AZD-9793

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 近年来，GPC3靶向领域出现多条值得关注的“重磅信号”：跨国药企启动基于α放射核素的GPC3放射性偶联（BAY-3547926）；且多款GPC3细胞/分子疗法在早期试验中显露疗效（例如 Ori-C-101 在小样本队列中报告的部分缓解率令人注目）；SAR444200（双特异性T细胞连接器）已在临床试验中显示可行性，部分患者疾病稳定；其他GPC3靶向药物，如 C-CAR031（CAR-T细胞疗法）和 AZD9793（三特异性T细胞连接器），也在推进临床试验，初步结果显示疗效与安全性值得期待。这些事件表明，GPC3 正从“学术靶点”向“临床可及”的治疗策略快速推进，成为肝细胞癌（HCC）与若干实体瘤研发的新焦点。本文就GPC3靶点的CAR-T、ADC、双抗、单抗、双抗及放射性偶联药物等最新进展进行梳理。 本期内容 01 GPC3，理想的肿瘤治疗靶点 02 GPC3靶向治疗进展汇总 03 C-CAR031临床研究数据 04 总结与展望 【01 GPC3，理想的肿瘤治疗靶点】 GPC3靶点 Glypican-3（GPC3）是一种位于细胞膜表面的糖蛋白，胚胎期表达较高，而成人多数正常组织表达很低。但在肝细胞癌（HCC）中高表达，并参与 Wnt/β-catenin 等促瘤信号通路，因此具有“肿瘤特异性 + 功能性”的双重价值。 基于这些生物学特征，GPC3 被认为是理想的免疫/靶向治疗靶点：能实现肿瘤选择性识别，同时通过阻断关键信号影响肿瘤生长。 肝癌等实体瘤领域的应用潜力 从临床价值角度看，GPC3的高表达在HCC患者中比例较高，因此在肝癌领域的应用潜力最大：首先可作为伴随诊断筛选适合靶向治疗的患者；其次可以作为治疗靶点直接开展多种药物形式的开发。另一方面，GPC3在其他实体瘤（如某些胃癌、卵巢癌、肺鳞癌）中也被报道有表达，给其适应症扩展留下空间。 由此，GPC3成为继PD-1/PD-L1之后，临床和产业界重点押注的新靶点。 02 GPC3靶向治疗进展汇总 当下围绕GPC3的治疗模式呈现多种药物形式并进的格局。 图1. GPC3靶向治疗临床进展汇总 放射性核素偶联（RDC / 靶向放射治疗） 放射偶联通过将放射性核素（α或β发射体）与抗GPC3抗体或配体结合，把高能放射直接带到肿瘤微环境中。与传统放疗不同，RDC的优势在于“系统递送、靶向照射”—即便是多灶或远处转移，也能以分子靶向方式给予精准杀伤。是RDC领域的最新突破：核药火了丨科伦、百利、东诚、远大纷纷布局，RDC全球研发概述 近年出现两大趋势：一是α粒子偶联（如^225Ac）受到重视，因其高线性能在细胞级别产生致死双链DNA断裂，适合清除难治的肿瘤灶；二是旁观者效应可能补偿抗原表达异质性：即便邻近细胞GPC3表达低，放射能量仍可波及并杀伤。正因如此，多家企业与研究团队把RDC视为攻克实体瘤异质性与抗原稀疏的有力手段。 图2.Bayer官网 例如： 拜耳于2025年4月启动靶向α疗法药物BAY-3547926的I期临床试验（NCT06764316），用于治疗HCC。 细胞疗法（CAR-T / TCR-T）CAR-T在血液瘤的成功鼓励了对实体瘤的尝试。针对此前CAR-T在实体瘤中遇到的“低侵润、易耗竭、免疫抑制”三大困难，研发者提出了“装甲化”CAR（armored CAR）：例如整合免疫调节分子（阻断TGF-β信号、分泌IL-12或工程化代谢通路），以增强局部生存与杀伤能力。此外，TCR-T（依赖MHC呈递）对胞内抗原的识别能力也为GPC3相关策略提供了补充。关键临床问题在于：如何在保证安全的前提下，提升细胞在肿瘤床内的持续性与功能。上述所示，科济药业多款产品进入到临床I/II期阶段。 ADC / 双特异 / 纳米抗体抗体偶联药物（ADC）把细胞毒载荷直接运到GPC3阳性细胞，减少系统毒性；双特异性抗体（如GPC3×CD3）能“拉拽”内源性T细胞发动杀伤，而纳米抗体（单域抗体）凭借体积小、穿透好和工程灵活等特性，适合构建多价或多功能分子。设计上的核心仍围绕选择合适的连接子、载荷以及剂量调控以降低副反应。 SAR444200：验证可行性的首批成果 SAR444200是一种双特异性T细胞连接器，可同时结合T细胞和表达GPC3的肿瘤细胞，直接激活免疫系统攻击癌细胞。 在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT05450562）中，研究对象为不适合标准治疗的转移性/不可切除HCC患者。 疗效结果（ASCO 2025报告）： 疾病控制率（DCR）30.3%，部分患者维持疾病稳定。 AFP≥20 ng/mL的患者中，27%出现AFP下降≥50%，其中3例患者AFP下降持续超过39周，并伴随肿瘤缩小。 安全性： 不良事件发生率高（≥90%），主要为细胞因子释放综合征（CRS）、贫血、肺炎等，大多可控。 尽管研究因公司研发方向调整提前终止，但并非因安全或疗效问题。 AZD9793：三特异性T细胞连接器 AZD9793 是一种 首创（first-in-class）三特异性 T 细胞连接抗体（trispecific T-cell engager, TCE），由阿斯利康（AstraZeneca）研发，靶向 GPC3-阳性实体瘤，尤其以肝细胞癌为主要适应症之一。  它被设计为 CD8 引导型 TCE（即偏向激活 CD8⁺ 细胞毒 T 细胞，而尽可能减少 CD4⁺ T 细胞的激活），以期 降低细胞因子释放综合征（CRS）等毒性风险。 在结构上，AZD9793 具备双重 GPC3 结合能力（bivalent GPC3 binding），加上 CD8 偏好结合和低亲和力 TCR（T 细胞受体）结合，从而在理论上兼顾肿瘤杀伤效率和安全性提升。 在2025年ASCO年会上公布了Ⅰ/Ⅱ期临床（NCT06795022）设计。 该研究纳入局部晚期或转移性HCC患者，重点观察安全性、耐受性及早期疗效（客观缓解率）。 未来计划通过剂量递增和扩展阶段，优化给药方式（静脉或皮下注射）。 组合与序贯策略 越来越多的研究倾向于把上述手段组合：例如RDC与免疫检查点抑制剂串联，或先用RDC局部降负荷再接上细胞疗法以改善微环境；或用ADC降低肿瘤负荷，随后维持以免疫策略延长缓解期。组合设计将是未来试验的主旋律，但同时也带来复杂的安全性叠加问题与成本考量。 03 C-CAR031临床研究数据 本团队比较关注GPC3 CAR-T的研究进展，以阿斯利康的C-CAR031为例，在2024 ASCO大会上，口头报告了肝癌的具体数据。 04 总结与展望 GPC3的临床开发已跨越“概念验证”阶段，进入“多平台并行验证”阶段。放射性核素偶联药物的崛起，给实体瘤治疗提供了一个全新的打击模式，尤其在处理抗原表达异质和多灶性病变时具有独特优势；与此同时，装甲化CAR-T、TCR-T、ADC与纳米抗体等路径互为补充，形成从局部到系统、从细胞到分子的全谱策略。 但两点必须谨慎强调：一是安全性与可控性—放射偶联虽强效，但剂量学、器官耐受与长期辐射风险需要系统随访；细胞疗法在实体瘤中的炎症与肝毒性需密切监测；二是伴随诊断与患者选择—GPC3表达的检测标准化和分层策略将直接决定疗效可见度与试验成功率。 ★

如果要问创新药研发中什么资源最稀缺？我想恐怕是真正能产生临床价值的“好靶点”。 以Her2为例，从1998年获批上市并取得巨大商业成功的靶向Her2的单抗Herceptin到2019年获批上市并引领ADC新浪潮的Enhertu，靶点没变但技术在不断迭代升级。 近年来，针对一些“热门”靶点，市场上会同时出现TCE、ADC、CAR-T等不同Modality的产品，同时进行临床试验。而那些“财大气粗”的MNC，更是会在同一靶点布局不同Modality的产品同时进行临床（甚至商业化）开发，如罗氏的CD3/4-1BB/DLL3（RG6524）及DLL3-ADC（RG6810）、强生的CD3/BCMA（Teclistamab）及BCMA CAR-T（Cilta-cel）、诺华的CD3/CD2/CD19（PIT565）及CD19 CAR-T（Tisagenlecleucel）等等。 尽管临床1期花费及占用的资源相对较少，但临床2/3期的投入让即使是MNC也不得不更为谨慎。因此，同一靶点的不同Modality的产品在临床上孰优孰劣？能否联用？能否序贯治疗？未来如何商业化？是每个MNC在产品进入临床2期前必须要思考并回答的问题。 AZ作为一家在多靶点上做了不同Modality布局的MNC，于近日砍掉了三款细胞治疗产品，分别是NT-125（新抗原特异性TCR-T）、AZD5851（ TGFβRII 装甲型GPC3 CAR-T） 、AZD6422（TGFβRII 装甲型CLDN18.2 CAR-T），而其中AZD5851因战略原因终止、AZD6422因疗效原因放弃。 与此同时，AZ保留了AZD9793（GPC3 TCE）、AZD4360（CLDN18.2 ADC）、AZD0901（CLDN18.2 ADC）、AZD5863（CD3/CLDN18.2）继续进行临床开发。 TONACEA 01 AZD9793 AZD9793是一款靶向GPC3/T细胞受体（TCR）/CD8的三抗，包含两个与GPC3结合的Fab结构域、一个与TCR结合的VHH结合结构域和一个与T细胞上表达的CD8辅助受体结合的VHH结合结构域（图1）。 图1. AZD9793结构示意图 在多种不同GPC3表达水平的肝癌细胞系（HepG2、Hep3B、Huh7和PLC/PRF/5）中，AZD9793显示出强效GPC3特异性、T细胞依赖性细胞杀伤活性。与传统广泛激活CD3+T细胞的TCE相比，通过CD8/TCR结合和有效诱导CD8+T细胞优先参与杀伤，而CD4+T细胞活化有限，细胞因子分泌较低。 在肝癌异种移植物人源化小鼠模型中，AZD9793表现出剂量依赖性抗肿瘤活性。在体外和体内环境中都显示出旁观者杀伤活性，导致异质性表达的GPC3肿瘤细胞的生长抑制。 2025年1月，AZ启动了一项AZD9793的1/2期临床研究（NCT06795022），拟在美国、日本、中国香港、韩国入组304人。2025年3月，该试验已完成首例患者入组。 TONACEA 02 AZD4360 AZD4360是一款靶向CLDN18.2的ADC，AZ于2025年4月启动一项国际多中心 1/2 期临床研究（CTR20251223），以评估其在晚期实体瘤成人受试者中的安全性、药代动力学、药效学和有效性。 据披露，AZD4360的Payload采用了TOPO1抑制剂，猜测很可能是沿用了AZ自己开发并用于EGFR/cMet双抗ADC（AZD9592）的Linker/Payload（图2）。 图2. AZD4360的Linker/Payload结构示意图 TONACEA 03 AZD0901 AZD0901是另一款靶向CLDN18.2的ADC，其全球权益于2023年2月以6300万美元首付款及总额超11亿美元由康诺亚/乐普引进获得。 其由 CLDN18.2单抗、可裂解的Linker（很可能是vc）、MMAE作为Payload组成（图3）。 图3. AZD0901结构示意图 在既往接受过治疗的CLDN18.2高表达晚期胃癌患者中，2.2mg/kg AZD0901剂量组的确认客观缓解率（ORR）为48%，中位无进展生存期（PFS）为4.8个月，中位总生存期（OS）高达11.8个月，目前正在进行胃癌、胰腺癌治疗的多个国际多中心临床2/3期临床试验。 TONACEA 04 AZD5863 2022年4月，AZ以首付2500万美元、总额超3.5亿美元的价格由和铂引进CD3/Claudin18.2双抗（HBM7022/AZD5863）。AZD5863包含CD3 Fab及串联的CLDN18.2 VHH（图4）。 图4. AZD5863结构示意图 临床前研究表明，AZD5863不但对CLDN18.2阳性胃癌有较好的药效，还对胰腺癌和CLDN18.2突变的胃癌有很好的药效。2025年3月，AZ在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上登记了一项AZD5863在既往接受过治疗的晚期CLDN18.2阳性实体瘤受试者中的1/2期临床试验。该试验除了评估安全性、耐受性和有效性外，还特别强调了免疫原性的研究。 综上，作为一家在TCE、ADC、CAR-T领域均有广泛布局的MNC，AZ放弃了两款CAR-T而保留TCE及ADC，甚至在同一靶点（CLDN18.2）有两种不同Payload的ADC，显示其在实体瘤研发策略的一些改变。而这种策略也符合实体瘤治疗目前TCE+ADC双轮驱动的一种主流趋势。