G47Δ, a third-generation oncolytic herpes simplex virus type 1, is a promising therapeutic agent for malignant glioma. We investigated whether inhibition of host microRNA-138 (miR-138), a regulator of the viral immediate-early protein ICP0, could enhance its efficacy. In vitro, miR-138 suppression increased viral protein expression, progeny virus production, and cytotoxicity in human glioblastoma and murine Neuro2a cells, whereas overexpression suppressed these effects. Neuro2a cells stably silenced for miR-138 showed tumor regression in 9 of 13 syngeneic mice, but not in athymic mice or following CD8⁺ T cell depletion, indicating dependence on adaptive immunity. Mechanistically, miR-138 directly targeted signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) mRNA: Its inhibition increased STAT1 and enhanced MHC class I expression. In bilateral subcutaneous tumors, miR-138 inhibition suppressed growth on the treated side, but contralateral tumor suppression required combination with G47Δ, suggesting systemic antitumor immunity involvement. In vivo electroporation-mediated miR-138 inhibition in subcutaneous tumors elevated STAT1 and suppressed growth. G47Δ combined with in vivo miR-138 inhibition significantly augmented efficacy compared with G47Δ alone. These findings identify miR-138 as both an antiviral regulator and immune modulator, and demonstrate that its inhibition potentiates G47Δ efficacy, providing rationale for a novel therapeutic strategy for malignant brain tumors.

2025-10-01·MOLECULAR THERAPY

Oncolytic HSV and cancer drug interactions: Current clinical status and future directions

Review

作者: Chiocca, E Antonio ; Rivera-Caraballo, Kimberly A ; Ventarapragada, Divya ; Vázquez-Arreguín, Karina ; Kaur, Balveen

Oncolytic herpes simplex viruses (oHSVs) are engineered to target and replicate specifically in tumor cells, minimizing damage to normal tissues. This live virus biotherapy entails direct tumor cell killing followed by stimulation of antitumor immunity, leading to abscopal effects in untreated lesions. Currently, there are two clinically approved oHSV biotherapeutics: Imlygic, marketed by Amgen for the treatment of advanced melanoma in the United States and Europe, and Delytact, conditionally approved for recurrent brain tumors in Japan. Lessons learned from initial testing in patients have led to the development of second-generation viruses designed to improve tumor cytotoxicity and/or antitumor immune responses. Preclinical research has also uncovered numerous virus-drug interactions predicted to be synergistic. This has resulted in numerous clinical trials that are currently evaluating these second-generation viruses as single agents or in combination with other antineoplastic therapeutics. As of this review, there are more than 100 clinical trials evaluating their safety and efficacy. Here, we lay out a summary of oHSVs and the rationale behind various virus-drug combinations in clinical trials for patients with different malignancies. We provide a comprehensive review that details the underlying mechanisms of oHSV design and virus-drug interactions that form the basis of their clinical investigation.

2025-04-01·TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES

HSV-1 as a gene delivery platform for cancer gene therapy

Review

作者: Zheng, Chunfu ; Chen, Qi ; Shen, Yangkun ; Xue, Mengzhou ; Zhang, Hucheng

Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) is a DNA virus with strong replication capabilities, a large genomic payload (≥30 kb), and low toxicity, making it a prominent vector in cancer gene therapy. Clinically approved oncolytic HSV-1 (oHSV-1) variants, such as T-VEC and G47Δ, demonstrate safety and efficacy in localized tumors, but face challenges in treating metastatic disease. To address this issue, next-generation oHSV-1 designs focus on precision targeting and immune remodeling through the delivery of multiple exogenous genes. In this review, we provide an overview of the inherent characteristics of oHSV-1 as a gene delivery platform, focusing on its genetic modification strategies, safety challenges in clinical applications, and future directions to maximize its therapeutic potential.

项与 Teserpaturev 相关的新闻（医药）

2026-02-20

·CPHI制药在线

溶瘤病毒：百年老药再出发，能否成为下一把抗癌利刃？

关注并星标CPHI制药在线在肿瘤治疗领域，手术、放化疗、靶向治疗被称为“老三样”。近二十年，免疫疗法的崛起让“以毒攻毒”这个古老概念重新焕发生机。溶瘤病毒（OVs），正是这场革命中的一颗遗珠。 OVs是一类选择性感染并裂解肿瘤细胞的病毒，分为天然病毒和转基因病毒两大类。事实上，病毒治疗肿瘤的概念早在19世纪就已被提出，如今，已有百余年历史，但由于基因工程障碍/安全性等原因，一直进展缓慢。近年来，随着基因工程技术进步，基因修饰的OVs逐渐成为肿瘤免疫治疗的热点之一。今年一月份，国内药企亦诺微医药港股IPO申请获受理，标志着溶瘤病毒疗法或将迎来新的爆发期。溶瘤病毒作用机制和已获批产品简单来说，溶瘤病毒是利用天然或者经基因修饰的病毒来特异性地感染并裂解肿瘤细胞，在选择性杀死肿瘤细胞的同时，还能促使肿瘤微环境炎症水平升高、提升免疫疗法的疗效。而且由于对健康细胞的杀伤力很小，溶瘤病毒疗法耐受性良好。不过虽已经历百年发展，目前全球范围内已上市溶瘤病毒疗法仅5款，按照获批时间它们分别是赛百诺的今又生（2003年）、Latima公司的Rigvir（2004年，已退市）、上海三维生物技术的安柯瑞（2005年）、安进的Imlygic（2015年）和第一三共的Delytact（2021年）。严格来说，正式获得主流医学界认可的溶瘤病毒疗法是安进的Imlygic，这是在美国和欧洲首个获批的溶瘤病毒药物。Imlygic（Talimogene laherparepvec，简称T-VEC）是一种经过基因工程改造的Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1），通过敲除病毒编码ICP34.5的基因，让病毒只在肿瘤细胞中复制，致其裂解死亡，而不对正常细胞作用；同时，Imlygic释放的GM-CSF还可以招募树突细胞和巨噬细胞来杀伤肿瘤，起到双重作用机制。目前，Imlygic已获得FDA、EMA的批准，用于治疗晚期黑色素瘤。 Imlygic之后，FDA尚未批准新的溶瘤病毒疗法。最接近上市的是Replimune公司的RP1（vusolimogene oderparepvec），其基于经过基因改造的专有疱疹 simplex病毒株，搭载融合蛋白（GALV-GP R-）和GM-CSF，旨在最大化肿瘤杀伤效力、增强肿瘤细胞死亡的免疫原性并激活全身性抗肿瘤免疫反应。根据IGNYTE3研究的中期数据，RP1联合纳武利尤单抗在晚期黑色素瘤中的客观缓解率（ORR）达到32.9%，完全缓解率（CR）达15%。在PD-1耐药人群中的表现尤为亮眼，ORR为35.9%，中位缓解持续时间达21.6个月。 2025年10月，FDA受理了Replimune公司第二次提交的RP1联合纳武利尤单抗用于治疗晚期黑色素瘤的生物制品许可申请（BLA），PDUFA日期定为2026年4月10日。届时，该审批结果可能成为溶瘤病毒疗法发展史上的关键里程碑。值得一提的是，目前中国企业正逐步成为溶瘤病毒赛道上的重要力量，约16家中国企业的相关管线已进入临床研究阶段。中国药企密集攻坚亦诺微医药自主研发的核心产品MVR-T3011是一款表达PD-1抗体和IL-12的HSV-1新型溶瘤病毒产品，在治疗卡介苗（BCG）无应答的高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的临床研究中，在2x109 PFU 剂量组中可评估的16例BCG无应答乳头状瘤患者中，其3个月、6个月、9个月及12个月无复发生存率分别为87.1%、80.4%、80.4%与71.4%；而在1x1010PFU剂量组的6例可评估患者中，3个月及6个月无复发生存率均达100%，安全性良好。目前高危型NMIBC的标准疗法是BCG，但面临全球性供应短缺的严峻挑战。溶瘤病毒在这一尚未得到充分满足的市场中具有巨大应用潜力。复诺健自主研发的VG161是一款经过基因工程改造的双功能HSV-1，其通过基因工程精准删除了HSV-1的神经毒性基因（ICP34.5），并且携带的外源基因整合了IL-12、IL-15、IL-15Rα复合物及PD-1/PD-L1阻断蛋白，具有多级抗肿瘤机制，可将冷肿瘤转化为热肿瘤，重新激活机体对肿瘤的免疫应答。临床研究显示：在34例所有标准治疗均失败的肝细胞癌（HCC）患者中，VG161单药治疗的ORR达17.65%，DCR为64.71%，mPFS为2.8个月。而且在二线治疗失败患者中，中位总生存期（mOS）达到9.4个月，显著优于基线相同的真实世界对照的4.7个月。滨会生物的核心产品 BS001（OH2 注射液）是以 HSV-2 为病毒骨架的溶瘤病毒疗法，其在多个实体瘤治疗中取得了良好的治疗效果。在针对黑色素瘤的IA/IB期试验显示，IA期15例患者DCR为60%，中位OS28.9个月；IB期27例患者DCR为55.6%，8例患者缓解持续超6个月。在联合抗PD-1抗体HX008治疗晚期肉瘤的II期试验中，联合组和单药组的DCR分别为50%和14.3%，中位OS分别为22.3个月和4.5个月，显著延长患者生存期。除此以外，国内外还有众多药企纷纷通过自研、技术引进、大量投资等方式来布局溶瘤病毒治疗赛道。挑战与未来发展方向溶瘤病毒作为活病毒药物，其生产工艺复杂，质量控制要求高，大规模商业化后的定价和可及性仍是主要挑战。目前国内只有少数几家药企能实现从研发到生产全周期闭环管理。其次，目前绝大多数溶瘤病毒采用瘤内注射方式，这种方式对于内脏肿瘤（如肺癌、肝癌、胰腺癌、脑瘤等），需要影像引导下的介入操作，技术要求高，患者可及性差。而且多次注射可能导致局部组织纤维化或免疫细胞浸润，后续注射的病毒可能难以扩散。另外，多数成年人体内预存有针对常见病毒（如HSV、腺病毒）的抗体，病毒进入血液后或被中和。即使没有预存抗体，首次注射后机体也会快速产生抗体，使后续注射失效。针对这一难题，目前或可通过基因工程改变病毒表面蛋白，使其不被预存抗体识别。针对这些难题，目前溶瘤病毒领域正在开始不断迭代，如从瘤内注射到静脉注射（细胞载体、外泌体包裹）、从单药到联合疗法（与PD-1、CAR-T、放疗等协同）的探索、从经验用药到精准筛选（寻找生物标志物）等。在百年征程中，溶瘤病毒曾一度落寞，治疗效果受到质疑。如今溶瘤病毒的故事仍远未结束，它正处于迭代进化的关键转折期。不同的是，研究已经证明溶瘤病毒已成为肿瘤免疫组合治疗的重要部分。随着溶瘤病毒的不断发展、治疗方案不断完善，溶瘤病毒疗法将成为下一把抗癌利刃。那些能够系统性解决上述挑战的企业和产品，将有机会在肿瘤免疫治疗的版图中，占据不可替代的一席之地。参考来源： 1.https://www.biospace.com/fda/replimune-soars-upon-fda-resubmission-for-advanced-melanoma-drug. 2.公司招股书等 END 扫码领取CPHI China2026展会门票智药研习社近期直播来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

2026-02-20

·柏嶺资本

溶瘤病毒行业报告

1.1 溶瘤病毒定义溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一类能特异性地在肿瘤细胞中复制，靶向杀死肿瘤细胞且不损伤正常细胞的病毒，可通过免疫介导机制发挥抗肿瘤作用[1]。这类病毒具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，可以依靠病毒本身的特异性在肿瘤细胞中复制而杀死并裂解肿瘤细胞，从中释放出来的病毒又可以进一步感染周围的肿瘤细胞，以此达到理想的治疗效果[2]。 1.2 溶瘤病毒作用机制 1、直接溶瘤作用：选择性复制与裂解机制。溶瘤病毒利用肿瘤细胞的分子特征实现选择性复制：干扰素通路缺陷：肿瘤细胞常存在干扰素信号通路缺陷，使病毒能够在肿瘤细胞中有效复制[3]; RAS信号通路异常：RAS转化的癌细胞常表现出双链RNA激活蛋白激酶（PKR）通路的缺陷，这种受损的抗病毒防御使癌细胞更易受病毒感染[3]; PI3K/Akt/mTOR通路激活：该轴的激活增强病毒内化和内体分选，促进病毒在宿主细胞内的传播[3]; 2、免疫调节作用：免疫激活与协同效应。溶瘤病毒感染可诱导免疫原性细胞死亡，其特征包括：损伤相关分子模式（DAMPs）释放：如钙网蛋白、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、ATP等[4]; 病原相关分子模式（PAMPs）释放：病毒分子作为危险信号[4]; 肿瘤相关抗原（TAAs）释放：提供肿瘤特异性抗原库[4]; 3、肿瘤微环境重塑：“冷”肿瘤向“热”肿瘤转换。免疫抑制微环境转换：巨噬细胞从M2型向M1型转化[5]；调节性T细胞（Treg）减少和功能障碍[6]; 髓系源性抑制细胞（MDSC）功能抑制; 细胞因子和趋化因子调节：促炎因子增加（TNF-α、IL-6、IFN-γ等）、趋化因子产生，招募免疫细胞，免疫检查点分子调节（如PD-L1）[7]; 1.3 溶瘤病毒核心优势高特异性靶向：能够选择性识别并感染肿瘤细胞双重杀伤机制：同时具备直接杀伤和免疫激活功能天然安全性：许多病毒株对人类致病性低可工程化特性：易于通过基因工程技术改造优化 1.4 溶瘤病毒技术发展对溶瘤病毒的研究可以追溯到19世纪中叶，其T-Vec自2015年成为首个获得FDA批准的溶瘤免疫疗法。HSV-1 based T-Vec的获批，是溶瘤病毒免疫疗法领域的重要里程碑。 1、早期探索阶段（1900-1990）从1904年白血病患者白细胞计数降低的最早临床观察到1970年代野生型病毒的初步尝试[8] 2、基因工程革命阶段（1990-2000）基因工程技术的发展使研究人员能够精确操纵病毒基因组，推动溶瘤病毒治疗从临床前研究转向临床应用[8] 3、第二代病毒发展期（2000-2015）引入治疗性转基因和基因修饰以增强肿瘤特异性和抗肿瘤免疫反应[8] 4、第三代技术创新期（2015-2026）包含高级修饰以逃避免疫清除、递送多重治疗载荷，并与其他癌症疗法协同作用[8] 1.5 溶瘤病毒疗法技术路径溶瘤病毒载体在工程策略、治疗优势、代表性病毒平台、临床开发阶段和适用适应症方面存在显著差异，其展示于下表所示： 1.5 溶瘤病毒疗法给药路径目前，溶瘤病毒主要采用以下三种给药途径： 1、肿瘤内给药：迄今为止，肿瘤内给药仍然是最常见的方法，即将病毒直接注射至可及的肿瘤中。这种方法能够实现较高的局部病毒浓度，同时最大限度地减少系统暴露，但仅限于浅表型或影像引导下地可注射病灶。 2、全身给药：通过静脉注射进行全身给药被认为是系统给药地突破方向，旨在针对具有转移性及深层地肿瘤。尽管具有潜力，但该途径面临重大障碍，包括循环过程中地剂量稀释、快速免疫清楚、免疫原性毒性（如细胞因子释放综合征CRS）及脱靶效应。具体而言，其为一种具有最高药物暴露、全身注射最广泛同时患者给药风险亦最高地给药途径。溶瘤病毒的全身给药正通过三种主要策略进行，包括：1）LNP递送，其将溶瘤病毒衍生的核酸包封在用于静脉注射的纳米级脂质囊泡中；2) 溶瘤病毒本身的结构修饰，旨在增强病毒衣壳（例如，通过添加稳定肽或聚合物涂层），使完整病毒体能够在血液中存活并转移至肿瘤；以及（3）基于细胞的载体，其将整个溶瘤病毒装载到活细胞活细胞衍生的囊泡中，利用天然免疫逃逸机制将病毒全身性递送。下表载列了溶瘤病毒全身递送的常用方法比较：在这些选项中，LNP提供了最具工业可行性的前进路径。其已在人体中实现临床概念验证，证实了可扩展、可重现的生产制造及可接受的安全性。LNP具有高包封率和快速内体释放的特点，与仅限衣壳工程或细胞加载相比，可产生卓越的转染效果。其模组化脂质成分和表面化学性质支援轻松更换有效载荷、肿瘤靶向配体附着以及与免疫调节剂共同配合，同时避免了阻碍载体平台发展的细胞培养和CMC复杂性以及衣壳重新设计所需的广泛生物工程。总体而言，这些特性使LNP递送成为开发下一代溶瘤病毒的可行和差异化解决方案。 3、腔内给药：腔内给药包括膀胱内给药、腹腔内给药和胸腔内给药，分别实现胸腔、腹腔和膀胱内地局部治疗。此类给药方式能够在高局部药物浓度地同时减少系统毒性。然而，其使用通常限位于特定解剖空间地癌症，并可能需要重复导管插入。 1.6 溶瘤病毒疗法疗法策略溶瘤病毒通过工程、策略性组合及围手术期应用，拓展了治疗潜力，展现了其在多种治疗模式中的多功能性： 1、溶瘤病毒单药疗法。经生物工程改造的溶瘤病毒可设计为递送治疗性有效载荷，例如肿瘤相关抗原、细胞因子、趋化因子或双特异性TEC，从而增强先天性和适应性免疫反应。概念验证研究已证明其在多种适应症（包括各种实体瘤和中枢神经系统肿瘤）中的安全性及初步疗效。 2、溶瘤病毒+肿瘤免疫抑制剂。溶瘤病毒诱导免疫原性细胞死亡和原位抗原释放，增加TIL浸润和PD-L1表达，有效将冷肿瘤转化为热肿瘤。这种转化将有助于攻克PD-1/PD-L1抗体的一个关键局限性，对于免疫浸润较差、抗原呈现较低的肿瘤，疗效有限。溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合的临床研究已在晚期实体瘤中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且在早期试验中反映了良好的安全性特征，并无意料之外的毒性。 3、溶瘤病毒+细胞疗法。溶瘤病毒促进抗原释放、树突状细胞成熟以及T/NK细胞活化，从而提高过继性细胞疗法（包括CAR-T及CAR-NK）的疗效，尤其是在实体瘤中。 4、联合放疗或化疗：溶瘤病毒和放疗是肿瘤治疗的两个不同领域，为不重叠的细胞毒性谱。辐射能增强病毒的溶瘤作用，病毒能够提高细胞放疗敏感性，二者具有协同作用。示例：ZD55-IL-24 + 放疗：协同杀伤黑色素瘤细胞。化疗是直接杀死恶性细胞，增强肿瘤细胞免疫原性，增强溶瘤病毒的细胞毒性，溶瘤病毒联合化疗具有协同作用，促进抗肿瘤免疫反应。示例：H101 + PF方案：头颈、食管鳞癌有效率78.8% vs 单纯化疗39.6%。 5、溶瘤病毒作为辅助及新辅助疗法。围手术期使用溶瘤病毒，无论是在术前还是术后，都可以改善局部肿瘤控制，降低复发风险，并提高长期手术疗效。 2.1 溶瘤病毒疗法市场规模与增速考虑到临床应用日益增多（目标适应症范围从黑色素瘤扩大至主要实体瘤，包括膀胱癌、该疗法应用范围已从黑色素瘤扩展至主要实体瘤，包括膀胱癌及头颈部癌等），溶瘤病毒资产的产品线的不断扩大，以及全球对溶瘤病毒疗法作为一种有前景的肿瘤治疗的投资不断增长，预计全球市场将显著加速。根据弗若斯特沙利文的资料，预计全球溶瘤病毒疗法药物市场将自2024年地87.1百万美元增长至2028年地1559.7百万美元，2024年至2028年地复合年增长率为105.7%，到2033年将进一步扩大至17144.5百万美元，2028年至2033年地复合年增长率为61.5%。同时，美国溶瘤病毒疗法市场预计将由2024年的58.2百万美元增加至2028年地975.2百万美元，2024年至2028年的复合年增长率为102.3%，并进一步扩大至2033年的9640.0百万美元，2028年至2033年的复合年增长率为58.1%。下图分别列出了所示时期内全球、美国及中国溶瘤免疫疗法药物市场的历史及预测市场规模。在国内企业日益增长的研究和开发投入、临床试验审批数量持续增加、创新生物制剂的有利政策支持以及日益明确的商业化路径的推动下，中国溶瘤病毒市场正从其萌芽阶段过渡到快速增长时间。根据弗若斯特沙利文的资料，2025年至2033年间中国预期至少将有六款新型溶瘤免疫疗法获批上市，其适应症范围同样亦会扩展至覆盖更多实体瘤类型。此等动态共同预示中国溶瘤病毒药物市场将迎来显著增长，预计该市场规模将由2024年的6.3百万美元增长至2028年的222.8百万美元，并于2033年进一步攀升至3271.3百万美元，2024年至2028年间复合年增长率高达143.9%，2028年至2033年间则为71.1%。下图列示中国溶瘤免疫疗法药物市场于所示期间的历史及预计市场规模。 2.2 溶瘤病毒疗法竞争格局在2021-2026年期间，全球溶瘤病毒药物市场经历了重要的发展阶段。截至目前，全球共有4-5种溶瘤病毒药物（Imlygic药物、Delytact药物、Oncorine药物、Gendicine药物、Rigvir）获得主要药监机构批准上市，其中在2021-2026年期间仅有1个新药获批[9]。这些药物代表了不同技术平台和适应症的突破，为癌症免疫治疗领域提供了新的选择。关于在研管线，根据统计数据，全球溶瘤病毒药物管线在2021-2026年间呈现出快速发展的态势。截至2026年2月，全球共有60种溶瘤病毒药物处于临床试验阶段[10][11]，其中中国参与了17种药物的临床试验，占全球总数的28.3%。按病毒类型分布，腺病毒占比最高，达30%。按适应症分布，黑色素瘤占比最高，达25%。 2.3 溶瘤病毒疗法发展趋势 1、技术差异化及免疫激活。具备复制能力的溶瘤病毒相较非复制型基因疗法具有独特优势，最为显著的乃其于肿瘤内选择性扩增至激发强烈的全身性免疫反映。随着病毒工程学发展，例如引入免疫调节载体，进一步提升先天性免疫及适应性免疫，为更为持久的肿瘤控制及提升临床各类患者人群的缓解率提供支持。此外，以膀胱内给药为例的给药方法与常规的临床工作流程高度契合，其有利现实场景中的实际应用及减少操作障碍。 2、克服对传统免疫疗法的耐药性。溶瘤病毒疗法为解决现有免疫疗法局限性提供了一种差异化机制，尤其是低免疫原性且对免疫检查点抑制反应不佳的冷肿瘤。这种肿瘤组织的选择性复制，溶瘤病毒可诱发免疫原性细胞死亡、释放新抗原及通过树突状细胞提升抗原呈递，促使细胞毒性T细胞的强劲浸润，并将过往免疫抑制的肿瘤环境转化为免疫反应更为活跃的热状态。肿瘤微环境的重塑有助于克服对PD-1/PD-L1或CTLA-4的原发性或获得性耐药，及有效扩大可从免疫疗法获益的患者群体。对传统免疫疗法无效或不适用的患者，溶瘤免疫疗法提供了一种独特的作用机制，能产生持久的肿瘤控制，填补了这一重要的临床空白。 3、给药方法的进步。溶瘤免疫疗法具有固有波动性，可依据肿瘤类型及解剖可及性透过多种途径类型给药。新的给药方法正在扩大溶瘤免疫疗法的适应性及临床应用，特别是对于深层或转移性肿瘤。例如，膀胱内灌注特别适合非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。相较之下，肿瘤内给药更适合头颈部鳞状细胞癌（头颈鳞癌）等肿瘤，因为这些肿瘤通常可以透过影像或直接观察轻松触达。该治疗灵活性拓宽了溶瘤免疫疗法在不同实体瘤之间的临床效用性及适应性。 4、扩大治疗适应症。除目前已获批的黑色素瘤、鼻咽癌及恶性脑胶质瘤适应症外，溶瘤免疫疗法正于更广泛的实体瘤领域积极开展研究，包括膀胱癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、头颈鳞癌，甚至特定血液恶性肿瘤，凸显了其作为平台疗法的多功能性及潜力，可以解决临床需求高度未满足的癌症问题。鉴于监管机构日益认可将溶瘤免疫疗法视为传统疗法（如治疗NMIBC所用的卡介苗）效果不彰或不可用情境之下可行替代方法，这一拓展路径有据可循。结合可拓展的生产能力和日益丰富的临床经验，此等趋势令溶瘤免疫疗法成为战略重要性的治疗模式，具备重塑各类肿瘤治疗范式的长远潜力。 5、实现协同组合策略。透过重组肿瘤微环境及增强免疫激活，溶瘤免疫疗法增强传统免疫疗法，CAR-T疗法及化疗的疗效。此等协同效应令溶瘤药物尤其适用于旨在克服单药疗法下常见的肿瘤异质性、耐药机制及疗效有限问题的多模态治疗方案。此外，其与现行的治疗标准的较高适配程度，为临床设计、监管定位及潜在商业合作提供了意义非凡的策略灵活性。 6、通过定价与报销强化市场准入。建立可持续的定价策略与有利的报销框架，是支持溶瘤免疫疗法临床应用与商业增长的关键因素。关于其创新机制及通常针对的小众适应症，溶瘤免疫疗法产品普遍定位为高端价格，这反映了其治疗价值及生产工艺的复杂性。值得注意的是，报销支持在将这种价值转化为实际临床应用方面起着决定性作用，例如DelytactⓇ（G47∆）在日本国民健康保险体系众获得全额报销，以及Rigvir在拉脱维亚享有全额报销福利。即使在报销尚未完全普及的市场（中国H101），既定定价基准与日益增长的临床应用表明市场接受度持续提高，并为未来纳入报销体系奠定基础。有关目前已获批溶瘤免疫疗法产品的定价及报销政策详情。 7、治疗依从性与重复使用支撑市场需求。现有临床及真实数据显示，接受溶瘤免疫疗法的患者中有相当比例进行重复或持续治疗。这在目标适应症属于侵袭性疾病的情况下，仍能支持治疗的持续应用。已发表的文献显示，约20%的临床试验患者完成了T-VEC治疗的计划疗程；而H101的真实实用经验显示，约40%的患者接受了超过一个疗程的治疗。 2.4 溶瘤病毒疗法挑战溶瘤病毒领域仍存在若干开发挑战，构成了溶瘤病毒领域的若干准入壁垒。应对这些挑战不仅反映了目前的局限性，亦突显了影响该行业未来的新兴趋势。 1、将抗病毒免疫转化为抗肿瘤免疫：溶瘤免疫疗法给药后可能会引发免疫反映，导致产生针对病毒的中和抗体，限制其溶瘤功效，尤其是在静脉给药时。减轻这种免疫清楚至关重要。目前解决此问题的策略包括改造病毒骨架以保留其逃避抗体中和的天然能力、设计表达因子的载体细胞来增强抗肿瘤免疫并维持病毒活性。 2、扩大临床应用：溶瘤免疫疗法对尺寸小的病灶有效，但由于病毒扩散、医生的操作技能及肿瘤内给药的限制，通常对较大的病灶及无法注射的转移灶的疗法有效。增强病毒载体复制能力、系统给药、改善肿瘤靶向性及增强免疫反应是解决未满足的临床需求的持续研究的关键领域。 3、改良溶瘤免疫疗法生产工艺。溶瘤免疫疗法产品的生产涉及多个复杂的步骤，包括细胞培养、病毒感染及扩增、收获、纯化、配方及质量控制。每一步均存在不同的技术障碍。人们正在采用无血清悬浮培养、微载体生物反应器及固定生物反应器等技术来提高效率，但成本效益平衡仍然是一个挑战。 4、递送技术的突破。大多数溶瘤病毒疗法依赖瘤内或腔内注射，将治疗限制亦可触及的病灶，并降低了对转移性或深层肿瘤的疗效。静脉内递送虽然覆盖更广，但面临免疫清楚、循环不稳定和肿瘤靶向性差等挑战。新兴策略，例如包封溶瘤病毒衍生核酸的LNP和基于配体的靶向策略，在改善全身递送和治疗范围方面显示出令人鼓舞的早期临床结果。 5、提高疗效及安全性。尽管有减毒策略，但人们仍担心神经毒性、不受控制的病毒复制和全身炎性，尤其是在引入免疫刺激核酸序列时，在肿瘤细胞中实现选择性复制同时不伤害健康组织是一项关键挑战。目前的方法，例如敲除必需的病毒核酸序列和使用肿瘤特异性启动子，显示出前景，但维持稳定和安全的有效载荷表达仍然存在技术难度。 6、精准医疗整合。生物标志物正日益引导个性化溶瘤病毒疗法的发展。预测性生物标志物（包括本公司发现的生物标志物）有助于早期阶段识别最有可能受益的患者，从而实现更具针对性的治疗并提高临床试验效率。此外，伴随诊断越来越多地嵌入整个开发周期，有助于早期筛选受益人群，提高开发效率。 7、制造及质量控制。根据GMP标准，开发人员必须确保病毒的纯度、效力及活性一致，同时尽量减少批次间差异及工艺漂移。为应对这些挑战，溶瘤病毒生产商正积极探索制造和质量控制的新方向，旨在提高一致性、降低成本并加快产品上市时间。 8、平台多功能性。开发溶瘤病毒疗法需要分子生物学、免疫学、病毒学和生物工程学的综合专业知识，使平台级创新成为开发的差异化因素和准入门槛。领先公司正在建立标准化平台，不仅支持溶瘤，还支持蛋白质替代和细胞疗法增强等应用，从而简化开发并实现多种资产的快速迭代。 9、全球合作。溶瘤病毒疗法通常需要在医院进行跨部门协调、复杂的报销谈判以及国际注册专业知识。因此，国际多中心试验、区域性生产中心和海外商业化网络正成为标准做法，为溶瘤病毒疗法在全球的临床试验和市场准入做好准备。参考文献 [1]石潘.溶瘤病毒在肝细胞癌治疗中应用的研究进展.国际消化病杂志.2023[1].4（14-17）； [2]刘强.溶瘤病毒治疗胰腺癌的研究进展.医学综述.2008[10].3(1482-1484); [3]Vinvenzo Raimondi.Oncolytic viruses: a potential breakthrough immunotherapy for multiple myeloma patients.Sec. Cancer Immunity and Immunotherapy.2024.15; [4]Chaolong Lin.Immune landscape and response to oncolytic virus-based immunotherapy.2024.18(3):411-429; [5]vinvenzo Raimondi.Oncolytic viruses:a potential breakthrough immunotherapy for multiple myeloma patients.Ser.Cancer immunity and immunotherapy.2024.15; [6]Kristin DePeaux.589 Efficacy of oncolytic vaccinia virus requires infection of suppressive immune cells in the tumor microenvironment leading to their reprogramming and deletion.2020; [7]李雪.溶瘤病毒和自然杀伤细胞来源外泌体杀伤肿瘤作用的研究进展.2023.9：711-718； [8]Danli Xiao.Oncolytic viruses:advanced strategies in cancer therapy.2026.45; [9]Kristi Rosa.Oncolytic Virus Teserpaturev Approved in japan for malignant glioma.2021. [10]https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/133b7b6dbc44349de1cf26a6a257fc58; [11]https://www.frostchina.com/content/insight/detail/6946a6524a7a7390deca9cb7; end

免疫疗法

2026-02-12

·投医问药

Cell丨哈佛大学揭示溶瘤病毒诱导抗肿瘤免疫的核心机制

点击蓝字关注我们投医问药 Summary 胶质母细胞瘤是一种极具挑战性的恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂治疗效果不佳，核心问题在于肿瘤 T 细胞浸润稀少且难以深度渗透，溶瘤病毒治疗虽能诱导免疫激活，但 T 细胞激活的持续性、空间作用模式及与患者预后的关联机制仍未明确。 2026 年 2 月 11 日，丹娜 - 法伯癌症研究所、哈佛医学院、马萨诸塞州总医院等机构的 Maxime Meylan、Ye Tian、Lijian Wu（共同一作）及 Mario L. Suva、E. Antonio Chiocca、Kai W. Wucherpfennig（通讯作者、主要联系人）团队在《Cell》发表题为 “Persistent T cell activation and cytotoxicity against glioblastoma following single oncolytic virus treatment in a clinical trial”（临床试验中单次溶瘤病毒治疗后，T 细胞对胶质母细胞瘤的持续性激活及细胞毒性作用）的研究论文。研究团队通过多重空间蛋白质组学和空间转录组学技术发现，单次 rQNestin34.5v.2 溶瘤病毒治疗可诱导胶质母细胞瘤中 T 细胞深度且持久浸润（最长达 2 年以上）；预先存在的肿瘤浸润 T 细胞会发生局部扩增，且与患者更长生存期相关；颗粒酶 B 阳性 CD8+T 细胞与凋亡肿瘤细胞的邻近程度可预测无进展生存期；病毒残留物仅局限于坏死区域，T 细胞则浸润至存活肿瘤区域并持续发挥杀伤作用。该研究揭示了溶瘤病毒诱导抗肿瘤免疫的关键机制，为胶质母细胞瘤的免疫治疗提供了新的理论依据和潜在靶点欢迎关注公众号并设置星标 01 ｜INTRODUCTION 由于恶性细胞具有显著的遗传异质性和可塑性，胶质母细胞瘤的靶向治疗和免疫治疗研发被证明具有挑战性。可塑性阻碍了靶向治疗的发展，部分原因是恶性细胞可以在神经前体细胞样、少突胶质细胞前体细胞样、星形胶质细胞样和间充质样细胞状态之间转换。靶向多种肿瘤抗原的 T 细胞库可能潜在应对这种肿瘤细胞异质性，但部分胶质母细胞瘤细胞状态通过下调主要组织相容性复合体 I 类分子和表达 T 细胞上抑制性受体的配体来逃避免疫识别。在多种其他癌症中有效的免疫检查点抑制剂，在胶质母细胞瘤的临床试验中却取得了阴性结果。根本挑战在于胶质母细胞瘤的 T 细胞浸润稀少，且稀疏浸润的 T 细胞主要位于血管周围空间，而非深度浸润到肿瘤区域。因此，开发能够实现胶质母细胞瘤中 T 细胞深度且持续浸润的治疗干预措施，是联合治疗的基础。溶瘤病毒因其在癌细胞中的选择性复制和诱导免疫原性细胞死亡的特性而引起了广泛关注。基于 1 型单纯疱疹病毒的溶瘤病毒是首批进入临床试验的溶瘤病毒。美国食品药品监督管理局已批准一种 1 型单纯疱疹病毒溶瘤病毒 Talimogene laherparepvec（T-VEC）用于治疗不可切除的 IIIB-IV 期黑色素瘤。在 II-IVM1a 期黑色素瘤患者中观察到总生存期的显著差异：T-VEC 组为 46.8 个月，粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子组为 21.5 个月。Teserpaturev（G47Δ）在日本获批用于治疗复发性胶质母细胞瘤，基于一项 2 期临床试验，该病毒最多可进行六次瘤内注射。它是一种基因工程改造的 1 型单纯疱疹病毒，其中 ICP34.5（神经毒性因子）、ICP47（抗原呈递抑制剂）和 ICP6（病毒复制相关基因）已被灭活。获得监管批准的临床试验表明，多次病毒注射后 CD4 + 和 CD8+T 细胞密度增加，但对诱导的 T 细胞群体的功能状态和空间相互作用的理解非常有限。在最近报道的一项首次人体复发性胶质母细胞瘤临床试验中，研究团队评估了 rQNestin34.5v.2（CAN-3110，linoserpaturev），这是一种 1 型单纯疱疹病毒溶瘤病毒，其病毒 ICP34.5 基因的表达由在胶质母细胞瘤中过表达的巢蛋白启动子控制。治疗后切除的肿瘤显示 T 细胞浸润增加，基于 T 细胞受体 β 的 T 细胞比例与生存期相关，与单纯疱疹病毒 1 型血清学状态无关。这些具有临床意义的发现促使本研究开展，旨在利用高度多重空间蛋白质组学和空间转录组学技术，深入理解溶瘤病毒治疗后的 T 细胞程序。 02 ｜RESULTS 研究人员采用 CODEX 多重免疫荧光和 Xenium 空间转录组学技术，对 16 例患者的预处理活检样本和治疗后切除样本进行分析。结果显示，溶瘤病毒治疗后 CD8+T 细胞、CD4+T 细胞和 B 细胞在胶质母细胞瘤中的浸润显著增加，调节性 T 细胞也有所增多，但 CD8+T 细胞扩增幅度更大，导致 CD8+/ 调节性 T 细胞比值显著升高。即使在单次治疗后 6-25 个月，仍能观察到大量 T 细胞浸润，其中 1 例患者的 T 细胞浸润持续超过 2 年，且不同剂量组均能观察到 T 细胞浸润升高，证实溶瘤病毒可诱导持久且广泛的 T 细胞浸润。 Figure 1：单次溶瘤病毒治疗后 T 细胞的持续性深度浸润研究人员通过 CODEX 成像观察到，治疗后晚期时间点（24-331 天）T 细胞仍能深度浸润到肿瘤实质中，形成淋巴样聚集物和高浸润区域。空间分析显示，颗粒酶 B 阳性 T 细胞与表达裂解型半胱天冬酶 3 的凋亡肿瘤细胞紧密相邻，且颗粒酶 B 阳性 CD8+T 细胞和 CD4+T 细胞的密度与凋亡肿瘤细胞密度呈正相关。距离分析表明，靠近肿瘤细胞的 T 细胞表达更高水平的颗粒酶 B、PD-1 和 CD44，符合细胞毒性表型；而肿瘤细胞在靠近 T 细胞的区域表达更高的 MHC-I 和凋亡标志物，远离 T 细胞的区域则缺氧标志物 CA9 表达升高。临床关联分析显示，颗粒酶 B 阳性 T 细胞与肿瘤细胞的距离越短，患者无进展生存期越长，肿瘤生长速率越低。 Figure 2：颗粒酶 B 阳性 T 细胞对胶质母细胞瘤细胞的原位细胞毒性证据研究人员通过 Xenium 空间转录组学分析，鉴定出 8 种 CD8+T 细胞亚群和 2 种 CD4+T 细胞亚群，其中包含表达 NR4A1/NUR77、CD69、IFNG 和 TNF 的早期激活型 CD8+T 细胞亚群，该亚群在治疗后显著富集，且与肿瘤细胞紧密相邻。治疗后多种 T 细胞群体均显著扩增，其中 CD8 + 组织驻留 T 细胞扩增最为明显。空间梯度分析显示，靠近肿瘤细胞的 T 细胞富集组织驻留标志物（ITGAE/CD103、ZNF683/HOBIT）和干扰素诱导基因，而远离肿瘤细胞的 T 细胞则高表达干细胞样标志物（SELL、TCF7、IL7R）。早期激活标志物阳性 T 细胞距离肿瘤细胞更近，干细胞样标志物阳性 T 细胞则距离更远，证实 T 细胞功能状态与空间位置密切相关。 Figure 3：与肿瘤相互作用的 T 细胞中早期激活和组织驻留程序的分子证据研究人员通过细胞邻域分析，鉴定出 8 种功能区域，包括肿瘤区、肿瘤 - T 细胞界面区、浆细胞区、淋巴样聚集物区等。CD8 + 组织驻留 T 细胞和早期激活 T 细胞主要定位于肿瘤 - T 细胞界面区和肿瘤区，而 CD8 + 干细胞样 T 细胞则集中在淋巴样聚集物中，与 B 细胞和树突状细胞紧密相互作用。淋巴样聚集物中的 T 细胞高表达淋巴组织形成基因（CXCL13、CCL19）和共刺激分子，肿瘤 - T 细胞界面的 T 细胞则高表达干扰素和早期激活标志物。不同区域的髓系细胞表达不同的免疫抑制分子：淋巴样聚集物中的巨噬细胞 / 单核细胞高表达 CLEC2D 和 TGFB1，肿瘤区的则高表达 CD276（B7-H3）和 VEGFA。CODEX 分析验证了这些细胞邻域的存在，且肿瘤浸润 T 细胞呈细胞毒性表型，淋巴样聚集物中的 T 细胞则呈增殖表型。 Figure 4：溶瘤病毒治疗后 T 细胞应答的空间分区研究人员通过免疫组化和 Xenium 技术检测病毒位置，发现 32.1% 的区域存在病毒标记，但仅局限于 DAPI 信号低或缺失的坏死区域，存活肿瘤区域未检测到病毒。空间距离分析显示，HLA-DR + 巨噬细胞和中性粒细胞在病毒阳性区域附近富集，而 CD8+T 细胞和 CD4+T 细胞则显著远离这些区域。Xenium 检测到 4 例治疗后样本的坏死区域存在病毒转录本，预处理样本中未检测到病毒信号。细胞类型距离分析表明，坏死细胞最靠近病毒阳性区域，T 细胞和 B 细胞则距离最远，证实病毒残留物与 T 细胞浸润区域呈空间分离，提示晚期 T 细胞浸润的驱动因素并非病毒抗原识别。 Figure 5：溶瘤病毒残留物局限于坏死肿瘤区域研究人员对 33 例患者的肿瘤和外周血 T 细胞受体 β 测序显示，治疗后肿瘤中 T 细胞克隆性显著增加，而外周血中无明显变化，表明 T 细胞扩增主要发生在肿瘤局部。约 13% 的预处理克隆在治疗后仍可检测到，且这些共享克隆扩增的患者生存期显著长于克隆收缩的患者。数据库筛查显示，扩增的克隆与已知疱疹病毒特异性 T 细胞受体无匹配，而与肿瘤反应性特征相关。空间 TCR 图谱显示，扩增的克隆（包括预先存在和新出现的克隆）主要富集在肿瘤微环境中，且多为 CD8 + 组织驻留 T 细胞，距离肿瘤细胞显著近于非扩增 T 细胞，证实扩增的 T 细胞具有肿瘤靶向性。 Figure 6：溶瘤病毒治疗后预先存在的肿瘤浸润 T 细胞克隆的扩增研究人员通过 Xenium 分析将肿瘤细胞分为 6 种分子状态，包括神经前体细胞样、少突胶质细胞前体细胞样、星形胶质细胞样和两种间充质样状态（其中一种具有缺氧特征）。治疗后复发时，缺氧间充质样肿瘤细胞比例显著增加。距离分析显示，远离 T 细胞的肿瘤细胞高表达缺氧相关基因（CA9、VEGFA）和缺氧间充质样特征基因，且缺氧间充质样细胞比例与 T 细胞距离呈正相关。在缺氧 VEGFA 高表达区域，尽管邻近区域存在 T 细胞浸润，但该区域仍表现出明显的 T 细胞排斥现象，证实缺氧间充质肿瘤区域可能是治疗抵抗的位点，其通过抑制 T 细胞浸润或诱导 T 细胞凋亡实现免疫逃逸。 Figure 7：缺氧间充质肿瘤区域对 T 细胞的排斥作用 03 ｜DISCUSSION 综上所述，本研究通过多重空间组学技术，证实单次溶瘤病毒治疗可诱导胶质母细胞瘤中 T 细胞深度且持久的浸润，触发持续性抗肿瘤免疫应答；预先存在的肿瘤浸润 T 细胞在治疗后发生局部扩增，其与肿瘤细胞的紧密相互作用与患者良好预后相关；溶瘤病毒残留物仅局限于坏死区域，T 细胞浸润至存活肿瘤区域并通过早期激活程序发挥细胞毒性作用；缺氧间充质肿瘤区域是治疗抵抗的关键位点，通过排斥 T 细胞促进免疫逃逸。该研究揭示了溶瘤病毒诱导抗肿瘤免疫的核心机制，为优化胶质母细胞瘤免疫治疗策略提供了重要的理论依据和潜在靶点，同时建立了空间组学技术解析肿瘤免疫微环境的范例。 References [1] Meylan M, Tian Y, Wu L, et al. Persistent T cell activation and cytotoxicity against glioblastoma following single oncolytic virus treatment in a clinical trial. Cell. 2026; 189: 1-18. [2] Neftel C, Laffy J, Filbin M G, et al. An Integrative Model of Cellular States, Plasticity, and Genetics for Glioblastoma. Cell. 2019; 178: 835-849.e21. [3] Mathewson N D, Ashenberg O, Tirosh I, et al. Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis. Cell. 2021; 184: 1281-1298.e26. [4] Hara T, Chanoch-Myers R, Mathewson N D, et al. Interactions between cancer cells and immune cells drive transitions to mesenchymal-like states in glioblastoma. Cancer Cell. 2021; 39: 779-792.e11. [5] Ling A L, Solomon I H, Landivar A M, et al. Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma. Nature. 2023; 623: 157-166. [6] Goltsev Y, Samusik N, Kennedy-Darling J, et al. Deep Profiling of Mouse Splenic Architecture with CODEX Multiplexed Imaging. Cell. 2018; 174: 968-981.e15. [7] Janesick A, Shelansky R, Gottscho A D, et al. High resolution mapping of the tumor microenvironment using integrated single-cell, spatial and in situ analysis. Nature Communications. 2023; 14: 8353. [8] Andtbacka R H I, Kaufman H L, Collichio F, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. Journal of Clinical Oncology. 2015; 33: 2780-2788. [9] Todo T, Ito H, Ino Y, et al. Intratumoral oncolytic herpes virus G47Δ for residual or recurrent glioblastoma: a phase 2 trial. Nature Medicine. 2022; 28: 1630-1639. [10] Shalhout S Z, Miller D M, Emerick K S, et al. Therapy with oncolytic viruses: progress and challenges. Nature Reviews Clinical Oncology. 2023; 20: 160-177. [11] Oliveira G, Stromhaug K, Klaeger S, et al. Phenotype, specificity and avidity of antitumour CD8+ T cells in melanoma. Nature. 2021; 596: 119-125. 投医问药投医问药起源于清华大学、北京大学和中国科学院，包含投医问药分享会和投医问药俱乐部，以及与清华大学生命科学学院合办的行业大咖论坛等板块，为生物医药领域专业人士专门打造，通过小型圆桌论坛和分享会的形式，提供一个深度交流和合作的平台。俱乐部成员包括PI、博士后、博士生以及生物医药产业和金融界的专业人士。在这里，大家可以分享自己的研究成果，讨论科研转化的可能性，寻找合作伙伴和资本介入的机会。投医问药注重建立信任关系，保持公益性，为生物医药相关人士促成各类资源的精准匹配，促进科研成果、创业想法的转化和社会价值的实现。欢迎关注投医问药，并添加小编微信号：seekmedicine，添加微信时请备注：单位/职业/姓名，如果是PI/教授、创始人、合伙人等，还请注明。声明：本内容仅用作生物医药行业信息传播，不构成任何用药和投资建议。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系seekmedicine@163.com。点赞收藏分享

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
胶质瘤	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2021-05-24

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胶质母细胞瘤	临床2期	-	The University of Tokyo Hospital	-
前列腺癌	临床2期	-	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	-
前列腺癌	临床2期	-	The University of Tokyo Hospital	-
去势抵抗性前列腺癌	临床1期	日本	University of Tokyo	2016-04-01
间皮瘤	临床1期	日本	University of Tokyo	-