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银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，典型临床表现为局限或广泛分布的鳞屑性红斑或斑块，无传染性。该病可发生于任何年龄，约2/3患者在40岁以前发病。值得关注的是，银屑病不仅造成皮肤损害，还与多种共病相关，包括心血管疾病、代谢综合征、抑郁和焦虑等。银屑病的病理机制遗传因素 流行病学研究和遗传学研究均提示银屑病有遗传倾向。31.26%银屑病患者有家族史，一级亲属和二级亲属的遗传度分别为67.04%和46.59%。父母一方患银屑病时，其子女的发病率约为20%；父母双方患银屑病时，其子女的发病率高达65%。同卵双生子发病一致性为65-72%，而异卵双生子仅为15-30%。目前已确认的银屑病易感基因包括IL-12B、IL-23R、LCE3B/3C/3D、IL-23A、IL-17A、TNFAIP3等80多个。这些基因主要涉及抗原呈递、IL-23/IL-17轴信号传导、I型干扰素信号传导、NF-κB信号传导及皮肤屏障功能等通路。免疫机制 银屑病的发病机制涉及复杂的细胞与分子网络，其中IL-23/Th17轴被认为在发病中发挥核心作用。 初始阶段：创伤/感染等刺激角质形成细胞释放LL-37，与自身核酸复合后经TLR7/9激活pDCs→产生IFN-α/β；同时经TLR7/8激活mDCs→产生IL-12、IL-23、TNF-α→激活T细胞。 维持阶段：IL-12促CD4+T细胞向Th1分化（分泌IFN-γ、TNF-α）；IL-23促Th17存活/扩增（分泌IL-17A、IL-22等）。IL-17A是最关键的效应因子。此外，Tc17、γδT、ILC3也是IL-17来源。 角质形成细胞与炎症循环：活化的T细胞因子（IL-17、IL-22等）刺激角质形成细胞异常增殖，并诱导趋化因子（CXCL1/8、CCL20）、抗菌肽及促炎因子，进一步招募炎症细胞，形成正反馈环路。角质形成细胞还可主动产生IL-23、IL-36等，其中IL-36通路在脓疱型银屑病中关键。 关键信号通路：NF-κB、JAK-STAT（STAT3过度活化）、MAPK（p38、ERK、JNK）、PI3K/Akt/mTOR均参与炎症与增殖调控。代谢与表观遗传因素 近年研究发现，银屑病角质形成细胞存在代谢重编程，包括糖酵解增强、谷氨酰胺代谢异常和脂质代谢改变。葡萄糖转运体GLUT1在银屑病皮损中表达升高，抑制糖酵解可减轻银屑病样炎症。 表观遗传修饰也参与银屑病发病。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的异常表达调控着银屑病相关基因的表达。例如，miR-210通过促进Th1和Th17细胞分化参与银屑病发病。 图1.银屑病的病理机制。在IL-23/Th17轴被激活后，会产生大量炎症因子，而CCL20-CCR6通路会进一步加剧这一过程，例如白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）等。这些炎症因子与细胞膜上的受体结合，进一步向细胞内转导炎症信号，从而加重症状。临床分型 根据《中国银屑病诊疗指南（2023版）》，银屑病分为寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和银屑病关节炎四大类型。寻常型银屑病：占到80-90%，分点滴状和斑块状。点滴状银屑病多发于青少年，发病前常有链球菌感染史，皮损向心性分布，为1-10mm红色丘疹/斑丘疹，覆少许鳞屑，实验室检查可有白细胞及抗O升高。斑块状银屑病最常见，好发头皮、背部、四肢伸侧，为界限清楚的暗红或浸润性红斑，上附银白鳞屑，刮除可见蜡滴、薄膜及点状出血（Auspitz征）；可单发于头皮见束状发。脓疱型银屑病：脓疱型银屑病分泛发性(GPP)和局限性。GPP临床少见，有5种类型，包括急性GPP、妊娠期GPP、婴幼儿脓疱型银屑病、环状脓疱型银屑病及GPP的局限型。成人多伴寻常型；表现为红斑上突发泛发性无菌性脓疱，可融合成脓湖，伴发热等，1-2周干涸，反复发作。局限性包括掌跖脓疱病（掌跖周期性簇集性小脓疱）和连续性肢端皮炎（指趾起病，有诱因，晚期可致骨溶解）。红皮病型银屑病：一种少见的重症银屑病，多见于中老年人。临床表现为全身弥漫性红斑、浸润肿胀并伴有大量糠状鳞屑，皮损面积大于90%体表面积。患者有全身症状如发热、畏寒、乏力等，并伴表浅淋巴结肿大、足部或胫前水肿、低蛋白血症等。病程较长，易复发。银屑病关节炎（PsA）：约30%的银屑病患者可出现PsA，多继发于皮损后。常累及手足小关节、四肢大关节及骶髂脊柱，表现肿痛、晨僵、活动受限，重者可畸形。临床分6型（对称性多关节、非对称性少/单关节、远端指间、附着点炎、指/趾炎、残毁型）；中轴型以脊柱和骶髂为主，男性多发。其他类型银屑病：甲银屑病和反向银屑病。各型银屑病均可能伴发甲银屑病，银屑病关节炎甲病高发，甲母质、甲床不同部位受累。反向银屑病又名间擦银屑病，好发于儿童，多见于皮肤褶皱处。(a)  (b) (c)  (d)  (e)  图2.银屑病的临床表现。(a)：斑块状银屑病；(b)：点滴状银屑病；(c)：脓胞型银屑病；(d)：红皮病型银屑病；(e)：银屑病关节炎。药物疗法治疗靶点概述 基于对银屑病病理机制的理解，目前已确立多个治疗靶点。这些靶点主要集中于IL-23/Th17轴及相关信号通路。 TNF-α：作为上游炎症因子，TNF-α可激活树突状细胞产生IL-23，同时与IL-17A协同调节角质形成细胞基因表达。TNF-α抑制剂是首批用于银屑病治疗的生物制剂。 IL-23：由p19和p40亚基组成，是维持Th17细胞致病性的关键细胞因子。靶向p19亚基（IL-23抑制剂）或p40亚基（IL-12/23抑制剂）均可有效治疗银屑病。 IL-17A/F：作为下游效应细胞因子，IL-17A和IL-17F直接作用于角质形成细胞，诱导炎症因子和趋化因子产生。IL-17抑制剂是目前治疗银屑病最有效的药物之一。 IL-36：在脓疱型银屑病发病中起关键作用，IL-36受体抑制剂为GPP提供了新的治疗选择。 JAK-STAT通路：介导多种细胞因子信号传导，JAK抑制剂和TYK2抑制剂是新兴的口服小分子药物。 PDE4：通过水解cAMP调节炎症反应，PDE4抑制剂如阿普米司特已用于临床。 AhR激动剂：芳香烃受体（AhR）激动剂如本维莫德可调节免疫和皮肤屏障功能。局部疗法 局部治疗为轻中度银屑病的一线治疗，主要包括以下药物： 糖皮质激素：按强度分四类，超强效限用于肥厚、掌跖部皮损，连续使用2-4周；弱效用于面颈、皱褶等部位。 PDE4抑制剂：罗氟司特乳膏可提升cAMP水平，抑制TNF-α、IL-17，安全性佳，适合维持治疗。 维生素D3衍生物：卡泊三醇等抑制表皮增殖，与激素联用可增强疗效，并减少不良反应。 维A酸类药物：他扎罗汀可选择性结合维A酸受体，起到抗增生和抗炎作用，常与激素联用减少局部刺激。 钙调磷酸酶抑制剂：他克莫司或吡美莫司可用于面部及反向银屑病。 本维莫德：靶向芳香烃受体（AhR），有抗炎和调节表皮角质形成细胞增殖、分化以及减少真皮血管生成等作用。国内III期研究显示12周PASI75应答率50.4%，优于卡泊三醇（38.5%）。 外用复方制剂：如卡泊三醇倍他米松软膏，可减少单方不良反应、提高疗效。系统疗法传统系统药物 甲氨蝶呤：叶酸类似物，具有抗炎、抗增殖和免疫调节作用，对各型银屑病均显示良好的疗效。不良反应包括骨髓抑制、肝毒性，需监测血常规和肝功能。 环孢素：调节T细胞亚群比例，抑制活性T细胞增殖，阻止其生成IL-2。不良反应包括高血压、肾毒性，监测血压和血肌酐。 阿维A：第二代维A酸，抑制角质形成细胞增殖及炎症。适用于成人各型银屑病（尤脓疱型、红皮病型）。不良反应包括皮肤黏膜干燥、血脂/肝功异常；致畸，育龄期停药后需避孕2年。生物制剂 生物制剂是中重度银屑病的重要治疗选择，主要包括以下几类： TNF-α抑制剂（依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等）：中国III期研究显示，阿达木单抗12周PASI75为77.8%；英夫利西单抗10周PASI75超80%。需筛查结核/肝炎。 IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗等）：12周PASI75和PASI90分别为82.5%和66.9%。 IL-17抑制剂（司库奇尤单抗、比奇珠单抗、安沐奇塔单抗等）：司库奇尤单抗300mg组12周PASI90达82.1%；比奇珠单抗为全球首个IL-17A/F双靶点抑制剂（2023年FDA批准）；安沐奇塔单抗是国内唯一维持期每8周给药一次的IL-17A抑制剂。 IL-23抑制剂（古塞奇尤单抗等）：中国真实世界数据16周PASI75和PASI90为95.5%和88.6%。 IL-36受体抑制剂（佩索利单抗）：首个获批用于成人GPP发作，治疗1周可快速清除脓疱。口服靶向药物 PDE4抑制剂：阿普米司特及莫米司特，通过抑制PDE4增加cAMP水平，从而抑制炎症因子产生。适用于中重度斑块状银屑病和PsA。常见不良反应为腹泻、恶心。 JAK抑制剂：托法替布（JAK1/3抑制剂）和乌帕替尼（JAK1抑制剂）已获批用于PsA。氘可来昔替尼是首个选择性TYK2抑制剂，通过变构结合TYK2调节域发挥抑制作用，III期研究显示，治疗16周时PASI75应答率为58.4%，优于阿普米司特（35.1%），2022年获FDA批准用于中重度斑块状银屑病。 IL-23拮抗剂：盐酸伊可白滞素片为全球首创的口服多肽类IL-23 受体拮抗剂，2026年3月获 FDA 批准，用于 12 岁及以上中重度斑块状银屑病。它高选择性结合IL-23R，阻断 IL-23/Th17 炎症轴，每日一次口服。III 期研究显示，16 周时约 65% 患者达 IGA 0/1、50% 达 PASI 90，疗效优于氘可来昔替尼，安全性良好。研发中的新药 目前处于研发阶段的药物包括多种新型小分子化合物和生物制剂： TYK2抑制剂：如TAK-279、ICP-488及ESK-001。TAK-279的IIb期研究显示治疗12周时PASI75应答率达68%。ICP-488的II 期12 周治疗显示，6mg、9mg 组 PASI75 应答率达 77.3%、78.6%，PASI90 为 36.4%、50%，sPGA0/1 达 70.5%、71.4%，显著优于安慰剂，安全性良好。其他如BMS-986202、VTX958等仍在临床试验中。 RORγt抑制剂：RORγt是Th17细胞分化的关键转录因子。SHR168442是新型外用RORγt抑制剂，具有良好的皮肤滞留和清除效果，可强效抑制 RORγt，阻断 Th17 通路，减少 IL‑17、IL‑6、TNF‑α等炎症因子。 A3AR激动剂：CF-101是一款高选择性A3腺苷受体（A3AR）激动剂，通过抑制白介素-17和-23等炎症通路发挥疗效，在针对中重度斑块状银屑病的III期试验中，疗效在32周内呈持续提升趋势，且安全性方面显著优于活性对照药阿普米斯特。 STING抑制剂：STING通路介导胞质DNA诱导的炎症反应，在银屑病发病中起重要作用。H-151可有效抑制小鼠STING蛋白，减轻咪喹莫特诱导的银屑病样皮损，但其人体临床应用研究因物种差异而受到挑战。 IL-17抑制剂：DC-806是口服IL-17A小分子抑制剂，II期研究显示高剂量组治疗4周时PASI较基线降低43.7%，且耐受性良好，未观察到剂量依赖性安全问题。 IL-23R拮抗剂：HS-20118是一种口服IL-23R拮抗剂，在中重度斑块状银屑病的I期临床试验中展现出积极的疗效信号，支持其每周一次口服，且安全性良好。结语 银屑病作为遗传与环境共同作用的免疫介导性疾病，其复杂的病理机制——尤其是IL-23/Th17轴的正反馈炎症环路——不仅驱动皮肤损害，更赋予该病系统性的特征，使其与多种共病紧密关联。近年来，针对TNF-α、IL-17、IL-23及JAK-STAT通路等关键靶点的生物制剂与小分子药物相继问世，显著提升了中重度患者的疗效与生活质量。特别值得关注的是，口服IL-23受体拮抗剂（如伊可白滞素）及新一代TYK2抑制剂的临床进展，为患者提供了更便捷的选择。此外，研发中的RORγt抑制剂、A3AR激动剂、STING抑制剂等新靶点药物，有望通过阻断Th17分化或调控固有免疫通路，进一步丰富治疗策略。然而，银屑病仍无法根治，长期管理中的复发风险、共病防控及个体化治疗仍是未来重点。随着表观遗传、代谢重编程及新靶点研究的深入，银屑病的精准治疗将迈上新台阶。 参考文献 [1]中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会.中国银屑病诊疗指南(2023版)[J].中华皮肤科杂志, 2023. 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近日，礼来与Ventyx Biosciences（下称Ventyx）完成正式交割：礼来以每股14美元、全现金方式收购后者全部流通股，交易总价值约12亿美元，较Ventyx近30日成交量加权平均交易价溢价高达62%。 值得关注的是，赛道补强背后的潜在竞争——早在2024年9月，赛诺菲便通过2700万美元股权投资，锁定了Ventyx核心资产VTX3232的独家优先许可谈判权，意图将这款具备中枢渗透能力的NLRP3抑制剂纳入麾下；而礼来此番直接以12亿美元整体收购，将Ventyx全部临床管线、核心专利与研发团队尽数收入囊中，彻底封死了潜在对手的布局路径。 重金押注的背后，是制药巨头对NLRP3这一横跨神经、代谢、免疫、心血管的系统级靶点的争夺；而其底层逻辑，则是对下一代治疗范式的判断：不再是一病一靶，而是以一个核心机制，打通多疾病、多器官、多领域的未满足需求。 Ventyx与NLRP3，恰好成为礼来撬动未来慢病版图的绝佳支点。 01 “一靶多适应症”NLRP3抑制剂：Ventyx构筑差异化壁垒 在传统慢病治疗范式里，靶点多局限于单一器官或单一通路，一药对应一病是行业常态，而NLRP3的出现，打破了这一固有边界。 作为先天免疫系统核心的细胞内感受器，NLRP3在应激状态下激活炎症小体，同时驱动IL-1β（白细胞介素-1β）/IL-18（白细胞介素-18）释放与细胞焦亡，是连接神经退行、心代谢、自身免疫、心血管疾病的系统级炎症调控节点。抑制NLRP3可直接从上游阻断炎症级联反应，不会影响适应性免疫与其他先天免疫通路，避免了广谱免疫抑制剂带来的全身感染风险，具备“一靶多适应症”的独特临床价值。 NLRP3 炎症小体激活通路示意图（图源自Ventyx官网） Ventyx正是看准了这一点。Ventyx于2018年成立，2021年通过资产整合快速搭建临床管线：收购Zomagen的NLRP3平台、Oppilan的S1P1R资产，叠加来自Vimalan的TYK2抑制剂，形成以NLRP3为核心、口服小分子为载体的差异化布局。团队由30余年药研经验的Raju Mohan带队，核心成员来自默克、安进、艾尔建等，具备从分子设计到临床开发的全链条能力。 02 降低脱靶风险与疗效稀释，多管线构建慢病矩阵 与广谱抗炎路线不同，Ventyx将NLRP3抑制剂明确分为中枢可渗透与外周限制性两条路径，精准匹配神经炎症与外周炎症场景，最大程度降低分子脱靶带来的疗效稀释与安全风险，专注于机制明确、未满足需求突出的慢病领域。 本次收购核心资产VTX3232（通用名parunoflast），为一款中枢渗透型NLRP3抑制剂，目前处于Ⅱ期临床阶段，经分子设计，VTX3232可高效穿透血脑屏障，保留NLRP3高选择性的同时避免外周通路干扰。VTX3232同步布局帕金森病和与肥胖相关的心血管代谢疾病，是当前全球进入Ⅱ期临床的极少数中枢渗透型NLRP3抑制剂之一。 临床数据显示，其单药治疗12周可使肥胖人群的核心炎症标志物hs-CRP（高敏C反应蛋白）降低78%。虽无直接减重效果，但可精准补充GLP-1药物抗炎能力不足的短板，是GLP-1领域极具潜力的联合用药，同时具备神经炎症与代谢炎症双重开发价值，临床场景多元。 VTX2735为一款外周限制性NLRP3抑制剂，目前处于Ⅱ期临床阶段，主推适应症为复发性心包炎。VTX2735核心定位为IL-1通路下游的口服替代方案，作为外周限制分子，主要作用于外周炎症病灶，降低中枢暴露与脱靶相关风险；价值上，其可规避生物制剂的给药不便与抗药抗体风险，填补外周炎症领域口服高选择性治疗的临床缺口，为后续大适应症拓展奠定基础。 此外，还有两款自免适应症产品amuzimod（S1P1R调节剂）、VTX958（TYK2抑制剂）：已完成Ⅱ期临床，分别布局溃疡性结肠炎、银屑病与克罗恩病等自身免疫疾病，管线定位与NLRP3核心赛道形成互补，可作为礼来补充储备资产。 Ventyx未对外披露NLRP3平台的具体筛选与分子优化技术细节，但依托收购整合的NLRP3平台与成熟研发体系，其已具备分子设计临床开发的全链条能力，是全球少数可稳定开发中枢渗透型NLRP3抑制剂的机构；全线产品均采用口服小分子载体，相较于生物制剂具备给药便捷、患者依从性高、无免疫原性等临床优势。  Ventyx现有管线（图源自Ventyx官网） 03 5家MNC已入局，NLRP3赛道仍处于早期临床验证阶段 当前NLRP3已从早期基础研究逐步进入临床验证与巨头资产整合阶段，凭借其广谱机制，成为后GLP-1时代全球慢病领域最具代表性的系统级炎症靶点之一。 全球药企及研发机构对NLRP3的探索呈现出极强的发散性，几乎所有与慢性炎症相关的领域都在尝试这一靶点。这种“多点开花”的状态，一方面体现了NLRP3作为上游调控节点的广谱潜力，另一方面也说明行业研究尚未收敛至统一的、能支撑重磅产品的单一主导适应症，各家企业仍在基于自身优势进行多适应症并行验证与择优聚焦。 据动脉网不完全统计，全球代表性NLRP3抑制剂管线（动脉网制图） 从全球NLRP3领域的交易趋势来看，赛道交易呈现明显的两极分化：针对早期研发项目，行业仍以单一产品授权合作为主；而针对已完成Ⅱ期概念验证、具备差异化分子设计的稀缺优质标的，头部药企更倾向于通过整体并购，一次性锁定核心资产、全球专利与成熟研发团队。罗氏收购Inflazome、本次礼来收购Ventyx，都是典型的核心资产驱动的整体并购——通过一笔交易，彻底锁定靶点赛道的先发优势，避免后期竞争的被动。 这种趋势也说明：NLRP3已经不再被行业视为一个普通的炎症靶点，而是被当作下一代慢病炎症治疗的底层靶点生态。与此同时，市场定价也日趋成熟。具备Ⅱ期数据、差异化分子（尤其是中枢渗透）、明确协同价值的资产，已经形成稳定的估值区间。大型药企愿意付出高溢价，提前锁定稀缺标的，避免后期被动。 从整体临床推进情况看，NLRP3抑制剂赛道仍处于行业发展初期。截至2026年4月，全球范围内尚无NLRP3抑制剂获批上市。这意味着靶点的长期有效性、全身用药安全性、长期给药风险仍在小规模临床验证之中，尚未进入成熟定型的商业化前夜。 公开披露的临床管线中，绝大多数项目停留在I期与Ⅱ期临床，仅极个别项目进入Ⅲ期关键性临床，能够推进至后期临床的产品寥寥无几。因此，VTX3232作为全球进入Ⅱ期临床的极少数中枢渗透型NLRP3抑制剂之一，占据全球前二的领先身位。 04 多适应症探索并行，对标巨大需求临床与差异化减重市场 具体来看，NLRP3靶点在多个适应症上具备广泛的临床应用场景，竞争激烈： ■ 神经退行性疾病：高壁垒、高天花板，临床难度最大 神经领域是NLRP3最具想象空间的方向，也是技术门槛最高的方向。核心逻辑在于——帕金森、阿尔茨海默等疾病存在明确的神经炎症驱动，而NLRP3正是小胶质细胞过度活化的关键开关。 但这一方向对药物分子要求极高——必须有效进入中枢，同时避免外周干扰。目前全球真正具备中枢穿透性且进入Ⅱ期的项目极少，Ventyx的VTX3232是其中最具代表性的资产之一。这也解释了为何礼来愿意以高溢价完成收购：神经炎症方向一旦验证成功，将形成长期独占性壁垒。 ■ 代谢与心血管：贴近巨头现实利益的主战场 代谢与心血管是NLRP3最容易产生重磅商业价值的领域。肥胖、2型糖尿病、高残余炎症风险人群基数极大，且存在明确未被满足的需求。 对大型药企而言，NLRP3在减重领域的价值不在于单独成药，而在于和现有主流疗法形成互补。GLP-1药物虽能解决体重与代谢的核心问题，但其抗炎作用多是代谢改善带来的附带效果，无法针对性地从根源阻断慢性炎症通路；NLRP3抑制剂则能直接靶向慢性炎症的上游核心节点，从源头降低炎症负荷，减少远期心脑肾并发症。这种协同关系，让诺和诺德、礼来等巨头纷纷重仓布局，也让这一方向成为NLRP3拥挤、确定的赛道。 ■ 经典自身炎症：最快落地、最容易证明概念的基本盘 在痛风、复发性心包炎、CAPS等经典自身炎症领域，NLRP3的机制最为清晰，临床验证成本最低，上市确定性最高，此方面研究可以更快速证明药物起效，为后续拓展更大适应症打下基础。外周限制性NLRP3抑制剂VTX2735优先布局复发性心包炎适应症并推进至Ⅱ期临床，正是行业内典型的“以机制明确的小适应症快速完成概念验证（POC）”的开发策略。 *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台