A PHASE 1 DOSE ESCALATION AND EXPANSION STUDY TO EVALUATE SAFETY, TOLERABILITY, PHARMACOKINETIC, PHARMACODYNAMIC, AND ANTI-TUMOR ACTIVITY OF PF-07209960 IN PARTICIPANTS WITH ADVANCED OR METASTATIC SOLID TUMORS

This is a first-in-human, Phase 1, open label, multicenter, multiple dose, dose escalation and dose expansion study intended to evaluate the safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic, and potential clinical benefit of PF-07209960, an anti-PD-1 targeting IL-15 fusion protein, in participants with selected locally advanced or metastatic solid tumors for whom no standard therapy is available, or would not be an appropriate option in the opinion of the participant and their treating physician, or participants who have refused standard therapy.
The study contains 2 parts, single agent Dose Escalation (Part 1) to determine the recommended dose of PF-07209960, followed by Dose Expansion (Part 2) in selected tumor types at the recommended dose.

开始日期2020-12-16

申办/合作机构

Pfizer Inc.

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PloS one

Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and toxicity of a PD-1-targeted IL-15 in cynomolgus monkeys

Article

作者: Kraynov, Eugenia ; Chaparro-Riggers, Javier ; Ji, Changhua ; Xu, Yuanming ; Vitsky, Allison ; Kuang, Bing ; Huang, Tzu-Hsuan ; Matsumoto, Diane ; Buetow, Bernard S

PF-07209960 is a novel bispecific fusion protein composed of an anti-PD-1 antibody and engineered IL-15 cytokine mutein with reduced binding affinity to its receptors. The pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and toxicity of PF-07209960 were evaluated following once every other week subcutaneous (SC) or intravenous (IV) administration to cynomolgus monkeys in a repeat-dose PKPD (0.01–0.3 mg/kg/dose) and GLP toxicity study (0.1–3 mg/kg/dose). PF-07209960 showed dose dependent pharmacokinetics with a terminal T1/2 of 8 and 13 hours following IV administration at 0.03 and 0.1 mg/kg, respectively. The clearance is faster than a typical IgG1 antibody. Slightly faster clearance was also observed following the second dose, likely due to increased target pool and formation of anti-drug antibodies (ADA). Despite a high incidence rate of ADA (92%) observed in GLP toxicity study, PD-1 receptor occupancy, IL-15 signaling (STAT5 phosphorylation) and T cell expansion were comparable following the first and second doses. Activation and proliferation of T cells were observed with largest increase in cell numbers found in gamma delta T cells, followed by CD4+ and CD8+ T cells, and then NK cells. Release of cytokines IL-6, IFNγ, and IL-10 were detected, which peaked at 72 hours postdose. There was PF-07209960-related mortality at ≥1 mg/kg. At scheduled necropsy, microscopic findings were generalized mononuclear infiltration in various tissues. Both the no observed adverse effect level (NOAEL) and the highest non severely toxic dose (HNSTD) were determined to be 0.3 mg/kg/dose, which corresponded to mean Cmax and AUC48 values of 1.15 μg/mL and 37.9 μg*h/mL, respectively.

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2024-06-17

·CPHI制药在线

首个免疫细胞因子产品申报上市，冲击千亿美元市场

关注并星标CPHI制药在线近日，Philogen和太阳制药共同宣布已向欧洲药品管理局（EMA）提交Nidlegy的上市许可申请，用于新辅助治疗局部晚期完全可切除黑色素瘤。一旦获批，Nidlegy将成为第一款上市的免疫细胞因子产品。 Nidlegy™是 Philogen 专有的生物制药产品，专为治疗皮肤癌而设计。它由两种活性成分 L19IL2 和 L19TNF 组成，这两种成分是独立生产的，并在病灶内给药前混合。L19 抗体对纤连蛋白的额外结构域 B 具有特异性，纤连蛋白是一种在肿瘤（和其他疾病）中表达的蛋白质，但在大多数健康组织中不存在。白介素 2 (IL2) 和肿瘤坏死因子 (TNF) 是具有抗肿瘤活性的促炎细胞因子。Nidlegy™还在专门的 II 期临床试验中进行开发，用于治疗侵袭性非黑色素瘤皮肤癌，包括高风险局部晚期基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌。此次MAA主要是基于III期PIVOTAL研究和一项II期研究的积极结果。PIVOTAL研究是一项随机、多中心、开放标签、对照临床试验（n=256），评估了新辅助治疗（即Nidlegy）后手术切除和仅手术切除治疗IIIB/C期黑色素瘤患者的疗效和安全性。研究的主要终点为无复发生存期（RFS）达到1年的患者比例。结果显示，Nidlegy组患者的复发或死亡风险降低了41%（HR=0.59，p=0.005），中位RFS延长了一倍以上（16.7 vs. 6.9个月），无远处转移生存期（DMFS）亦显著延长（HR=0.60，p=0.029）。此外，组患者实现病理学完全缓解（pCR）的比例为21%。安全性方面，Nidlegy组报告的不良事件整体严重程度较轻，12.7%为3级治疗相关不良事件（TEAE）。此外，未见报告3-4级免疫相关不良事件，也没有药物相关死亡事件发生。超千亿！抗体细胞因子市场前景巨大细胞因子（cytokine）是由免疫细胞产生的小蛋白。细胞因子由于其剂量依赖副作用，不良的药代动力学，较差的药物耐受性以及高毒性而有应用上的限制。将细胞因子与抗体或抗体片段融合可能是一个解决细胞因子固有缺陷的策略。抗体-细胞因子融合蛋白可以根据其结构而进行分类：完整的IgG，Fc, Fab或者scFv可以和细胞因子的单体或者同源多聚体连结。抗体/抗体片段与细胞因子最佳的组合方式可以从不同的角度进行考虑，例如抗体的种类和连结的策略。从理论上来讲，细胞因子和IgG抗体以及Fc功能域的连结是有优势的，比如提高细胞因子的药代动力学，体内稳定性以及体内活性。另外，抗体的特异性结合可以提高细胞因子在癌症区域的有效局部浓度。近年来，抗体细胞因子因其强大的靶向肿瘤和延长细胞因子半衰期的能力以及其对多个靶点的协同抗肿瘤作用而成为开发以细胞因子为基础的疗法的一种流行方法。根据弗若斯特沙利文资料显示，2018年至2022年，细胞因子-抗体药物的全球市场规模从579亿美元增加到729亿美元，复合年增长率为6.0%。预计2026年将达到953亿美元，2030年将达到1196亿美元，2022年至2026年及2026年至2030年的复合年增长率分别为6.9%和5.8%。罗氏领衔的PD-1-IL2，赛诺菲带队的PD（L)1-IL15 白细胞介素-2（IL-2）是细胞因子中白细胞介素的一种，可以激活并抑制身体的免疫反应。1991年IL-2被FDA批准治疗转移性肾癌，1998年批准治疗转移性黑色素瘤，但是因为半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大，限制了临床使用。之后，PEG化IL-2（如BMS的NKTR-214），选择性IL-2，包括最近IL-2 mRNA的开发，都是为了解决这些问题，以拓展细胞因子在临床的使用。 IL-15是一种多效性细胞因子，具有激活T细胞、B细胞、NK细胞并可介导这些细胞的增殖和存活的功能，在固有免疫和获得性免疫中起着重要作用，是一个备受关注的热门药物。天然IL-15半衰期短，单体生物活性低，导致成药性差。为克服IL-15半衰期短的不足，研究人员对IL-15进行突变或修饰，或者开发IL-15/IL-15Rα复合物，以期提高药物的活性和稳定性。2024年4月22日， IL-15超级激动剂药物Anktiva获批上市，Anktiva正是基于以上思路，设计的一款IL-15超级激动剂，由IL-15突变体（IL-15N72D）与IL-15Rα/IgG1 Fc 融合蛋白结合构成。IL-15的药物开发已历时近30年，尽管其具有显著的抗肿瘤作用，但由于"cytokine sink"效应，系统性给药易导致毒副作用，临床开发一直受到限制。尽管Anktiva已获批上市，但其仍未解决"cytokine sink"效应问题，批准的给药方式为膀胱内灌注。抗体-细胞因子融合蛋白（又称免疫细胞因子）理论上能够利用抗体的特异性增强细胞因子的肿瘤靶向性，并发挥抗体和细胞因子的协同作用，近年来吸引了越来越多的关注。以anti-PD-1/IL-2、anti-PD-L1/IL-15等为代表的数个免疫细胞因子已进入临床研究。 Roche作为资深的IL-2领域玩家，目前已经将3款IL-2免疫细胞因子推向临床。虽然早先进入临床实验阶段的CEA-IL2v和FAP-IL2v已经被移出管线，让人不免对其疗效和安全性存疑。然而Roche似乎对IL-2疗法坚信不疑，除了在2020年将第三款IL-2变体PD1-IL2v推向临床1期之外，在2022年9月，Roche宣布与Good Therapeutics达成最终合并协议。通过此次收购，罗氏将获得创新PD-1调节IL-2项目的权利，以及开发PD-1调节IL-2受体激动剂疗法的平台技术的独家权利。国内信达生物也有一款PD-1/IL-2（IBI363）进入临床试验阶段。IBI363为一款PD-1/IL-2抗体融合蛋白，采取非对称二聚体设计，IL-2经过改造保留CD25(IL2Rɑ)活性以最大化疗效和高选择性，同时减少对Rβγ 结合以降低系统毒性。IBI363从2022年进入人体实验，2023年启动黑色素瘤二期临床，已经在1b期临床中IO耐药的黑色素瘤、非小细胞肺癌、MSS结直肠癌中展现出泛癌种治疗潜力，今年将启动美国二期临床。基于PoC数据，预计将在2024年至2025年初启动关键临床。图片来源：信达生物官网 Anti-PD-L1/IL-15既可以阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通过IL-15激活免疫细胞，从而达到解除免疫抑制和激活免疫抗肿瘤的协同效应。此外，PD-L1抗体可以将IL-15靶向到PD-L1+的肿瘤微环境，选择性激活肿瘤浸润CD8+T细胞和NK细胞，可以降低IL-15全身性副作用；与PD-L1抗体融合亦可显著延长IL-15在体内的半衰期，使其具有更持久的生物学功能。目前，多家企业的管线中有PD(L)1-IL-15，其中辉瑞（PF-07209960）和赛诺菲旗下Kadmon（KD033/SAR445710）已经进入1期临床阶段。国内盛禾生物、先声再明、奥赛康和百奥泰等企业已布局，其中进展最快的是盛禾生物的IAP0971。IAP0971是盛禾生物基于自主知识产权强化抗体细胞因子（Armed ImmunoCytokine）AIC™平台研发的全球首个中美双报PD1-IL15抗体细胞因子。IAP0971分别于2021年12月和2022年1月获得美国FDA和中国NMPA批准进行临床试验，是全球首个中美同步申报并已经获得美国FDA和中国NMPA批准开展临床试验的PD1-IL15双功能抗体细胞因子，适应症包括肺癌、宫颈癌、头颈鳞癌、肝癌和淋巴癌等。盛禾生物计划于2024年第二季度在中国启动IAP0971的2期临床试验。全球部分在研PD(L)1-IL-15抗体细胞因子值得一提的是，近期来自杭州康万达医药科技有限公司和上海交大的研究人员在Cell子刊Cell Reports Medicine期刊发表《Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity》研究论文，研究团队开发了一种新型的免疫细胞因子 LH05，这是一种肿瘤条件性的抗 PD-L1/IL-15 药物，通过空间位阻掩盖 IL-15 活性，减少了 cytokine sink 效应和系统毒性。研究证实 LH05 在肿瘤微环境（TME）中通过特异性蛋白酶裂解，释放 IL-15 超级激动剂，增加了 CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润，将"冷肿瘤"转变为"热肿瘤"，从而发挥强大的抗肿瘤效果。 LH05代表了一类下一代免疫细胞因子，区别于先前报道的分子，包括免疫细胞因子和条件活化的细胞因子。在临床前模型中，LH05表现出良好的安全性和优越的抗肿瘤疗效。作为ICI耐药性或冷肿瘤患者的进一步临床研究的有希望的候选者，具有巨大的潜力。参考来源： 1. Codarri Deak L, Nicolini V, Hashimoto M, Karagianni M, Schwalie PC, Lauener L, Varypataki EM, Richard M, Bommer E, Sam J, et al. PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8(+) T cells. Nature. 2022;610(7930):161-172. 2. Stella A Martomo et al, Single-Dose Anti-PD-L1/IL-15 Fusion Protein KD033 Generates Synergistic Antitumor Immunity with Robust Tumor-Immune Gene Signatures and Memory Responses,Mol Cancer Ther . 2021 Feb;20(2):347-356. 3. Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity. Cell Rep Med. 2024 Apr 25:101531. 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床2期

2023-11-24

·佰傲谷BioValley

罗氏领衔PD1-IL2，赛诺菲带队PD(L)1-IL15

如何更好的使用细胞因子，是免疫治疗持续的热点问题，与PD-(L)1抗体的联合使用，也备受关注。IL-2和IL-15在经历一系列的挫折之后，开始有不少企业开始尝试Immunocytokines的策略，包括罗氏领衔的PD-1-IL2和赛诺菲带队的PD（L)1-IL15。Roche PD1-IL2v系列研究罗氏的PD-1-IL2v（Eciskafusp alfa，RG6279/RO7284755）研究数据先后发表在Nature、Immunity。2023年又陆续在Cancer Cell和Oncoimmunology上发表文章，进一步阐述作用机制。2023年其1期临床研究（NCT04303858），预计招募人数从440人，调整为256人。在2022年Nature上，首先明确PD1-IL2v首先识别并阻断PD-1受体，然后再结合IL-2R激活IL-2信号，最后获得比PD-1阻断剂与FAP-IL2v联用更强的效应功能。其优先靶向抗原特异性干细胞样PD-1 + TCF-1 + CD8 + T细胞。之后在Immunity进一步说明重编程巨噬细胞，重塑肿瘤微环境也是重要的作用机制之一。Immunity 2022在2023年5月份的Cancer Cell上，研究人员进一步将放疗加入研究组合。众所周知，放疗除了可以直接杀死肿瘤细胞，起治疗效果。其杀死的肿瘤细胞是一种免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD），释放抗原抗原释放、激活树突状细胞（PD-L1的主角是DC细胞），进而在肿瘤引流淋巴结激活肿瘤特异性 T 细胞。Cancer Cell 2023国内信达生物也有一款PD-1/IL-2进入临床试验阶段（NCT05460767，Safety, Tolerability and Preliminary Efficacy of IBI363 in Subjects With Advanced Solid Tumors or Lymphoma）。PD(L)1-IL15Cancers 2020, 12, 3586IL-15是另外一个促进效应细胞（NK细胞、记忆CD8+T细胞）发育，扩增，存活的细胞因子。2022年ImmunityBio向FDA递交IL-15超级激动剂N-803的上市申请，曾经引领了一波研发热潮。目前，多家企业的管线中有PD(L)1-IL-15，包括辉瑞（PF-07209960），赛诺菲旗下Kadmon（KD033/SAR445710），immunitybio（N-809），ASKgene（ASKG915），Sotio（SOT201）等。其中辉瑞（NCT04628780）和赛诺菲旗下Kadmon（NCT04242147）的KD033/SAR445710已经进入临床阶段。赛诺菲/Kadmon发表了KD033/SAR445710系列研究结果在MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS，Cancer Immunology, Immunotherapy，Journal for ImmunoTherapy of Cancer。Mol Cancer Ther . 2021 Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表了KD033/SAR445710 1期临床的部分结果：截至2023年7月31日，39例患者（中位年龄61.5岁，女性46.15%）接受了剂量递增治疗，27例患者采用Q2W，12例患者采用QW。Q2W剂量增加中有3例出现DLT，2例3级细胞因子释放综合征（400μg/kg），1例3级肺炎（200 μg/kg）。在QW计划中未观察到DLT。Q2W计划中的最大耐受剂量（MTD）为200 μg/kg。发热（57.1%）和寒战（42.9%）是最常见的治疗相关不良事件。这些大多是1-2级，通过支持性治疗可解决。在Q2W和QW中获得的最佳总体反应是SD。观察了IL-15激动的靶性和预期药效学。SAR445710对外周NK和CD8 T细胞扩增有显著影响。Ki67在NK和T细胞中的表达在处理后第2天至第3天达到峰值。在重复SAR445710给药后，没有明显的迹象表明T细胞出现耗竭表型。SAR445710显示了3-400µg/kg（Q2W）的非线性药代动力学，与靶向抗体的预期一致。在QW计划中继续登记。临床前数据，KD033促进CD8+T和NK细胞扩增。Mol Cancer Ther . 2021 除了上述IL-2和IL-15之外，尚有PD-1/IL-7 （OSE Immunotherapeutics）PD-1IL12（ASKgene）在临床前研发阶段。参考资料Codarri Deak L, Nicolini V, Hashimoto M, Karagianni M, Schwalie PC, Lauener L, Varypataki EM, Richard M, Bommer E, Sam J, et al. PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8(+) T cells. Nature. 2022;610(7930):161–172. doi:10. 1038/s41586-022-05192-0.Tichet M, Wullschleger S, Chryplewicz A, Fournier N, Marcone R, Kauzlaric A, Homicsko K, Deak LC, Umaña P, Klein C, et al. Bispecific PD1-IL2v and anti-PD-L1 break tumor immunity resistance by enhancing stem-like tumor-reactive CD8+ T cells and reprogramming macrophages. Immunity. 2023;56(1):162–179 e166. doi:10.1016/j.immuni.2022.12.006.Stella A Martomo et al, Single-Dose Anti–PD-L1/IL-15 Fusion Protein KD033 Generates Synergistic Antitumor Immunity with Robust Tumor-Immune Gene Signatures and Memory Responses,Mol Cancer Ther . 2021 Feb;20(2):347-356. Jason Luke et al, Phase I dose escalation of SAR445710, a PDL1-IL15 targeted cytokine in metastatic and/or advanced solid tumors,http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2023-SITC2023.0782-I本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀···

免疫疗法临床1期临床结果

2023-08-01

·FierceBiotech

Pfizer takes scalpel to early-phase pipeline, slicing off RSV, eczema, sickle cell and cancer programs

Pfizer thinned its sickle cell pipeline 10 months after its buyout of Global Blood Therapeutics. Pfizer is ringing the changes as it exits the second quarter, tossing out a midstage pneumococcal vaccine candidate and a handful of phase 1 assets including a respiratory syncytial virus (RSV) prospect it picked up in last year’s ReViral takeover. The quarterly pipeline update (PDF) features the removal of two phase 2 assets, including the previously disclosed defenestration of its oral obesity and diabetes candidate lotiglipron over safety concerns. The other phase 2 candidate to get the ax in the update is PF-06842433, a vaccine that was in development for the prevention of invasive and noninvasive pneumococcal infections in infants and children. Pfizer ran (PDF) a phase 1/2 clinical trial of the seven-valent pneumococcal conjugate vaccine from 2018 to 2020. The vaccine candidate was designed to complement the pneumococcal coverage provided by Prevnar 13, but, with Prevnar 20 now approved, Pfizer has moved on from the program. The update also covers the discontinuation of six phase 1 assets, including PF-07923567. The N-protein inhibitor, also known as RV-299, is one of the RSV candidates that Pfizer added to its pipeline in a deal to buy ReViral for $436 million upfront last year. Work on the most advanced program included in the deal, sisunatovir, continues, but Pfizer has decided it can do without PF-07923567. Pfizer is also jettisoning a pair of atopic dermatitis programs and another pair of solid tumor assets. In atopic dermatitis, the Big Pharma followed up the discontinuation of one topical “soft” JAK inhibitor last year by axing a similar molecule that it was studying in the same phase 1 trial. Alongside that, it has cut PF-07242813, a CD1a inhibitor, after wrapping up a phase 1 trial in healthy volunteers and atopic dermatitis patients. The solid tumor discontinuations fall on the AXL/MERTK inhibitor PF-07265807 and the IL15 activator PF-07209960. Pfizer acquired the AXL/MERTK inhibitor in the Array BioPharma buyout, but evidence the mechanism lowers the immune activation threshold and boosts anti-tumor immunity has failed to yield a clinical candidate the drugmaker thinks warrants further development. Finally, Pfizer has thinned its sickle cell pipeline 10 months after its buyout of Global Blood Therapeutics positioned it as a force in the indication. The discontinuation affects PF-07209326, an anti-E-selectin inhibitor that was in development at Pfizer prior to the Global Blood takeover. The confirmation follows the news last week that Pfizer is walking away from a sickle cell disease licensing deal with Syros Pharmaceuticals that it inherited from its takeover of Global Blood.

临床1期疫苗并购临床2期引进/卖出

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
结直肠癌	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-12-16
转移性实体瘤	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-12-16
非小细胞肺癌	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-12-16
卵巢癌	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-12-16
肾细胞癌	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-12-16
头颈部鳞状细胞癌	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-12-16
膀胱尿路上皮癌	临床1期	美国	Pfizer Inc.	2020-12-16

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NCT04628780 (CTgov)	临床1期	卵巢癌 \| 转移性实体瘤 \| 头颈部鳞状细胞癌 ... 更多	37	PF-07209960 (PF-07209960 1 mg SC)	構淵艱廠製壓鹹膚獵選(範壓夢窪鹽窪築膚鑰衊) = 獵醖窪鏇廠鏇鏇襯淵衊鹹衊築獵繭夢鏇積襯簾 (範壓鑰構遞窪糧齋餘顧, 簾餘蓋齋願衊選遞膚襯 ~ 窪壓壓鏇艱餘壓膚顧遞) 更多	-	2024-07-29
				PF-07209960 (PF-07209960 3 mg SC)	構淵艱廠製壓鹹膚獵選(範壓夢窪鹽窪築膚鑰衊) = 醖醖積夢襯蓋膚齋襯築鹹衊築獵繭夢鏇積襯簾 (範壓鑰構遞窪糧齋餘顧, 築鏇遞襯積壓蓋蓋蓋憲 ~ 鹽衊衊膚醖製積醖蓋築) 更多