Adrabetadex

一、前言 醋酸（Acetic acid，又名乙酸，化学式CH3COOH）是一种弱酸，在水溶液中可部分电离生成醋酸根离子和氢离子，在常温下为无色透明液体。在制药领域，醋酸是十分常用的一种有机化学试剂，如用于缓冲液配制、调节溶液pH等。但是鲜有制剂研究人员知道醋酸在药物制剂处方开发中的妙用。毫不夸张地说，醋酸这种毫不起眼的化学试剂可以使某些濒临“死亡”的制剂开发项目起死回生，极大地推进项目进度。下面，笔者就将结合个人的实际项目经验以及案例谈一谈醋酸在药物制剂处方开发中的应用，希望对从事药物制剂研发的读者有所启发。 二、案例分享 2.1醋酸在环糊精包合物制备中的应用 对于某些难溶性的药物，将其制备成环糊精包合物是提高其溶解度的一种有效的制剂手段。但是，实际做过此类项目的人都知道很多时候药物是无法直接完全溶于环糊精溶液中的，往往不得降低载药量，而载药量降低又可能会导致后期制剂（如片剂）的体积过大。而且，往往很多时候包合效率（complexation efficiency, CE）不尽如人意，导致你得到的所谓的“包合物”中其实还含有大量的没有包封药物的游离的环糊精分子，只有部分环糊精分子与药物包合形成了真正的包合物。 还有些研究员会尝试添加有机溶剂（如乙醇），虽然此法可提高药物表观固有溶解度（apparent intrinsic solubility, S0）促进包合反应平衡向包合方向移动，但有机溶剂分子会与药物分子竞争环糊精空腔，降低药物/环糊精包合物的表观稳定性常数（apparent stability constant, Kc），导致整体包合效率下降。 对于一些碱性药物，若想制备环糊精包合物，醋酸就是一种绝佳的“佐料”（而对于酸性药物则是氨水，由于本文的主角是醋酸，故在本文先按下不表）。其原理是，挥发性弱酸（例如醋酸）加入弱碱性药物的水性包合体系，或者把挥发性弱碱（例如氨水）加入弱酸性药物的水性包合体系时，酸碱会促使药物发生电离。药物电离后，其表观固有溶解度S0增大，溶液中能溶解的药物分子增多。根据包合反应平衡原理，S0增大（相当于增加了反应物浓度），会推动包合反应平衡向生成药物与环糊精包合物的方向移动，从而暂时提高包合效率。当完成包合后，通过干燥（例如真空干燥）将引入的挥发性酸或碱（例如醋酸和氨水）去除。此时，药物又恢复到非离子化状态，最终得到非离子化的药物/环糊精包合物。 案例1抗抑郁药物AR-A000002 AR-A000002是阿斯利康（AstraZeneca）研发的一款选择性5-羟色胺受体拮抗剂。AR-A000002是一种弱碱性药物（pKa=8.3），其化学结构如图1所示。 图1 AR-A000002化学结构 该药物水溶性差，其环糊精包合物制备是将AR-A000002分别与等摩尔的羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）进行包合，并向包合体系中加入20当量的醋酸促进药物溶解。药物溶解后通过冻干将包合溶液固化，得到药物的包合物。冻干后药物、环糊精和醋酸的摩尔比约为1:1:1，在真空烘箱中88℃加热7小时后醋酸含量降至约0.1当量，继续加热至20天，残留的醋酸含量缓慢降至0.08当量。 图2添加醋酸制备的包合物、未添加醋酸制备的包合物以及纯药物溶出曲线 溶出实验结果表明，添加醋酸制备的AR-A000002/HP-β-CD包合物溶出迅速（图2黑色圆圈），能形成过饱和溶液，可释放约45%的药物，且该过饱和溶液在沉淀前能稳定存在约10小时；而未添加醋酸制备的包合物则不能形成过饱和溶液（图2白色圆圈），药物AR-A000002（图2白色方框）溶解非常缓慢。 2.2醋酸在喷雾干燥固体分散体中的应用 笔者参与过多个喷雾干燥固体分散体项目，最令笔者头疼的一个问题就是现在越来越多的新药溶解度非常差。在早期进行溶剂筛选时，有些药物在常用的有机溶剂（如乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇/二氯甲烷混合溶剂等）中溶解度很低，这就导致后期放大生产时需要使用大量的有机溶剂，限制了生产效率，增加了生产成本。 对于弱碱性药物，可使用挥发性酸通过电离作用提高药物在喷雾干燥溶剂中的溶解度，并且在真空干燥后，挥发性酸会挥发，使药物能够重新转变为游离形式。醋酸是一种非常合适的挥发性酸，因为它的pKa适中（4.75），与诸如盐酸等强酸相比，它与弱碱性药物的结合并不紧密。而盐酸等强酸由于强化学键的作用，不太可能从碱性药物上解离，而醋酸则可以在后续真空干燥过程中挥发，使药物恢复为游离碱形式。 案例2靶向抗癌药物吉非替尼 Lonza公司的研究人发现对于一种弱碱性药物吉非替尼（pKa=7.2，化学结构如图3所示），醋酸能够通过使其电离形成瞬态醋酸盐，将其在MeOH:H2O喷干溶剂中的溶解度提高10倍（醋酸用量20mg/mL）。 图3吉非替尼化学结构 醋酸在后续真空干燥过程中会被去除，最终得到的吉非替尼喷雾干燥分散体，其性能与未使用醋酸制备的喷雾干燥分散体相似，在形态（通过SEM观察）、药物的无定形状态（通过PXRD检测）、玻璃化转变温度（通过mDSC测定）方面相似，体外溶出也无明显差异，说明醋酸的使用对吉非替尼喷雾干燥分散体的特性没有显著影响，预期在体内的性能也相似。 因此，我们可以看到仅仅通过在喷雾干燥溶剂中添加醋酸就使药物的溶解度得到了显著的提高，不仅提高生产效率和减少所需溶剂量，使得一些难溶性药物药物能够实现大规模生产，也有利于践行绿色可持续发展以及环境保护。 参考文献 [1] Loftsson T, Sigurdsson HH, Másson M, Schipper N. Preparation of solid drug/cyclodextrin complexes of acidic and basic drugs. Pharmazie. 2004 Jan;59(1):25-9. [2] Adam MS, Miller WK, Pluntze AM, Stewart AM, Cape JL, Grass ME, Morgen MM. Acetic Acid as Processing Aid Dramatically Improves Organic Solvent Solubility of Weakly Basic Drugs for Spray Dried Dispersion Manufacture. Pharmaceutics. 2022 Mar 2;14(3):555. 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿