解释。一旦Recursion和赛诺菲确定靶点,Recursion负责主导设计、转化和早期临床前研究以确定开发候选药物。一旦赛诺菲选择开发候选药物,将由其自行承担费用负责IND支持性研究、临床开发、生产和商业化。3000万美元里程碑付款这笔700万美元的付款将使Recursion在赛诺菲合作中获得的早期项目里程碑付款总额达到3000万美元。这项潜在超过52亿美元的合作在2022年与Exscientia启动时达到目前规模,赛诺菲向Exscientia支付了1亿美元预付款。现在,Recursion正在延续Exscientia与赛诺菲的合作,共同开发多达15个肿瘤学和免疫学适应症的新型小分子候选药物。Recursion在2月28日提交的2024年10-K年度报告中表示,去年10月,Exscientia通过将两个赛诺菲合作发现项目(一个在I&I领域,另一个在肿瘤学领域)推进至先导化合物优化阶段,获得了总计1500万美元的里程碑付款。截至去年年底,Exscientia有三个赛诺菲合作项目达到里程碑,总额达2300万美元。Gibson补充说,2024年早些时候,Exscientia在将一个现有项目纳入赛诺菲合作后获得了400万美元预付款,该项目由其鉴定并初步推进,"化合物显示出良好的靶点效力和选择性以及差异化的分子特性"。Recursion表示,仍有资格获得超过3亿美元的与实现商业化前里程碑相关的额外付款,超过3亿美元的商业化里程碑付款,以及从高个位数到中十几位数不等的产品销售分层特许权使用费,具体取决于实现指定的研究、开发、监管和商业化里程碑。在与赛诺菲的合作中,Recursion负责将项目推进至开发候选药物阶段。赛诺菲负责将开发候选药物推进通过IND研究并最终进入临床。商业上合理的根据公司合作和许可协议的修正案,赛诺菲已同意使用"商业上合理的"努力在至少一个商定的主要市场获得至少一个合格小分子产品的监管批准。双方还同意在赛诺菲的非小分子项目中使用Recursion的精准医学平台进行患者富集。赛诺菲是已通过合作向Recursion和Exscientia支付总计超过4.5亿美元预付款和里程碑付款的生物制药巨头之一,在特许权使用费之前还有可能获得约200亿美元的额外里程碑付款。其中超过一半来自Recursion 2021年与罗氏及基因泰克启动的潜在高达120亿美元的合作。其他合作伙伴包括拜耳、百时美施贵宝、默克KGaA和赛诺菲等知名生物制药公司。Exscientia为赛诺菲合作带来了始于2016年的六年合作关系。一年后,赛诺菲和Exscientia签署了潜在价值2.5亿欧元(2.84亿美元)的合作和许可选择权协议,以发现针对代谢性疾病的双特异性小分子药物。2019年,赛诺菲引进Exscientia的双特异性小分子候选药物,旨在靶向炎症和免疫学中的两个不同靶点。Recursion-Exscientia交易的价值尚未由公司正式披露,尽管路透社和CNBC在2024年8月首次宣布该交易时报道为6.88亿美元。参考资料:https://www.genengnews.com/topics/artificial-intelligence/recursion-halts-four-pipeline-programs-sharpening-cancer-rare-disease-focus/--------- End ---------感兴趣的读者,可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。
100 项与 LSD1抑制剂(苑东生物) 相关的药物交易