RBS-2418

“点击蓝字 关注我们王琛中国药科大学生命科学与技术学院二级教授、博士生导师。主持国家自然科学基金青年科学基金项目（A类），国务院政府特殊津贴获得者、新世纪百千万人才工程国家级人选、国务院突出贡献中青年专家、国家重点研发计划项目负责人、江苏省“双创团队”领军人才、中国药科大学兴药杰出科学家。曾任上海市第十三、十四届人大代表和第十一届全国青年委员。现任中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会副主任、江苏省生物技术学会副理事长（第八届）等。长期聚焦于发现并解析宿主模式识别受体的特异性识别、细胞信号转导关键通路的组成与动态变化、早期免疫应答反应的时空特性，阐释固有免疫与急性炎症相关的分子调控机制。特别关注泛素与类泛素化修饰调控固有免疫和炎症的新功能与新机制，并从天然小分子化合物库中筛选并研究调控相关通路的先导化合物。在Nature，Cell，Immunity，Nature Immunol，PNAS，Autophagy，Cell Rep，PLOS Pathog等期刊发表研究论文100余篇，他引8 000余次；主编《泛素家族介导的蛋白质降解和细胞自噬》等著作。靶向STING药物的研究进展 PPS 石雪松1，朱娟娟1，王琛1,2*（1. 中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 211198；2. 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室，江苏 南京 210009）[摘要]固有免疫反应构成了宿主抵御病原体入侵的首道防线，在此过程中，环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）/干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路发挥着核心作用。该通路不仅能够识别胞质中的双链DNA，进而触发固有免疫反应，还与抗肿瘤免疫、衰老进程、神经退行性疾病以及自身免疫病的发展存在紧密关联。综述近年来STING调控剂的研究进展，以及其在抗肿瘤疗法和自身免疫病治疗中的应用情况；探讨其在延缓衰老、治疗神经退行性疾病以及作为疫苗佐剂等方面的应用前景，旨在为靶向STING的药物研发提供参考依据。固有免疫反应作为宿主抵御病原体入侵的首道防线，在机体免疫防御体系中扮演着至关重要的角色。它能够有效限制病原体在宿主体内的增殖与扩散，同时通过抗原呈递以及释放细胞因子等关键机制，激活适应性免疫反应，为机体构筑起更为全面、精准的免疫防护网络。宿主主要借助模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）识别病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）或损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），从而触发固有免疫反应。双链DNA（double-stranded DNA ，dsDNA）兼具PAMP和DAMP的双重属性，可被环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）/干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路精准识别。这一识别过程对于生物体应对病原体感染等诸多挑战具有不可或缺的意义，能够及时启动免疫应答，抵御外界侵害。值得注意的是，cGAS/STING通路不仅在免疫防御中发挥关键作用，还与抗肿瘤免疫、衰老进程、神经退行性疾病以及自身免疫病的发生发展密切相关。鉴于此，cGAS/STING通路的调控剂，尤其是作为枢纽分子的STING的调控剂，已成为当前药物研发领域的研究热点。目前，众多靶向该通路的先导化合物在临床前试验中已展现出令人瞩目的活性，为药物研发带来了新的希望。然而，截至目前，尚未有相关药物成功上市。基于此，本文旨在对近年来靶向STING的调控剂的研发进展进行系统综述，并深入探讨此类药物的研究方向，期望能为新药研发以及新靶点的挖掘提供有益的思路和参考。1cGAS/STING通路介导固有免疫反应dsDNA与cGAS相结合时，能够诱导cGAS活性位点发生特定的构象变化。这种构象变化使得cGAS能够高效催化腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）和鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP），进而生成2'，3'-环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine mono-phosphate，cGAMP），最终实现对STING的激活。STING是一种定位于内质网（endoplasmic reticulum，ER）的跨膜蛋白，其结构主要由跨膜结构域（transmembrane domain，TMD）、配体结合结构域（ligand-binding domain，LBD）和羧基端尾巴（C-terminal tail，CTT）构成。值得注意的是，STING单体的LBD无法形成完整的配体结合口袋，因此，STING需以同源二聚体的形式存在才能发挥其生物学功能。STING二聚体呈现出独特的蝴蝶状结构，其中2个LBD形成“V”字形口袋，用于特异性结合配体[1]。配体与STING的结合是激活STING并促使其发生细胞内转移的关键步骤。当STING被激活后，它会从ER脱离，随后经ER-高尔基体中间区（ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC）向高尔基体移动，接着通过再循环内体（recycling endosome，RE），最终在溶酶体中被降解[2-3]。在这一动态过程中，激活后的STING展现出多方面的生物学效应。一方面，它能够招募并激活TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）和干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3），进而上调Ⅰ型干扰素（type I interferon，IFN-I）基因的表达水平；另一方面，它会促使κB抑制因子（inhibitor of κB，IκB）发生降解，从而激活NF-κB信号通路，引发促炎因子的释放[3]。2STING与相关疾病2.1 STING与癌症癌症是全球范围内主要的致死病因之一。当前，癌症的主要治疗方法包括放疗、化疗以及免疫检查点抑制剂疗法，这些疗法均依赖于免疫系统介导的抗肿瘤反应。STING作为cGAS/STING通路中的关键分子，在抗肿瘤免疫过程中发挥着至关重要的作用。一方面，激活STING能够增强树突状细胞（dendritic cell，DC）对肿瘤抗原的交叉呈递能力，进而激活CD8+T细胞[4]。另一方面，STING还可增强T细胞的启动（priming）和迁移。肿瘤来源的DNA能够激活抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）中的cGAS/STING/IFN-β轴，从而增强CD8+T细胞的启动。同时，APC产生的IFN-I会增加趋化因子C-X-C基序趋化因子配体（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）9和CXCL10的分泌，促进T细胞向肿瘤组织迁移和浸润[5]。然而，染色体不稳定会致使cGAS/STING通路发生慢性激活，使癌细胞对IFN-I产生耐受，进而促进肿瘤转移[4-5]。由此可见，STING在肿瘤微环境中的作用具有细胞特异性，因此，实现STING调控剂的选择性递送成为肿瘤免疫治疗领域的研究重点。2.2 STING的激活与自身免疫病cGAS/STING通路激活后所产生的IFN-I和促炎细胞因子参与了多种自身免疫病的发病过程。例如，IFN-I是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）的主要致病因子之一[6]。在SLE患者的细胞质中，线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）可激活cGAS/STING通路，导致大量IFN-I产生，进而推动疾病进展[7]。此外，STING的功能获得性突变也会引发自身免疫病，如婴儿期发病的STING相关血管病（STING-associated vasculopathy with onset in infancy，SAVI）。在此类疾病中，STING突变体可自发多聚化，引发下游IFN-I信号和促炎细胞因子的持续激活，致使患者出现冻疮样皮炎和间质性肺病等症状[8]。综上所述，STING在多种自身免疫病的发病机制中扮演着核心角色，STING抑制剂有望成为治疗此类疾病的通用药物，具有重大的临床应用价值。2.3 STING与细胞衰老和神经退行性疾病衰老是细胞因丧失增殖能力而进入的一种不可逆功能衰退状态，其典型特征之一是衰老相关分泌表型（secretory-associated senescence phenotype，SASP）。cGAS/STING通路可通过多种机制加速衰老进程。在衰老细胞中，3'-修复核酸外切酶1（three prime repair exonuclease 1，TREX1）和脱氧核糖核酸酶 2（deoxyribonuclease 2，DNase2）的表达下调，导致DNA在细胞质中积累，激活cGAS/STING通路，促进IFN-β分泌，进而驱动SASP的形成[9]。衰老还与内源性逆转录病毒元件的去抑制相关。例如，人内源逆转录病毒K的蛋白和DNA会在多种衰老细胞的细胞质中积累，激活cGAS/STING通路，推动Hutchinson-Gilford早衰综合征和Werner综合征的病情进展[10]。在衰老的小胶质细胞中，线粒体稳态遭到破坏，mtDNA泄漏激活了cGAS/STING通路，引发神经退化和认知功能减退，这表明细胞器损伤可通过激活STING推动疾病进展[11]。神经退行性疾病是一类因神经元和髓鞘丧失而导致的神经元功能障碍性疾病，其共同特征是神经元发生不可逆损伤和丢失，这暗示此类疾病可能存在共同的致病机制。目前，在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和共济失调-毛细血管扩张症中，均观察到线粒体稳态失衡、mtDNA泄漏和cGAS/STING通路的激活，这表明mtDNA/cGAS/STING轴可能是治疗此类疾病的一个广泛适用的靶点[12]。然而，cGAS/STING通路在神经退行性疾病发生过程中的作用仍存在争议，尤其是在多发性硬化（multiple sclerosis，MS）中。一方面，Johnson等[13]发现，包封cGAMP的微粒可激活STING通路，增强胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated  kinase，ERK）的磷酸化，抑制T细胞的自身反应性，从而对MS起到治疗作用。另一方面，在进展期和复发期MS患者的神经元中，ER中Ca2+的耗竭解除了基质相互作用分子1（stromal interaction molecule 1，STIM1）对STING的抑制，引发谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4）的自噬降解，导致神经元铁死亡，加速疾病进展[14]。因此，STING在神经退行性疾病中的作用因疾病类型、疾病阶段和细胞类型的不同而有所差异，未来需进一步研究其具体作用机制，以便制定出明确有效的治疗策略。3STING调控剂的现状和研究方向STING作为cGAS/STING通路中的关键枢纽分子，靶向STING的药物在肿瘤、自身免疫病等疾病的治疗领域展现出巨大的应用潜力。然而截至目前，尚无相关药物获批上市。全面总结STING调控剂的研发现状，有助于深入剖析研发过程中面临的难题，积极探索未来的研发方向，进而加速相关药物的研发进程，或拓展其应用范围。3.1 STING激动剂STING的激动剂主要分为环二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）类激动剂、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1，ENPP1）抑制剂以及非CDN类激动剂。3.1.1 CDN类激动剂 STING能够被多种CDN激活，然而游离的CDN易被ENPP1等水解酶降解[15]。因此，为克服CDN自身稳定性差的问题，此类激动剂大多采用人工合成的CDN。ADU-S100是首个进入临床试验的CDN类激动剂（临床试验编号：NCT02675439）。在针对晚期/转移型癌症患者的试验中，患者对此药物耐受性良好。但遗憾的是，单一药物治疗的临床疗效极为有限，同时还观察到系统性免疫激活现象[16]。鉴于单一药物治疗效果欠佳，有研究尝试将ADU-S100与程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂spartalizumab联合应用于晚期实体瘤或淋巴瘤的治疗（NCT03172936）。尽管患者对该联合治疗方案耐受性良好，但治疗效果仍未达到预期[17]。在核酸碱基之间引入跨环大环桥结构是另一种设计策略。通过锁定CDN具有生物活性的U形构象，成功研制出大环桥连型STING激动剂，如E7766。E7766在小鼠体内实验中表现出良好的安全性和显著的抗肿瘤效果[18]。然而，由于商业决策因素，其Ⅰ期临床试验（NCT04144140）被提前终止。截至2024年12月，IMSA101（NCT06601296和CTR20211689）正在进行临床研究，以全面评估其安全性和有效性。3.1.2 ENPP1抑制剂 ENPP1能够降解细胞外的2'，3'-cGAMP。通过抑制ENPP1，可以提高血液中2'，3'-cGAMP的浓度，进而激活STING。因此，抑制ENPP1成为另一种激活STING的药物设计思路。研究发现，在正常细胞和癌细胞中，ENPP1的失能突变能够减缓肿瘤生长并阻止肿瘤转移，这一现象证实了该靶点在抗肿瘤领域具有良好的应用前景[19]。MV-626是一种具有选择性的ENPP1抑制剂。在小鼠胰腺癌模型实验中，单独注射MV-626或将其与放疗联合使用，均增强了机体的抗肿瘤免疫反应，并且提高了小鼠的总体生存率[20]。文献[21]报道的化合物31则是另一种靶向ENPP1催化口袋的抑制剂，在乳腺癌小鼠模型中，该化合物显著减少了小鼠肺转移结节和腹腔内结节的数量，同时小鼠体重未出现明显变化，这表明该抑制剂具备良好的抗肿瘤活性与安全性。目前，已进入Ⅰ期临床试验的ENPP1抑制剂包括SR-8541A（NCT06063681），TXN10128（NCT05978492）和RBS2418（NCT05270213）。3.1.3 非CDN类激动剂 二聚氨基苯并咪唑（linked amidobenzimidazole ，diABZI）是由GSK公司研发的首个非CDN类STING激动剂。在小鼠结肠癌模型实验中，diABZI显著抑制了肿瘤生长，提高了小鼠生存率。在药物处理组中，80%的小鼠在研究结束时体内仍无肿瘤，这一结果表明diABZI具有极好的抗肿瘤活性[22]。GSK3745417是一种含有ABZI二聚体骨架的非CDN类STING激动剂[23]，目前正处于Ⅰ期临床试验阶段（NCT03843359），旨在评估其在难治性/复发实体瘤患者中的安全性、耐受性、疗效以及静脉注射的最佳剂量。CRD3874-SI是Curradev公司研发的非CDN类STING变构激动剂，它靶向STING的变构中心，通过诱导STING发生构象变化，增加STING对cGAMP的亲和力，同时还能够抑制STING介导的细胞焦亡和自噬。在多种人源化肿瘤模型实验中，CRD3874-SI展现出极佳的抗肿瘤活性，且不会引发系统性免疫激活[24]。目前，该激动剂已进入Ⅰ期临床试验，用于评估其在急性髓系白血病（NCT06626633）或晚期/转移性恶性实体瘤（NCT06021626）患者中的治疗效果。此外，非CDN类STING激动剂KL340399也已进入临床试验阶段（NCT05549804和NCT05387928）。表1总结了上述3类STING激动剂的研究概况。3.2 STING抑制剂STING的异常激活可引发SLE和SAVI等自身免疫病，同时也会加速衰老进展以及神经退行性疾病的发展。因此，研发靶向STING的抑制剂对于治疗上述疾病具有重要意义。目前正在研发的STING抑制剂主要包括靶向LBD的抑制剂以及抑制STING多聚化的抑制剂。3.2.1 靶向LBD的抑制剂 利用靶向LBD的小分子与配体竞争结合位点，是STING抑制剂的药物设计策略之一。例如，文献[25]报道的化合物18能够以2:1的比例与STING二聚体的LBD相结合，占据配体结合口袋，同时稳定STING的开放构象，进而通过竞争性作用抑制STING的激活。SN-011是另一种STING小分子抑制剂，它同样可使STING维持在开放的非活性构象，阻止STING二聚体构象的关闭以及多聚化过程，从而抑制STING的激活。在Trex1-/-小鼠实验中，SN-011展现出良好的耐受性，能够显著改善心脏、舌、肌肉等器官的炎症状态，同时大幅度降低抗核抗体水平[26]。3.2.2 多聚化抑制剂 STING在激活过程中的多聚化以及转移，是下游信号传导的必要前提。Mukai等[27]和Kemmoku等[28]研究发现，STING的激活高度依赖Cys88/91位点的棕榈酰化，抑制该位点的棕榈酰化可显著削弱STING的激活和IFN-I信号传导。基于此，多聚化抑制剂的设计思路聚焦于抑制这些关键氨基酸残基的棕榈酰化。H-151是一种硝基呋喃衍生物，它可通过共价修饰Cys91位点，抑制人STING的棕榈酰化。尽管H-151的半衰期较短，但腹腔注射该抑制剂后，仍能显著降低Trex1-/-小鼠体内IFN-β的水平[29]。Su等[30]发现4-辛基顺乌酸（4-octyl itaconate，4-OI）能够直接烷基化Cys91，从而抑制cGAS/STING信号通路的激活。靶向其他半胱氨酸残基的化合物也表现出抑制STING的活性。例如，BB-Cl-脒通过共价修饰Cys148抑制STING的棕榈酰化，进而减弱STING的多聚化、IFN-I信号以及自噬过程[31]。随后，通过进一步筛选BB-Cl-脒的类似物，发现了活性更高、选择性更优的LB244。腹腔注射LB244可显著削弱diABZI诱导的细胞因子分泌。然而，口服LB244时，其生物利用度较低，且清除率较高，这种不稳定性限制了其药物递送方式[32]。表2总结了上述2类STING抑制剂的临床前研究情况。3.3 STING调控剂的研发方向多数CDN类激动剂因稳定性欠佳，常采用瘤内注射给药方式。对于体积较大、位置浅表且难以切除的肿瘤而言，瘤内注射往往是较为适宜的选择。然而，这种给药途径在一定程度上限制了STING激动剂的临床广泛应用。故而，研发能够实现全身静脉给药且具备靶向性的稳定型STING激动剂，成为当下主要的研发方向之一。例如，TAK-676作为一种可静脉给药的CDN类抑制剂，目前已进入临床研究阶段（NCT04420884）。此外，鉴于STING在各类细胞中普遍表达，在进行全身给药时，递送系统的特异性问题必须予以充分考量，否则极易引发系统性不良反应。将STING调控剂与抗体连接，制备成抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），能够有效增强递送的靶向性，从而避免上述弊端。XMT-2056和TAK-500是目前已进入临床试验阶段的2种ADC。尽管XMT-2056在临床前研究中展现出极高的抗肿瘤活性，但在Ⅰ期临床试验中却出现了5级严重不良事件，这一情况表明ADC类药物存在较大毒性，也是该类药物未来亟待攻克的难题之一。利用外泌体实现特异性递送，是另一种颇具潜力的靶向性递送策略。exoSTING借助外泌体装载STING激动剂。瘤内注射后，exoSTING能够在肿瘤组织内驻留，最大限度降低全身暴露风险。同时，exoSTING能够选择性激活肿瘤驻留的APC，展现出良好的抗肿瘤活性[33]。将非致病性细菌作为载体，将STING激动剂靶向输送至癌细胞，同样是一种创新策略。SYNB1891作为一种工程化细菌菌株，不仅能够产生环二腺苷酸以激活吞噬性APC，发挥抗肿瘤作用，还能严格定殖于肿瘤内部，具有极好的生物安全性[34]。然而，由于商业因素，该药物的Ⅰ期临床试验（NCT04167137）被提前终止。ONM-501是近期刚进入Ⅰ期临床试验的新型STING激动剂（NCT06022029），其核心系统为PC7A胶束。这种胶束既能作为容器装载2'，3'-cGAMP，又能够诱导STING的多聚化，从而延长免疫激活时间[35]。再者，STING的激活能够促进抗原呈递细胞（如DC）的成熟，这一特性揭示了STING激动剂作为疫苗佐剂的巨大潜力[36]。SABER是一类基于diABZI的衍生物。通过偶联抗原肽，SABER能够将抗原肽靶向运输至ER，促进抗原的加工与呈递。与此同时，SABER保留了diABZI的活性，能够激活STING下游通路，上调抗原呈递所需的共刺激因子和细胞因子的表达。这2种功能的协同作用，显著增强了DC的激活以及抗原交叉呈递，高效激发了CD8+T细胞免疫反应[37]。尽管如此，STING激动剂作为佐剂的功能目前尚未得到广泛深入研究，SABER所展现出的免疫增强作用，充分表明这一领域具有广阔的发展前景。从当前药品研发格局来看，STING激动剂的布局相对更早，已有大量STING激动剂进入临床试验阶段；而STING抑制剂的研发起步较晚，目前该类抑制剂均为人造小分子化合物。事实上，从药用植物中筛选天然抗炎活性物质不失为一种可行思路。AstinC是从紫菀（Aster tataricus）中分离获得的环肽，它通过竞争性结合STING的配体结合口袋，削弱了IFN-I的分泌。尾静脉注射AstinC能够显著抑制Trex1-/-小鼠体内炎症基因的表达，有效缓解多组织炎症[38]。除抑制CDN的结合以及多聚化之外，促进STING的降解同样能够削弱STING介导的免疫反应。例如，Mutlu等[39]发现小分子化合物AK59能够通过劫持E3连接酶HERC4降解STING。此外，目前STING抑制剂的适应证主要集中于STING异常激活所引发的自身免疫病。实际上，STING抑制剂已在神经退行性疾病、神经损伤和衰老等模型中显示出治疗效果。比如，H-151和C-176显著缓解了小鼠MS模型中的神经元退化[14]，SN-011促进了小鼠缺血性卒中后的髓鞘再生[40]，H-151显著削弱了衰老小鼠多种免疫特征基因的表达以及衰老表型[11]。尽管靶向cGAS/STING通路中的其他分子，如TBK1[41]，也能取得一定治疗效果，但是STING传递的信号分别通过TBK1和IκB激酶ε（IκB kinase ε,IKKε)独立向下游传递，这表明STING的信号传递存在一定程度的功能冗余[42]。另外，当STIM1对STING的抑制作用被解除，或者STING自抑制构象被解除时，STING会出现不依赖配体的激活现象，说明配体结合与STING激活并非必然偶联[15]。因此，靶向STING的抑制剂，尤其是多聚化抑制剂或STING降解剂，依旧应当作为未来的研究重点。上述提及的新型STING调控剂相关信息见表3。4总结与展望近年来，STING调控剂作为一类能够精准调控cGAS/STING通路的药物，在抗肿瘤免疫、自身免疫病、衰老相关病症以及神经退行性疾病等多个医学前沿领域取得了令人瞩目的显著进展。目前，已有多种STING调控剂于临床前研究中崭露头角，展现出良好的应用前景，并顺利进入临床试验阶段。这一系列成果充分表明，STING通路在疾病治疗领域蕴藏着巨大的潜力，有望成为攻克多种疑难病症的关键靶点。然而，尽管研究成绩斐然，截至目前，尚无STING调控剂正式获批上市。这一现状说明STING调控剂的研发仍面临诸多严峻挑战。为进一步推进STING调控剂的研究与开发，未来的科研工作可聚焦于以下几个关键方向：1）提高STING调控剂的靶向性和稳定性；2）更加重视对STING多聚化调控剂的研发；3）进一步挖掘传统中医药宝库，发现更多具有潜在STING调控活性的天然产物；4）拓展STING调控剂的应用范围，挖掘其在更多疾病治疗与预防方面的可能性。随着相关研究的持续深入与技术的不断突破，STING调控剂有望在多种疾病的治疗以及创新疫苗的开发中发挥重要作用，为人类健康事业带来新的曙光与希望。参考文献 ：[1] Hopfner K P, Hornung V. 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关注并星标CPHI制药在线 2024年11月21日，英矽智能宣布，公司自主研发的小分子创新药ISM5939已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）的IND批件，用于治疗实体瘤。ISM5939是一款口服ENPP1抑制剂，有望实现每日一次（QD）给药，具有"同类最佳"的治疗潜力。 ISM5939的快速问世，得益于英矽智能的Pharma.AI平台。平台中生成式AI引擎Chemistry42在分子设计中效率极高，从项目启动到先导化合物仅用3个月时间，远超传统开发模式。 2023年5月，英矽智能提名ISM5939为临床前候选化合物，临床前实验结果显示ISM5939展现出强大的抗肿瘤效果，具有良好安全性特征、体外ADMET特性和体内药代动力学（PK）特征，有望为肿瘤免疫和低磷酸酯酶症（HPP）提供新的治疗选择。 AI驱动的药物发现流程 以英矽智能首款AI药物ISM001-055为例。ISM001-055靶向致命罕见病特发性肺纤维化（IPF），该疾病以成纤维细胞增殖和大量细胞外基质沉积导致的肺功能受损为特征，确诊后的中位生存期仅为2-3年。目前，仅有不足30%的患者能从已经获批的针对性疗法中获益，且IPF的发病率还在以惊人的速度不断增长，标志着大量未被满足的临床需求。 为搭建最初的疾病靶点假说，研发团队采用隶属英矽智能Pharma.AI平台的靶点发现引擎PandaOmics，首先在按照年龄和性别注释的组学数据和临床数据集上进行训练，再利用2016年发表在Nature Communications的iPANDA算法，通过深度特征合成、因果关系推断和全新通路重建提名潜力靶点。此后，团队融合自然语言处理（NLP）引擎，基于涵盖专利、出版物、研发基金、临床试验等文本数据的百万级文件进行新颖性评估和疾病-靶点关联度评分。 在PandaOmics平台揭示的20个潜力靶点中，Traf2 和 Nck 相互作用激酶（TNIK）脱颖而出，最终被确定为重点研究对象。历史研究已经说明TNIK和WNT、TGF-β、Hippo、JNK、NF-k等纤维化驱动通路相关，然而并未提出TNIK作为IPF潜在治疗靶点的可能性。此后，团队利用健康肺组织和IPF患者纤维化肺组织的单细胞基因表达数据集验证了 TNIK 与 IPF 的相关性，并证实了 TNIK 在纤维化组织中的富集。 靶点确定后，团队利用同属于Pharma.AI的生成化学平台Chemistry42，采用基于结构的药物设计（SBDD）策略，生成了一种安全、特异性、高效的TNIK抑制剂。平台同时采用30个生成式AI模型进行化合物设计，构成虚拟结构库，并接收专业研发团队的反馈进一步优化虚拟筛选过程。多次筛选后，TNIK ATP结合位点被选为目标结合口袋，其中一个具有潜力的先导化合物表现出了优良的活性，IC50值达到纳摩尔级别。 基于上述化合物从头生成步骤，研发团队开展进一步优化，在提高溶解度、优化ADME特性、减低毒性的同时，保留候选分子对TNIK靶点的强大亲和力，最终于2021年初提名ISM001-055为临床前候选化合物（PCC）。此时距离TNIK被PandaOmics提名为潜在IPF治疗靶点，仅仅过去了18个月。值得一提的是，ISM001-055在多种纤维化动物模型中获得了验证，标志着AI驱动的药物发现由理论成为现实。在诱导肺纤维化的小鼠和大鼠中，ISM001-055通过降低成纤维细胞活化、减少纤维化蛋白沉积、减轻肺部炎症改善肺功能。此外，ISM001-055还在两个体内模型中减轻了皮肤和肾脏纤维化，表现出泛纤维化抑制效用，表明了潜在的适应症扩展机会。 ENPP1靶点研究进展 胞外核苷酸焦磷酸酶／磷酸二酯酶家族（ENPP）是一类具有相同保守结构的胞外蛋白。迄今为止，已有７个家族成员被鉴定（ENPP1-7）；其中，ENPP1、ENPP3、ENPP4和ENPP5水解核苷酸，而ENPP2、ENPP6和ENPP7通过催化结构域进化为磷酯酶。 ENPP1在许多组织中表达，是胞外环磷酸鸟苷-腺苷合成酶最主要的水解酶，因此，在心血管、神经、免疫、肌肉骨骼、激素和血液功能等调节中起重要作用。ENPP1高表达与肿瘤转移、免疫逃逸、多癌种较差预后相关。 研究结果显示，ENPP1抑制剂可通过调节胞外cGAMP水平激活cGAS-STING通路，进而增强宿主免疫系统抗肿瘤效果。有研究表明，ENPP1可能是乳腺癌中肿瘤免疫逃逸的驱动因素。故患者ENPP1的表达水平，可以作为临床研究中的依据，甚至作为区分患者的生物标志物。 STING是肿瘤免疫的潜在靶点，激活STING可促进肿瘤免疫。但目前披露的STING激动剂的临床疗效不佳，促使人们寻找其他激活STING的治疗方案，ENPP1就是其中一个。在肿瘤中，STING被2′3'-cGAMP激活，通过分泌干扰素介导天然免疫和非天然免疫过程。ENPP1是目前发现的唯一能够水解2′3'-cGAMP的酶，抑制ENPP1可以促进STING的激活。 由于2′3′-cGAMP是胞质DNA经酶催化生成，DNA正常情况下在细胞核和线粒体中，仅在病原体入侵、肿瘤等病理情况才会进入胞质中。正常细胞不含2′3'-cGAMP，STING信号通路没有活性，也不能通过对ENPP1的抑制激活STING信号通路，所以ENPP1抑制剂能够选择性地激活肿瘤细胞和肿瘤微环境中其他细胞的STING信号通路，实现高选择性。 ENPP1抑制剂可以通过防止细胞外的cGAMP被降解来激活细胞内的STING信号通路，同时减少免疫抑制分子腺苷的生成。所以ENPP1抑制剂在肿瘤免疫治疗中可以起到"一箭双雕"、"一石二鸟"的作用。 临床试验中的靶向ENPP1药物 ENPP1仍然是一个较为新颖的药物靶点。据不完全统计，目前在全球研的ENPP1抑制剂约20余种，仅有5款进入临床阶段，其中4款针对的领域为肿瘤，1款针对的是罕见病领域。ENPP1抑制剂与放疗联用在动物模型上取得较好的效果，还可以与免疫检查点抑制剂及PARP抑制剂联用。 其中进展最快的是Inozyme Pharma开发的INZ-701，已进入3期临床。INZ-701是一种重组Fc融合蛋白，正在开发中作为ENPP1酶替代疗法，用于治疗血管、软组织和骨骼的罕见疾病。在临床前研究中，这种实验性疗法已显示出预防病理性矿化和内膜增生的潜力，这些问题可导致如ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和钙化防御等毁灭性遗传疾病的发病率和死亡率。目前，INZ-701已被FDA和欧洲药品管理局（EMA）授予了孤儿药名称，用于治疗ENPP1缺乏症。今年7月，INZ-701还被FDA授予用于治疗ABCC6缺乏症的快速通道资格认定。 INZ-701正在进行3期临床开发，用于治疗ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症和钙化防御。2024年4月，Inozyme Pharma宣布了其在成人ABCC6缺乏症患者中进行的INZ-701持续第1/2期试验的积极顶线安全性和免疫原性数据。在血管病理学、视觉功能和患者报告结果（PROs）方面观察到了临床改善。 RBS 2418是由Riboscience LLC公司研发的口服ENPP1抑制剂，目前处于临床1期。2023 ESMO大会上发布了一项1期剂量递增试验探索了RBS2418单独或联合帕博利珠单抗在难治性实体瘤中的应用。研究结果显示，100 mg、200 mg和400 mg的RBS2418单用或与帕博利珠单抗联用均安全可控且耐受性良好。PK曲线显示，在给药周期内RBS2418可完全抑制ENPP1的血浆水平。目前该研究仍在进行中，其初步分析显示肿瘤中的ENPP1和cGAS共表达水平与RBS2418治疗引起的免疫激活和长期疾病稳定相关。 此外，国内征祥医药的一款小分子ENPP1抑制剂ZX-8177片近日也获得CDE临床试验默示许可，拟开发治疗晚期实体瘤。ZX-8177是一款小分子ENPP1抑制剂，该产品的临床前研究结果曾连续两年入选美国癌症研究协会（AACR）年会。根据2022年和2023年AACR年会公布的临床前研究结果，ZX-8177可通过cGAMP-STING通路有效促进IFN-β1的产生。在CT-26同基因小鼠模型中，ZX-8177按2mg/kg BID治疗14天，可达到37%~60%左右的肿瘤生长抑制（TGI），并显著增加肿瘤微环境中NK细胞、T细胞和M1/M2巨噬细胞比例。该产品还具有有良好的DMPK和安全药理学特征，支持其作为进一步开发的临床候选药物。据悉，ZX-8177获批临床后，将在首次人体临床研究中探索其作为单一药物和联合疗法的初步疗效和安全性。 参考来源 1、CDE官网 2、1. T.U. Marron, et al. Preliminary safety, pharmacokinetics and immunomodulatory activity of RBS2418, an oral ENPP1 inhibitor, alone and in combination with pembrolizumab in patients with solid tumors. 1025MO. END 【智药研习社近期直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~