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银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，典型临床表现为局限或广泛分布的鳞屑性红斑或斑块，无传染性。该病可发生于任何年龄，约2/3患者在40岁以前发病。值得关注的是，银屑病不仅造成皮肤损害，还与多种共病相关，包括心血管疾病、代谢综合征、抑郁和焦虑等。银屑病的病理机制遗传因素 流行病学研究和遗传学研究均提示银屑病有遗传倾向。31.26%银屑病患者有家族史，一级亲属和二级亲属的遗传度分别为67.04%和46.59%。父母一方患银屑病时，其子女的发病率约为20%；父母双方患银屑病时，其子女的发病率高达65%。同卵双生子发病一致性为65-72%，而异卵双生子仅为15-30%。目前已确认的银屑病易感基因包括IL-12B、IL-23R、LCE3B/3C/3D、IL-23A、IL-17A、TNFAIP3等80多个。这些基因主要涉及抗原呈递、IL-23/IL-17轴信号传导、I型干扰素信号传导、NF-κB信号传导及皮肤屏障功能等通路。免疫机制 银屑病的发病机制涉及复杂的细胞与分子网络，其中IL-23/Th17轴被认为在发病中发挥核心作用。 初始阶段：创伤/感染等刺激角质形成细胞释放LL-37，与自身核酸复合后经TLR7/9激活pDCs→产生IFN-α/β；同时经TLR7/8激活mDCs→产生IL-12、IL-23、TNF-α→激活T细胞。 维持阶段：IL-12促CD4+T细胞向Th1分化（分泌IFN-γ、TNF-α）；IL-23促Th17存活/扩增（分泌IL-17A、IL-22等）。IL-17A是最关键的效应因子。此外，Tc17、γδT、ILC3也是IL-17来源。 角质形成细胞与炎症循环：活化的T细胞因子（IL-17、IL-22等）刺激角质形成细胞异常增殖，并诱导趋化因子（CXCL1/8、CCL20）、抗菌肽及促炎因子，进一步招募炎症细胞，形成正反馈环路。角质形成细胞还可主动产生IL-23、IL-36等，其中IL-36通路在脓疱型银屑病中关键。 关键信号通路：NF-κB、JAK-STAT（STAT3过度活化）、MAPK（p38、ERK、JNK）、PI3K/Akt/mTOR均参与炎症与增殖调控。代谢与表观遗传因素 近年研究发现，银屑病角质形成细胞存在代谢重编程，包括糖酵解增强、谷氨酰胺代谢异常和脂质代谢改变。葡萄糖转运体GLUT1在银屑病皮损中表达升高，抑制糖酵解可减轻银屑病样炎症。 表观遗传修饰也参与银屑病发病。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的异常表达调控着银屑病相关基因的表达。例如，miR-210通过促进Th1和Th17细胞分化参与银屑病发病。 图1.银屑病的病理机制。在IL-23/Th17轴被激活后，会产生大量炎症因子，而CCL20-CCR6通路会进一步加剧这一过程，例如白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）等。这些炎症因子与细胞膜上的受体结合，进一步向细胞内转导炎症信号，从而加重症状。临床分型 根据《中国银屑病诊疗指南（2023版）》，银屑病分为寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和银屑病关节炎四大类型。寻常型银屑病：占到80-90%，分点滴状和斑块状。点滴状银屑病多发于青少年，发病前常有链球菌感染史，皮损向心性分布，为1-10mm红色丘疹/斑丘疹，覆少许鳞屑，实验室检查可有白细胞及抗O升高。斑块状银屑病最常见，好发头皮、背部、四肢伸侧，为界限清楚的暗红或浸润性红斑，上附银白鳞屑，刮除可见蜡滴、薄膜及点状出血（Auspitz征）；可单发于头皮见束状发。脓疱型银屑病：脓疱型银屑病分泛发性(GPP)和局限性。GPP临床少见，有5种类型，包括急性GPP、妊娠期GPP、婴幼儿脓疱型银屑病、环状脓疱型银屑病及GPP的局限型。成人多伴寻常型；表现为红斑上突发泛发性无菌性脓疱，可融合成脓湖，伴发热等，1-2周干涸，反复发作。局限性包括掌跖脓疱病（掌跖周期性簇集性小脓疱）和连续性肢端皮炎（指趾起病，有诱因，晚期可致骨溶解）。红皮病型银屑病：一种少见的重症银屑病，多见于中老年人。临床表现为全身弥漫性红斑、浸润肿胀并伴有大量糠状鳞屑，皮损面积大于90%体表面积。患者有全身症状如发热、畏寒、乏力等，并伴表浅淋巴结肿大、足部或胫前水肿、低蛋白血症等。病程较长，易复发。银屑病关节炎（PsA）：约30%的银屑病患者可出现PsA，多继发于皮损后。常累及手足小关节、四肢大关节及骶髂脊柱，表现肿痛、晨僵、活动受限，重者可畸形。临床分6型（对称性多关节、非对称性少/单关节、远端指间、附着点炎、指/趾炎、残毁型）；中轴型以脊柱和骶髂为主，男性多发。其他类型银屑病：甲银屑病和反向银屑病。各型银屑病均可能伴发甲银屑病，银屑病关节炎甲病高发，甲母质、甲床不同部位受累。反向银屑病又名间擦银屑病，好发于儿童，多见于皮肤褶皱处。(a)  (b) (c)  (d)  (e)  图2.银屑病的临床表现。(a)：斑块状银屑病；(b)：点滴状银屑病；(c)：脓胞型银屑病；(d)：红皮病型银屑病；(e)：银屑病关节炎。药物疗法治疗靶点概述 基于对银屑病病理机制的理解，目前已确立多个治疗靶点。这些靶点主要集中于IL-23/Th17轴及相关信号通路。 TNF-α：作为上游炎症因子，TNF-α可激活树突状细胞产生IL-23，同时与IL-17A协同调节角质形成细胞基因表达。TNF-α抑制剂是首批用于银屑病治疗的生物制剂。 IL-23：由p19和p40亚基组成，是维持Th17细胞致病性的关键细胞因子。靶向p19亚基（IL-23抑制剂）或p40亚基（IL-12/23抑制剂）均可有效治疗银屑病。 IL-17A/F：作为下游效应细胞因子，IL-17A和IL-17F直接作用于角质形成细胞，诱导炎症因子和趋化因子产生。IL-17抑制剂是目前治疗银屑病最有效的药物之一。 IL-36：在脓疱型银屑病发病中起关键作用，IL-36受体抑制剂为GPP提供了新的治疗选择。 JAK-STAT通路：介导多种细胞因子信号传导，JAK抑制剂和TYK2抑制剂是新兴的口服小分子药物。 PDE4：通过水解cAMP调节炎症反应，PDE4抑制剂如阿普米司特已用于临床。 AhR激动剂：芳香烃受体（AhR）激动剂如本维莫德可调节免疫和皮肤屏障功能。局部疗法 局部治疗为轻中度银屑病的一线治疗，主要包括以下药物： 糖皮质激素：按强度分四类，超强效限用于肥厚、掌跖部皮损，连续使用2-4周；弱效用于面颈、皱褶等部位。 PDE4抑制剂：罗氟司特乳膏可提升cAMP水平，抑制TNF-α、IL-17，安全性佳，适合维持治疗。 维生素D3衍生物：卡泊三醇等抑制表皮增殖，与激素联用可增强疗效，并减少不良反应。 维A酸类药物：他扎罗汀可选择性结合维A酸受体，起到抗增生和抗炎作用，常与激素联用减少局部刺激。 钙调磷酸酶抑制剂：他克莫司或吡美莫司可用于面部及反向银屑病。 本维莫德：靶向芳香烃受体（AhR），有抗炎和调节表皮角质形成细胞增殖、分化以及减少真皮血管生成等作用。国内III期研究显示12周PASI75应答率50.4%，优于卡泊三醇（38.5%）。 外用复方制剂：如卡泊三醇倍他米松软膏，可减少单方不良反应、提高疗效。系统疗法传统系统药物 甲氨蝶呤：叶酸类似物，具有抗炎、抗增殖和免疫调节作用，对各型银屑病均显示良好的疗效。不良反应包括骨髓抑制、肝毒性，需监测血常规和肝功能。 环孢素：调节T细胞亚群比例，抑制活性T细胞增殖，阻止其生成IL-2。不良反应包括高血压、肾毒性，监测血压和血肌酐。 阿维A：第二代维A酸，抑制角质形成细胞增殖及炎症。适用于成人各型银屑病（尤脓疱型、红皮病型）。不良反应包括皮肤黏膜干燥、血脂/肝功异常；致畸，育龄期停药后需避孕2年。生物制剂 生物制剂是中重度银屑病的重要治疗选择，主要包括以下几类： TNF-α抑制剂（依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗等）：中国III期研究显示，阿达木单抗12周PASI75为77.8%；英夫利西单抗10周PASI75超80%。需筛查结核/肝炎。 IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗等）：12周PASI75和PASI90分别为82.5%和66.9%。 IL-17抑制剂（司库奇尤单抗、比奇珠单抗、安沐奇塔单抗等）：司库奇尤单抗300mg组12周PASI90达82.1%；比奇珠单抗为全球首个IL-17A/F双靶点抑制剂（2023年FDA批准）；安沐奇塔单抗是国内唯一维持期每8周给药一次的IL-17A抑制剂。 IL-23抑制剂（古塞奇尤单抗等）：中国真实世界数据16周PASI75和PASI90为95.5%和88.6%。 IL-36受体抑制剂（佩索利单抗）：首个获批用于成人GPP发作，治疗1周可快速清除脓疱。口服靶向药物 PDE4抑制剂：阿普米司特及莫米司特，通过抑制PDE4增加cAMP水平，从而抑制炎症因子产生。适用于中重度斑块状银屑病和PsA。常见不良反应为腹泻、恶心。 JAK抑制剂：托法替布（JAK1/3抑制剂）和乌帕替尼（JAK1抑制剂）已获批用于PsA。氘可来昔替尼是首个选择性TYK2抑制剂，通过变构结合TYK2调节域发挥抑制作用，III期研究显示，治疗16周时PASI75应答率为58.4%，优于阿普米司特（35.1%），2022年获FDA批准用于中重度斑块状银屑病。 IL-23拮抗剂：盐酸伊可白滞素片为全球首创的口服多肽类IL-23 受体拮抗剂，2026年3月获 FDA 批准，用于 12 岁及以上中重度斑块状银屑病。它高选择性结合IL-23R，阻断 IL-23/Th17 炎症轴，每日一次口服。III 期研究显示，16 周时约 65% 患者达 IGA 0/1、50% 达 PASI 90，疗效优于氘可来昔替尼，安全性良好。研发中的新药 目前处于研发阶段的药物包括多种新型小分子化合物和生物制剂： TYK2抑制剂：如TAK-279、ICP-488及ESK-001。TAK-279的IIb期研究显示治疗12周时PASI75应答率达68%。ICP-488的II 期12 周治疗显示，6mg、9mg 组 PASI75 应答率达 77.3%、78.6%，PASI90 为 36.4%、50%，sPGA0/1 达 70.5%、71.4%，显著优于安慰剂，安全性良好。其他如BMS-986202、VTX958等仍在临床试验中。 RORγt抑制剂：RORγt是Th17细胞分化的关键转录因子。SHR168442是新型外用RORγt抑制剂，具有良好的皮肤滞留和清除效果，可强效抑制 RORγt，阻断 Th17 通路，减少 IL‑17、IL‑6、TNF‑α等炎症因子。 A3AR激动剂：CF-101是一款高选择性A3腺苷受体（A3AR）激动剂，通过抑制白介素-17和-23等炎症通路发挥疗效，在针对中重度斑块状银屑病的III期试验中，疗效在32周内呈持续提升趋势，且安全性方面显著优于活性对照药阿普米斯特。 STING抑制剂：STING通路介导胞质DNA诱导的炎症反应，在银屑病发病中起重要作用。H-151可有效抑制小鼠STING蛋白，减轻咪喹莫特诱导的银屑病样皮损，但其人体临床应用研究因物种差异而受到挑战。 IL-17抑制剂：DC-806是口服IL-17A小分子抑制剂，II期研究显示高剂量组治疗4周时PASI较基线降低43.7%，且耐受性良好，未观察到剂量依赖性安全问题。 IL-23R拮抗剂：HS-20118是一种口服IL-23R拮抗剂，在中重度斑块状银屑病的I期临床试验中展现出积极的疗效信号，支持其每周一次口服，且安全性良好。结语 银屑病作为遗传与环境共同作用的免疫介导性疾病，其复杂的病理机制——尤其是IL-23/Th17轴的正反馈炎症环路——不仅驱动皮肤损害，更赋予该病系统性的特征，使其与多种共病紧密关联。近年来，针对TNF-α、IL-17、IL-23及JAK-STAT通路等关键靶点的生物制剂与小分子药物相继问世，显著提升了中重度患者的疗效与生活质量。特别值得关注的是，口服IL-23受体拮抗剂（如伊可白滞素）及新一代TYK2抑制剂的临床进展，为患者提供了更便捷的选择。此外，研发中的RORγt抑制剂、A3AR激动剂、STING抑制剂等新靶点药物，有望通过阻断Th17分化或调控固有免疫通路，进一步丰富治疗策略。然而，银屑病仍无法根治，长期管理中的复发风险、共病防控及个体化治疗仍是未来重点。随着表观遗传、代谢重编程及新靶点研究的深入，银屑病的精准治疗将迈上新台阶。 参考文献 [1]中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会.中国银屑病诊疗指南(2023版)[J].中华皮肤科杂志, 2023. [2] Parisi R, Iskandar IYK, Kontopantelis E, et al.National, regional, and worldwide epidemiology of psoriasis: systematic analysis and modelling study[J]. BMJ, 2020, 369: m1590. [3] Chakith SMR, Pradeep S, Gangadhar M, et al. Advancements in understanding and treating psoriasis: a comprehensive review of pathophysiology, diagnosis, and therapeutic approaches[J]. PeerJ, 2025, 13: e19325. [4] Goncalves MBS, Fonseca M, Mascarenhas-Melo F, et al. Advancing insights into psoriasis: from pathogenesis to current and emerging therapies[J]. International Immunopharmacology, 2024, 143: 113388. [5] Wu M, Dai C, Zeng F. Cellular mechanisms of psoriasis pathogenesis: a systemic review[J]. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, 2023, 16: 2503-2515. [6] Lowes MA, Russell CB, Martin DA, et al.The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses[J]. Trends in Immunology, 2013, 34(4): 174-181. [7] Goldminz AM, Au SC, Kim N, et al.NF-κB: an essential transcription factor in psoriasis[J]. Journal of Dermatological Science, 2013, 69(2): 89-94. [8] Liang Y, Wang Y, Peng A, et al. Molecular mechanisms and drug therapy of metabolism disorders in psoriasis[J]. Journal of Dermatological Treatment, 2024, 35(1): 2375580. [9] Ghoreschi K, Balato A, Enerbäck C, et al. Therapeutics targeting the IL-23 and IL-17 pathway in psoriasis[J]. Lancet, 2021, 397(10275): 754-766. [10] Krueger JG, McInnes IB, Blauvelt A. Tyrosine kinase 2 and Janus kinase-signal transducer and activator of transcription signaling and inhibition in plaque psoriasis[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2022, 86(1): 148-157. [11] Li G, He D, Cai X, et al. Advances in the development of phosphodiesterase-4 inhibitors[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, 250: 115195. [12] Yilmaz O, Pinto JP, Torres T. New and emerging oral therapies for psoriasis[J]. Drugs in Context, 2024, 13: 2024-5-6. 南京先宁医药科技有限公司 Nanjing Sunny Pharma Technology Co.,Ltd 南京市江宁区临淮街32号中材国际A栋5层 Tel:177-1288-1271 E-mail:hr@sunny-pharma.com http://www.sun-novo.com