作者：十七
前言
近期，多条曾被寄予较高期待的创新管线相继遭遇调整或终止，小编进行了盘点。
2026年7月1日，默沙东宣布MK-1167（α7烟碱型乙酰胆碱受体正向变构调节剂）在阿尔茨海默病II期试验中因疗效不及预期而终止其开发，延续了该领域"研发黑洞"的历史。
2026年6月，安济盛生物因III期临床失败，将促进骨愈合的生物制品AGA111（重组BMP6）从管线中移除。
在心血管及代谢领域，2026年5月，美国FDA对ARD-101（TAS2R激动剂）的IND申请发出全面临床搁置，此前其III期试验已因心脏安全性信号而终止。另一款药物伊他替尼（JAK1抑制剂）则早已被Incyte于2022年移出核心管线，中国开发终止，全球最高研发停留于临床II期，目前仅T-PLL（T 细胞幼淋巴细胞白血病）、HLH（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）等个别早期研究仍在产出学术数据，而其为既往受试者提供持续治疗的滚动入组研究（NCT04640025）也于2026年6月正式终止。
默沙东与Neuphoria
MK-1167
MK-1167最初是由Bionomics（后更名为Neuphoria Therapeutics）研发的一种靶向α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7-nAChR）的正向变构调节剂（PAM），通过结合并增强该受体的活性，旨在提升大脑中的胆碱能神经通路功能，从而改善认知能力。这个靶点被认为在调节β-淀粉样蛋白的产生和谷氨酸代谢中起作用，这两者都与阿尔茨海默病的发生发展密切相关（图1）。
2014年，默沙东与Neuphoria建立研究合作与许可协议，共同开发MK-1167，用于治疗阿尔茨海默病及其他中枢神经系统疾病相关的认知功能障碍。默沙东负责全额资助研发及后续全球商业化。
图1. Neuphoria Therapeutics的研发管线
在2025年12月1-4日于圣地亚哥举行的阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD 2025）上，默沙东首次公布了MK-1167的I期人体数据。研究显示，单剂量MK-1167对健康成年男性志愿者前额叶皮质的谷氨酸代谢产生了影响（通过¹³C-磁共振波谱测量），这些数据为2期试验的剂量选择提供了依据[1,2]。
2026年1月，默沙东启动了一项新的I期研究（NCT07334860），评估MK-1167两种制剂在健康受试者中的单剂量药代动力学，计划入组16人。
2025年2月，默沙东正式启动MK-1167的II期临床试验（试验编号：NCT06721156，MK-1167-008），评估其在轻中度阿尔茨海默病痴呆患者中的安全性与疗效。该研发节点触发了向Neuphoria支付的1500万美元里程碑付款，这是双方合作中实现的第二个里程碑。根据协议，Neuphoria有资格获得高达4.5亿美元的额外里程碑付款及销售分成。
然而，2026年7月1日，默沙东在ClinicalTrials.gov上更新了MK-1167-008（NCT06721156）II期临床试验的状态，正式宣布终止该试验。终止原因是中期数据评估显示疗效未达预设终点，无法满足继续研发的标准。默沙东强调，终止决定与药物安全性无关。该II期试验共纳入349名轻中度阿尔茨海默病患者，试验设计为MK-1167联合标准胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）的联合治疗（图2）。
图2. MK-1167临床试验计划
MK-1167已无其他正在开展的临床研究，项目实质上已停止推进。默沙东表示，与Neuphoria的整体合作框架并未解除。此次终止使默沙东的阿尔茨海默病研发管线进一步收缩，目前仅剩MK-2214（靶向pS413 tau的单克隆抗体，源自Teijin Pharma授权引进）一款候选药物处于II期临床阶段。
安济盛生物
AGA111
AGA111是安济盛生物研发的一种重组人BMP-6骨愈合生物制品，旨在提高脊柱融合手术成功率、降低骨不连风险。该药于2020年9月在中国启动I/II期临床试验，2022年7月完成初步安全性与疗效探索。
2025年12月，II期结果发表于《骨与关节外科杂志》。研究共入组63例患者（平均59.2岁，52%女性），随机分至安慰剂（21例）、0.25 mg（20例）和0.5 mg（22例）贝佐特明组。所有患者均报告至少1次不良事件，但多为轻中度，贝佐特明组未出现药物相关严重不良事件。术后3至12个月，贝佐特明组在影像学融合成功率、ODI及VAS评分改善方面均呈现优于安慰剂的趋势（图3）[3]。
图3. AGA111的II期临床试验结果
基于前期数据，安济盛于2023年10月获准开展III期关键性研究，同年12月完成首例患者入组，目标纳入约400例腰椎椎体间融合术患者以评估其有效性和安全性；然而，根据2026年6月的行业报道及临床试验登记平台更新，该III期试验因公司战略调整而非安全性问题被主动终止（图4）。
图4.AGA111的III期关键性研究已终止
随后安济盛将研发资源集中转向其全资拥有的两款靶向硬骨素和DKK1的双特异性抗体候选药物AGA2118与AGA2115，两者均已进入II期临床阶段，分别用于骨质疏松症和成骨不全症的治疗（图5）。
图5. 目前安济盛的主要研发管线
Aardvark Therapeutics
ARD-101
ARD-101是Aardvark Therapeutics开发的口服小分子药物，活性成分为醋酸地那铵（DA），是一种TAS2R激动剂。其特殊包衣可防止药物在口腔释放，直接递送至肠道，避免苦味并发挥代谢益处。
2022年2月，公司启动三项II期试验，分别针对普通肥胖、减重术后体重增加及Prader-Willi综合征（PWS）。
2025年公布的临床前与II期（NCT05121441）数据显示：在高脂饮食小鼠中，DA减少体重增长最高达43.1%，改善代谢指标；在DIO小鼠中，DA联合西格列汀使体重降低18.8%；替尔泊肽停药后转为DA联合西格列汀，限制体重反弹效果与持续使用替尔泊肽相当。
在肥胖成人中，ARD-101第28天和终点体重分别降低0.8 kg和1.3 kg，并减少饥饿感与食欲；健康受试者中观察到肠道激素水平变化。结果表明，ARD-101在PWS食欲过盛及联合DPP-4抑制剂治疗肥胖中具有进一步研究价值（图6）[4]。
图6. ARD-101的临床结果
基于II期积极结果，Aardvark于2024年底启动ARD-101针对PWS的III期HERO试验（NCT06828861），计划入组90例患者，主要终点为12周HQ-CT评分变化。2026年2月，公司降低美国地区入组年龄至7岁以扩大可及性。
同月，因健康志愿者心脏安全性研究中观察到可逆的药物浓度相关QRS间期延长，公司主动暂停HERO及开放标签扩展研究（OLE）的患者入组和给药。具体为：高剂量组（1600mg，bid）8例中2例QRS延长＞25%，目标剂量组（800mg，bid）23例中1例出现类似情况，均可逆且无严重心脏症状。
2026年3月23日，公司宣布暂停项目并推迟原定Q3的顶线数据公布；5月14日，FDA对ARD-101的IND发出全面临床搁置。截至2月27日，HERO已入组68例，OLE已入组19例。
Incyte：伊他替尼
伊他替尼（Itacitinib，研发代号INCB039110）是Incyte公司研发的一种口服、高选择性JAK1抑制剂。JAK-STAT通路负责将细胞因子信号传递至细胞核，调控细胞增殖、分化和免疫反应，在多种炎症性疾病和肿瘤中呈过度激活[5]。伊他替尼通过高选择性抑制JAK1磷酸化以阻断该通路，其对JAK1的高选择性可减少对JAK2等家族成员的影响，理论上可降低贫血等副作用。
图7. 伊他替尼通过JAK-STAT信号通路作用机制
伊他替尼早期于2012年前后启动临床，最初探索类风湿关节炎和银屑病等自身免疫病，后转向骨髓纤维化、非小细胞肺癌等肿瘤领域。其研发转折发生在GVHD领域：II期数据显示急性GVHD患者第28天ORR达74%、CR为53%，据此Incyte启动了GRAVITAS-301 III期试验，但该研究未能在第28天ORR上显示出优于安慰剂联合激素的统计学差异，对GVHD开发计划造成重大打击。近期，为既往伊他替尼研究受试者提供持续治疗的滚动入组研究（NCT04640025）也被终止（图8）。
图8. NCT04640025临床试验已终止
伊他替尼在胰腺癌、斑块状银屑病、类风湿关节炎等适应症已标记为"Discontinued"，肝癌、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤等则无进一步开发报告。2025年，其在闭塞性细支气管炎综合征（NCT04239989、NCT03978637）、儿童GVHD（NCT03721965）、GVHD预防（NCT03320642）及慢性GVHD（NCT03584516）等多项试验均被终止。
作为一款选择性JAK1抑制剂，伊他替尼理论上应比ruxolitinib等JAK1/2双重抑制剂更安全，但其在GVHD核心适应症的III期试验中未能证明优于标准治疗。Incyte于2022年将其从核心管线移除，中国开发已终止，全球最高研发状态停留在临床II期，仅T-PLL、HLH等个别早期研究仍在产出学术数据。
小结
四款覆盖神经科学、骨科、代谢及肿瘤领域的关键候选药物相继折戟，深刻反映出新药转化医学的高风险性。
MK-1167 在备受瞩目的阿尔茨海默病II期试验中因疗效未达预期而终止，为该素有“研发黑洞”之称的领域再添一笔失败记录；AGA111 则在完成全部患者入组后，因III期临床失败而被移除管线，凸显了骨愈合生物制品在疗效验证上的巨大挑战；ARD-101 的研发进程则因心脏安全性信号而被美国FDA全面临床搁置，其减重与代谢获益的潜力未能转化为上市成果；而 伊他替尼 虽未被完全放弃，但早已被公司移出核心管线，全球研发停滞于临床II期，仅有个别罕见病早期研究仍在产出数据。
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参考文献
Merck Showcases Data for Alzheimer’s Disease Candidates MK-2214 and MK-1167 at CTAD 2025
Merck Secures Fast Track for Novel AD Antibody and Reports First-in-Human Data
Weishi Li et.al, Bezeotermin Alfa (rhBMP-6) Administration in Lumbar Interbody Fusion Surgery Using a Posterior Approach, Journal of Bone and Joint Surgery 107(24):p 2735-2743, December 17, 2025.
Zhenhuan Zheng et.al, ARD-101, a gut-restricted TAS2R agonist, reduces hunger in adults and promotes weight loss in DIO mice with DPP-4 inhibition, MOLECULAR METABOLISM 106 (2026) 102340
Tong Li et.al, Current application status and structure–activity relationship of selective and non-selective JAK inhibitors in diseases, International Immunopharmacology 122 (2023) 110660
