Clascoterone

多囊卵巢综合征，专辑。这是韩国学者发表在 Int J Mol Sci. 2024 May 13;25(10):5302.的一篇Review文章。摘要寻常痤疮是一种常见的皮肤病，可以出现在不同的年龄，但主要影响青少年和年轻人。痤疮病变类型多样，发病机制复杂，涉及遗传、激素、微生物和炎症等因素。这篇综述全面论述了当前和新兴的痤疮管理策略，强调局部和全身治疗，程序治疗和饮食调整。关键的外用药物包括类维生素a、过氧化苯甲酰、抗生素和其他特殊化合物。抗生素、激素疗法和类维生素a等系统性选择提供了显著的治疗效果，特别是对中度至重度病例。程序性治疗，如激光装置、光动力疗法、化学换肤和局部注射是减少痤疮症状和疤痕的可行选择。新兴疗法集中在新型生物制剂、噬菌体、益生菌和多肽上，提供了有希望的未来选择。由于痤疮的多面性，本综述强调了个性化治疗方法的重要性，强调了创新治疗方法改善患者预后的潜力。关键词：痤疮发生，治疗，微生物组1. 引言痤疮是一种普遍的皮肤病，影响所有年龄段的人，尽管它主要发生在青少年和年轻人身上。通常，病变出现在面部、颈部、上背部和胸部。痤疮表现为几种形式，包括新生儿和婴儿痤疮、职业性痤疮、寻常性痤疮、综合性痤疮、暴发性痤疮、机械性痤疮、外伤性痤疮、氯痤疮和药物性痤疮。其中，寻常性痤疮最为常见，占99%[1,2]。它的特点是不同的病变类型，分为非炎性和炎性。非炎性病变包括开放性粉刺（黑头）和闭合性粉刺（白头）。炎性病变包括丘疹、脓疱、结节和囊肿。痤疮的发病机制是多因素的，包括皮脂腺亢进、毛囊角化过度、微生物定植（特别是痤疮角质杆菌）以及随之而来的炎症反应[4,5,6]。这些因素的相互作用，受遗传、激素和环境变量的影响，巩固了痤疮管理策略的复杂性。目前痤疮的治疗方式多种多样，反映了痤疮的多面性。治疗范围从局部药物，如类维生素a和过氧化苯甲酰，到全身治疗，包括抗生素和激素药物。治疗的选择取决于痤疮的类型，温和的形式通常用局部药物治疗，而更严重的形式需要全身治疗。最近的进展也探索了饮食、肠道微生物群和新的药物靶点在治疗痤疮中的作用，这表明朝着更个性化和更有效的治疗方案迈进。本文旨在阐明痤疮的病理生理机制，并探讨一系列传统和新兴的治疗策略。这一全面的回顾强调了痤疮管理的复杂性，并强调了个性化治疗方法在当代皮肤科实践中的重要性。2. 痤疮的病理生理痤疮的病理生理是复杂的，使其成为一个多方面的条件，在个体之间差异很大（图1）。图 1.痤疮的发病机制和治疗靶点。图2. 寻常痤疮皮脂腺细胞的主要病理过程（本图引自：（第一部分）PCOS Review &若光观点——应对多囊卵巢综合征挑战【（一）至（五）】（5.1.18）寻常痤疮皮脂腺细胞的主要病理过程）2.1. 遗传和环境因素2.1.1. 遗传因素遗传在痤疮的发生发展中起着至关重要的作用，研究表明有家族痤疮史的人群中痤疮的患病率更高[7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]。基因影响痤疮发病机制的多个方面，包括皮脂分泌、角质化过程以及免疫系统对痤疮丙酸杆菌的反应[21,22,23,24,25,26]。例如，与雄激素受体相关的基因变异可导致皮脂分泌增加，这是痤疮发生的关键因素[23]。同样，遗传因素也能影响身体的炎症反应，从而促进痤疮皮损的形成和加重[21,27]。2.1.2. 环境因素环境因素在痤疮的发病机制中同样具有重要影响。这些因素包括饮食、气候、污染和生活方式。饮食习惯，尤其是高血糖指数食物和乳制品的摄入，与痤疮的严重程度有关，这可能是由于它们在胰岛素样生长因子 1（IGF-1）信号传导中的作用，从而加剧皮脂分泌和炎症[28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43]。气候因素，如湿度和温度，会影响皮肤的水合作用和皮脂分泌，而空气污染物如二氧化氮和二氧化硫会增加皮肤的氧化应激，从而导致痤疮发作[44,45]。湿度增加会导致表皮角质形成细胞肿胀，从而导致毛囊急性堵塞，为痤疮丙酸杆菌提供了有利环境[44]。温度升高后皮脂分泌增加，也会促进痤疮丙酸杆菌等亲脂性微生物的生长[46]。此外，压力通过引起激素波动从而增加皮脂分泌，也被认为会加重痤疮[47]。2.2. 激素影响痤疮的病理生理学深受激素因素的影响，尤其是那些改变皮脂腺功能的因素。雄激素在刺激皮脂细胞增殖、增加细胞内脂滴以及诱导毛囊下部角质化过度方面起着关键作用，从而导致皮脂分泌增多和痤疮加重[48]。过度皮脂分泌和皮脂分泌异常是已确定的主要病理状况，前者表明皮脂分泌过多，后者表明皮脂成分发生变化，这两种情况都会促进痤疮丙酸杆菌增殖、引发炎症和粉刺形成[49]。前期文章较多涉及痤疮机制等问题，可以参阅链接： （38）青春期月经失调：诊断与治疗的挑战（第一部分）PCOS Review &若光观点——应对多囊卵巢综合征挑战【（一）至（五）】（74）绝经作为脂肪水肿的关键转折点：雌激素受体失衡、细胞内雌激素及脂肪组织功能障碍模型褪黑素补充剂对多囊卵巢综合征各方面的影响：一项系统综述和荟萃分析（三、237）生殖内分泌疾病：不孕症、多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症诊断和管理的综合指南二十年回归（12）：营养过剩、高胰岛素血症和异位脂肪：是时候转变 2 型糖尿病管理的范式了二十年回归（8）：多囊卵巢综合征：一种具有治疗机会的代谢紊乱疾病二十年回归（5）：临床全外组测序揭示了PCOS的遗传图谱，重点关注瘦和肥胖表型：对经济有效诊断和个性化治疗意义二十年回归（4）：2023 年国际多囊卵巢综合征评估与管理循证指南推荐意见二十年回归（3）：二甲双胍在多囊卵巢综合征（PCOS）女性患者中的应用：机遇、益处与临床挑战二十年回归（2）：多囊卵巢综合征：病理生理学与治疗机会（38、4）（下）褪黑素：对抗卵巢储备减少，延缓卵巢衰老作用靶点多囊卵巢综合征（Nature reviews disease primers）（三、145、5）全氟和多氟烷基物质（PFAS）影响女性生殖健康：流行病学证据及潜在机制（三、143）细胞因子生物标志物在子宫内膜异位症中的诊断潜力：挑战和见解（三、173）子宫内膜异位症发病机制的主要理论（三、199）内分泌紊乱与生育和妊娠：最新进展（二、30、3）月经周期的子宫内膜：从生理学到未来的治疗（11、3）成纤维细胞在先天宿主防御中的基本免疫功能雄激素通过增强哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的磷酸化来刺激脂质合成和皮脂细胞分化，mTOR 是细胞代谢的核心参与者，还通过 mTORC1 激活固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）来促进脂质生成[50,51]。此外，雄激素还能下调 Wnt/β-连环蛋白通路，上调 c-MYC 等基因，从而促进皮脂细胞分化[52,53,54]。胰岛素样生长因子 1（IGF-1）是另一个关键的激素驱动因素，通过下调核转录因子叉头框蛋白 O1（FoxO1）来影响痤疮，进而增加脂肪生成和雄激素受体转55,56]。IGF-1 信号传导在痤疮的发展中至关重要，它调节 PI3K/Akt 级联反应和 FoxO1 活性，影响脂肪生成和雄激素受体（AR）转录激活，并影响脂质合成和皮脂分泌[57,58,59,60,61,62,63,64,65]。神经肽，包括促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、P 物质（SP）和促黑素细胞皮质素原（POMC）系统，也通过调节皮脂细胞活性和炎症反应发挥重要作用[48,66,67]。例如，CRH 在易患痤疮的皮肤中高度表达，支持了压力诱导痤疮的机制，并且它与参与痤疮发病机制的雄激素性信号通路相互作用[48]。除了对皮脂腺产生局部激素影响外，全身性激素紊乱在引发成人痤疮方面也起着关键作用。成人痤疮的发作往往需要对潜在的内分泌紊乱进行调查，其特征为男性化症状和激素失衡。月经周期不规律、阴蒂肥大、多毛症、女性型脱发以及突然发作或顽固性痤疮等临床表现可能提示全身性雄激素过多[68]。肥胖、不孕、代谢综合征和甲状腺功能减退症等状况也应引起关注，因为它们与激素紊乱有关。对于实验室检查结果异常的患者，诊断应包括肾上腺增生、男性化肿瘤和多囊卵巢综合征（PCOS）[69]。建议在月经周期的卵泡早期进行激素评估，应包括游离和总睾酮、脱氢表雄酮硫酸盐、雄烯二酮、性激素结合球蛋白（SHBG）、催乳素和皮质醇的检测[68]。抗苗勒管激素或脱氢表雄酮硫酸酯水平升高以及性激素结合球蛋白水平降低的发现可能表明存在外周高雄激素血症，这强调了在成年女性痤疮管理中进行全面激素评估的必要性[68]。2.3. 皮肤微生物组皮肤微生物组，包括痤疮丙酸杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌和真菌物种，在维持皮肤健康方面发挥着作用，通过平衡稳态关系实现这一目标[70]。虽然痤疮丙酸杆菌的增殖与痤疮有关，但更直接与痤疮发展相关的是痤疮丙酸杆菌的多样性和特定的菌株类型[71]。痤疮丙酸杆菌因其与痤疮发病机制相关的独特基因组元素而与众不同[72]。不同菌株的痤疮丙酸杆菌可引发不同的免疫反应；与痤疮相关的菌株会触发促炎细胞因子如IFNγ和IL-17，而与健康相关的菌株则促进抗炎细胞因子IL-10的产生[70]。微生物群失调，尤其是涉及痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌的失调，通过影响诸如PPAR和IFN信号传导以及TNF、IL、TLR和MMP的激活等先天免疫通路，导致免疫失调、上皮功能障碍和病原微生物的过度生长，从而促成痤疮的发生[70,73]。痤疮丙酸杆菌在痤疮发病机制中起着关键作用，它通过释放细胞外酶和活性氧物质以及激活 Toll 样受体与先天免疫相互作用，同时影响皮脂分泌、角蛋白、丝聚蛋白和胰岛素样生长因子 -1 的水平。这会导致炎症和角化过度，通过获得性细胞介导的反应（如 Th1 细胞）维持炎症状态[74]。越来越多的证据也表明皮肤微生物群和肠道微生物群之间存在相互作用，这使我们对痤疮发病机制的理解超越了皮肤表面。人体肠道内复杂的生态系统，包括多种多样的细菌、真菌、病毒和原生动物，在免疫调节、营养合成和抵御病原体方面发挥着关键75,76,77]。肠道微生物群主要由厚壁菌门和拟杆菌门的细菌组成，由于饮食、抗生素和生活方式的影响，个体之间的差异很大[75,78]。这种变异与痤疮的发生有关，因为痤疮患者肠道菌群的改变（即肠道菌群失调）已被观察到，其特征是多样性降低以及拟杆菌门与厚壁菌门的比例失衡，这反映了与西方饮食相关的饮食模式[73,79,80]。肠道与皮肤之间的这种联系不仅仅在于共存，还表明肠道微生物及其代谢产物可通过血液循环直接影响皮肤微生物群[76]。这种微生物间的相互作用以及由此产生的细胞增殖和代谢调节，特别是通过mTOR信号通路，突显了肠道菌群失调与痤疮炎症之间更深层次的联系[51,76,81]。此外，特定肠道细菌（如脆弱拟杆菌）产生的抗炎化合物的作用，与可能加剧炎症的其他细菌形成对比，凸显了肠道-皮肤轴在痤疮发病机制中的复杂性[76,77]。已有研究表明，情绪压力会改变肠道微生物群，从而导致全身和皮肤炎症，进一步加重痤疮[76,77]。此外，肠道菌群失调可通过改变皮脂成分和促进致病性痤疮丙酸杆菌菌株的生长来影响痤疮的发生，这凸显了肠道微生物群在痤疮发病机制中的作用[82]。2.4. 炎症痤疮的发病机制以先天免疫系统和适应性免疫系统之间的复杂相互作用为特征，其中痤疮丙酸杆菌起着关键作用。痤疮丙酸杆菌会触发皮脂腺细胞和角质形成细胞上的 Toll 样受体 TLR-2 和 TLR-4 的激活，从而促使单核细胞释放诸如白细胞介素-6、白细胞介素-8 和白细胞介素-12 等促炎细胞因子，这些细胞因子在痤疮病灶中显著升高[83,84]。除了 Toll 样受体的激活，痤疮丙酸杆菌还会刺激单核细胞中的 Nod 样受体 3（NLRP3）炎性小体，促进促炎性白细胞介素-1β 的分泌增加[85]。适应性免疫在痤疮中的作用也至关重要。早期痤疮病灶以 CD4+辅助 T 细胞的大量存在为特征。早期病灶中毛囊周围存在 CD4(+)淋巴细胞表明炎症先于角质化过度[86]。这一早期炎症阶段以巨噬细胞、CD3(+)和 CD4(+)细胞以及活化的血管黏附分子如 E-选择素和整合素为标志，突出了炎症在痤疮发展中的首要作用[87]。痤疮丙酸杆菌不仅促进 T 细胞增殖，还会导致痤疮丙酸杆菌特异性 T 细胞的积累[88]。这些细胞被诱导释放干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-17A（IL-17A），从而形成 Th17 和 Th1/Th17 联合的宿主反应，这有助于痤疮的炎症环境[85,88]。图3.寻常痤疮：西方饮食诱导的皮脂囊炎性皮肤病。皮脂囊炎性肌病Inflammation炎症，anti-comedogenesis（暗疮，痤疮）Abbreviations:IGF-1, insulin-like growth factor 1; 胰岛素样生长因子BCAAs, branched-chain amino acids; 支链氨基酸BCAAsmiR21, microRNA-21; microRNA-21FoxO1, forkhead box class O1; 叉头盒O1类mTORC1, mechanistic target of rapamycin complex 1; 雷帕霉素复合物1的机制靶点AR, androgen receptor; 雄激素受体PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor-γ; 过氧化物酶体增殖物激活受体-γLXRα, liver X receptor-α; 肝脏X受体-αSREBP1c, sterol response element binding protein 1c; 固醇反应元件结合蛋白1cΔ6D, Δ6-去饱和酶desaturase;SCD, stearoyl-CoA desaturase; 硬脂酰辅酶a去饱和酶TG, triglyceride; 甘油三酸酯P. acnes, Propionibacterium acnes; p痤疮，痤疮丙酸杆菌;QS, quorum sensing; 群体感应;C16:0, palmitic acid; 棕榈酸;C18:1, oleic acid; 油酸;TLR2, toll-like receptor 2; toll样受体2NLRP3, Nod-like receptor family, pyrin domain containing 3 inflammasome; Nod样受体家族，pyrin结构域3炎性体;IL-1β, interleukin-1β; 白细胞介素1βTh17, Th17T-cell;IL-17, interleukin-17,IL-1α, interleukin-1α.Inflammation炎症，anti-comedogenesis（暗疮，痤疮）（以上引自：（第一部分）PCOS Review &若光观点——应对多囊卵巢综合征挑战【（一）至（五）】）寻常痤疮的炎症机制Virulent C毒性C，Acnes痤疮丙酸杆菌寻常痤疮的炎症事件（图片引自：（第一部分）PCOS Review &若光观点——应对多囊卵巢综合征挑战【（一）至（五）】）此外，痤疮丙酸杆菌激活激活蛋白 1（AP1）和核因子（NF）-κB，导致基质金属蛋白酶（MMPs）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-8（IL-8）的产生[89]。痤疮皮损中白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-23（IL-23）和肿瘤坏死因子α（TNFα）水平升高，加上 TLR2(+) 巨噬细胞和 IL-17 细胞的存在，揭示了一个复杂的炎症通路网络，加剧了痤疮的严重程度[85,90]。在后期阶段，萎缩性疤痕中记忆 T 细胞、浆细胞和 B 细胞的主导地位表明免疫反应持续存在[91,92]。痤疮丙酸杆菌的酶活性，包括脂肪酶、透明质酸酶和蛋白酶活性，可能有助于毛囊壁的破坏，从而导致广泛的炎症、异物肉芽肿和疤痕形成[93]。此外，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）可提高原代人皮脂腺细胞中促炎细胞因子的水平，这种效应可被 NF-κB 抑制剂减弱[94,95]。这表明胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）在毛囊皮脂腺单位引发炎症中起着重要作用。雄激素通过提高血清 IGF - 1 水平，增强炎症细胞和细胞因子的募集以及基质金属蛋白酶（MMP）的释放[96,97]。MMP 会破坏毛囊膜，从而加剧炎症[98]。此外，中性粒细胞通过增加过氧化氢的生成来介导炎症，这突显了免疫细胞在痤疮发病机制中的复杂相互作用[99]。3. 当前的治疗策略当前针对痤疮的治疗策略侧重于解决导致其发病的多种因素，包括角质化异常、皮脂分泌过多、微生物定植以及炎症。3.1. 局部治疗局部治疗仍是痤疮管理的重要手段，因其可直接作用于皮肤，全身副作用小，使用方便。本节将回顾关键局部用药的疗效和作用机制，包括维甲酸类药物、过氧化苯甲酰、抗生素及其他局部用药（表 1，图 2）。3.1.1. 维甲酸类药物维甲酸类药物通过与细胞核内的维甲酸受体（RAR）结合发挥其作用[100]。维甲酸受体有三种亚型：RAR-α、RAR-β和RAR-γ；其中，RAR-γ在人体皮肤中的表达量最高[101]。根据分子结构和对特定受体的亲和力，维甲酸类药物被分为四代，每一代的毒性逐渐降低，而疗效则不断提高[102,103]。此外，外用维甲酸类药物分为六类：维A酸（全反式维甲酸）、阿达帕林、他扎罗汀、特维罗汀、阿利维A酸和贝沙罗汀[102]。其中，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准四种外用维甲酸类药物（维A酸、阿达帕林、他扎罗汀、特维罗汀）用于痤疮治疗。外用维甲酸类药物是痤疮治疗的基石，因其具有溶解粉刺和抗炎的作用。这些维生素A衍生物与皮肤细胞内的维甲酸受体结合，影响基因转录，从而加快皮肤细胞更新，减少油脂分泌[104,105]。局部治疗具有直接作用于受影响区域的优势，可将潜在的全身性副作用降至最低，并增加毛囊皮脂腺单位内的药物暴露量[3]。a. 第一代维甲酸类药物1971 年，全反式维甲酸成为首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗痤疮的外用维甲酸类药物[101]。全反式维甲酸对三种维甲酸受体亚型均有高亲和力，但其与 RAR-γ 的结合是其发挥作用的关键[101]。全反式维甲酸有多种浓度和剂型（凝胶、乳膏、微球、乳液）[106]。它能正常化上皮层，防止毛囊皮脂腺单位堵塞，并减少皮脂分泌[107]。虽然有效，但它会增加对阳光的敏感性，潜在的副作用包括红斑、干燥、瘙痒和刺激[108,109]。b.第二代维甲酸类药物：目前尚无可用的第二代外用维甲酸类药物制剂。c.第三代维甲酸类药物0.1% 外用阿达帕林于 1996 年获批用于治疗痤疮[101]。阿达帕林选择性地与 RAR-β 和 RAR-γ 结合，但主要通过 RAR-γ 发挥作用[101]。一项针对 900 名患有轻度至中度痤疮患者的五项临床研究的荟萃分析，对 0.1% 的阿达帕林凝胶和 0.025% 的维 A 酸凝胶进行了比较。12 周后，两者在减少皮损数量方面效果相似，但阿达帕林的局部耐受性更好[110]。外用阿达帕林可减少毛囊皮脂腺角化过度和痤疮相关炎症，且副作用如红斑和刺激感极小[111]。1997 年，0.1%浓度的他扎罗汀凝胶获批用于治疗轻度至中度痤疮[101]。与阿达帕林一样，他扎罗汀能选择性地与 RAR-β 和 RAR-γ 结合。他扎罗汀有凝胶、乳膏和泡沫剂型，效力更强，但可能引起的皮肤刺激也更大[106,112,113]。一种新的 0.045%乳液制剂旨在提高耐受性[106,112,113]。当维 A 酸或阿达帕林无效时，他扎罗汀常被开具处方，它还具有抗炎作用，能抑制角质化过度和痤疮丙酸杆菌增殖[114,115]。他扎罗汀可与过氧化苯甲酰或抗生素联合使用，以增强对炎性痤疮的治疗效果，但可能会引起皮肤刺激和发红等副作用[116]。多项比较他扎罗汀、维 A 酸和阿达帕林治疗痤疮的研究结果不一。一项将 0.1%他扎罗汀凝胶与 0.025%维 A 酸凝胶进行对比的试验发现，他扎罗汀在减少非炎性皮损数量方面更有效，但引起的脱皮和灼烧感也更多（p < 0.05）[117]。在一项为期 12 周的试验中，0.1%他扎罗汀凝胶的治疗成功率高于 0.1%阿达帕林凝胶，但脱皮、灼烧感和红斑的发生率也更高[118]。对七项研究的回顾性分析表明，0.1%他扎罗汀凝胶比 0.1%阿达帕林凝胶和 0.025%维 A 酸凝胶有更显著的改善效果[119]。最后，一项系统综述得出结论，维 A 酸在减少炎症性皮损方面比他扎罗汀更快起效，而阿达帕林的耐受性更好[104]。尽管有这些比较，但浓度和配方等因素会影响耐受性和疗效，阿达帕林通常耐受性最好但疗效最差，而他扎罗汀疗效最好但耐受性最差。d.第四代维甲酸类药物2019 年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于痤疮治疗的特非那酯是最近获批的外用维甲酸类药物[101]。特非那酯是一种第四代外用维甲酸类药物，对位于表皮的 RAR-γ 具有选择性[103,104,120]。在为期 12 周、双盲、III 期 PERFECT 1 和 PERFECT 2 研究中，对 2420 名患有中度面部和躯干痤疮的患者进行了一次性每日使用 0.005%特非那酯乳膏的治疗，结果显示其成功几率显著提高，炎症性和非炎症性皮损显著减少，与安慰剂相比差异显著（p < 0.05）[121]。然而，常见的不良事件，包括用药部位刺激（7.5% 对比 0.3%）和瘙痒（2.4% 对比 0.8%）仍持续存在[101]。尽管曲法罗汀对 RAR-γ 受体具有强效且选择性的结合能力，但它并未完全消除维甲酸类药物常伴有的皮肤刺激[106]。临床试验表明，0.005% 曲法罗汀乳膏能显著减少皮损，但与目前可用的外用维甲酸类药物的对比研究尚未开展。理论上，曲法罗汀对 RAR-γ 的选择性可能比现有的外用维甲酸类药物减少不良反应，但还需要进一步的研究来确定其在临床实践中的最佳作用。外用维甲酸类药物常见的副作用包括皮肤干燥、刺激、灼热感和对阳光的敏感度增加[109]。为减少这些副作用，患者应考虑从低浓度制剂开始使用，并逐渐增加浓度，或者隔日用药，或者采用短接触疗法（用药后短时间即清洗掉药物）[122,123]。此外，持续使用保湿剂和防晒霜也至关重要。需要指出的是，在治疗的最初几周内痤疮可能会出现加重的情况[124]。尽管外用维甲酸类药物是治疗非炎症性和炎症性痤疮的一线主要药物，但要看到治疗的全部效果可能需要超过三个月的时间[3]。维甲酸类药物外用通常不建议在孕期使用，因其可能对胎儿造成畸形风险[124]。对于孕妇而言，经过更充分研究的替代药物包括壬二酸或外用克林霉素[124]。尤其应避免使用他扎罗汀[124]。研究仍在继续，旨在开发新的制剂以提高耐受性并可能增强疗效，例如 0.05% 的维 A 酸乳液和 0.045% 的他扎罗汀乳液[106,112,113,125]。为获得最佳疗效，维甲酸类药物通常与其他痤疮治疗方法联合使用，包括过氧化苯甲酰和外用抗生素以应对痤疮的炎症成分，以及保湿剂（如 Altreno®）以缓解常见的干燥副作用[109,126]。如表 2 所示，维 A 酸已与克林霉素联合用于痤疮治疗[102]。维 A 酸 0.1% - 过氧化苯甲酰 3% 乳膏（Twyneo®）已获美国食品药品监督管理局批准，作为每日一次的中重度寻常痤疮治疗药物，但尚未在欧盟获批[127]。此外，阿达帕林也已与过氧化苯甲酰联合用于痤疮治疗。然而，由于维甲酸类药物和过氧化苯甲酰都可能引起皮肤刺激和干燥，将两者联合使用会加重这些不良反应。逐渐调整此类联合用药产品的剂量，可能会随着时间的推移提高皮肤的耐受性[102]。2023 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 CabtreoTM（1.2% 克林霉素磷酸酯/0.15% 阿达帕林/3.1% 过氧化苯甲酰），这是首个用于治疗痤疮的三联组合药物[128]。在治疗 4 周时，1.2% 克林霉素磷酸酯/0.15% 阿达帕林/3.1% 过氧化苯甲酰凝胶在减少痤疮病灶方面显著优于其二联组合（过氧化苯甲酰/阿达帕林；克林霉素/过氧化苯甲酰；克林霉素/阿达帕林）和空白凝胶；不过，该药物尚未在欧盟获批。3% 米诺环素/0.3% 阿达帕林泡沫剂是一种正在研发中的用于治疗痤疮的组合药物[129]。在涉及 2420 名中重度痤疮患者的为期 12 周、双盲、III 期 PERFECT 1 和 PERFECT 2 研究中，3% 米诺环素和 0.3% 阿达帕林的组合显著提高了成功率、炎症性病灶计数和非炎症性病灶计数，优于空白对照组[129]。3.1.2. 过氧化苯甲酰外用过氧化苯甲酰（BPO）是治疗轻度至中度痤疮的一线抗菌药物，应用广泛[130]。它能渗透皮肤进入毛囊皮脂腺单位，在那里产生自由基，破坏痤疮丙酸杆菌的细胞壁[131]。BPO 还具有轻微的粉刺溶解作用和抗炎特性，并有助于防止痤疮对抗生素产生耐药性——通常其效果优于单独使用外用抗生素[132,133,134]。BPO 有凝胶、乳膏和洗剂等多种剂型。研究表明，2.5%、5%和10%的制剂效果相似，但较高浓度会增加刺激性皮炎的风险[130]。通常每日使用一次，5天内即可看到痤疮改善，3周后效果更明显，8至12周时皮损减少达到最大值[130,135]。常见副作用包括皮肤干燥、脱屑、红斑和过敏反应[130,135]。BPO 还会增加经表皮水分流失，影响皮肤屏障功能[136]。由于需要持续使用才能保持效果，所以随着使用频率降低或浓度降低，副作用通常会减轻[135]。重要的是，患者应知晓过氧化苯甲酰可能会使织物染色或褪色。将过氧化苯甲酰（BPO）与其他药物如外用维甲酸或抗生素联合使用可增强其治疗痤疮的疗效[130]。此外，由于过氧化苯甲酰对耐药性痤疮丙酸杆菌具有杀菌作用，因此与抗生素联合使用有助于减少细菌耐药性[137]。例如，Benzamycin 是一种外用凝胶，将 3%的红霉素与 5%的过氧化苯甲酰结合，其疗效优于单独使用过氧化苯甲酰，且耐受性相似[138]。另外，克林霉素与过氧化苯甲酰（BPO）的联合使用比单独使用外用抗生素更有效，使用联合疗法的患者中有 90%在 12 周时报告病情有所改善，而单独使用克林霉素的患者中这一比例为 45%[132,133,134]。3.1.3. 外用抗生素外用抗生素是治疗痤疮的关键成分，具有抗炎和抗菌作用。它们对炎性皮损特别有效，还能减少生物膜形成以及随后出现的微粉刺[139]。美国皮肤病学会（AAD）推荐外用抗生素作为轻度痤疮的一线治疗药物，并与过氧化苯甲酰（BPO）或维甲酸类药物联合使用以对抗抗生素耐药性[135]。目前有三种外用抗生素获得了美国食品药品监督管理局（FDA）批准，可用于儿童和成人的痤疮治疗：（a）克林霉素：有多种浓度和剂型（乳液、泡沫、凝胶）[126]。为减少耐药性，克林霉素常与过氧化苯甲酰（BenzaClin、DUAC®）或维甲酸（Veltin）联合使用[126]。虽然通常耐受性良好，但可能会出现皮肤干燥和刺激等副作用。（b）红霉素：可能是克林霉素的替代品。然而，有研究显示，与克林霉素相比，痤疮丙酸杆菌对红霉素的耐药率可能更高[126]。因此，应与过氧化苯甲酰（Benzamycin®）等其他药物联合使用。红霉素有单药制剂（凝胶、棉签、溶液）。通常耐受性良好，但可能会引起皮肤刺激[126]。（c）米诺环素：四环素类衍生物。4%米诺环素泡沫（Amzeeq™）比其赋形剂单独使用时效果更佳[140,141]。这种亲脂性制剂能轻易进入毛囊皮脂腺单位[142]。虽然其确切机制尚不完全清楚，但其强大的抗菌作用已得到充分证实[142]。研究表明，在12周内可有效改善痤疮，且在52周时仍能持续改善[142,143]。米诺环素泡沫剂在试验中通常耐受性良好，最常见的副作用是肌酸磷酸激酶水平升高和头痛[140,141]。4%的外用米诺环素泡沫剂已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗痤疮，但尚未在欧盟获批。无论是外用还是口服抗生素，单药治疗仅 6 周就可能出现细菌耐药性[135,144]。因此，一般不建议单独使用外用抗生素。与过氧化苯甲酰（BPO）联合使用可减少耐药性；BPO 可与抗生素同时使用，也可在使用抗生素前用作洗剂[133]。3.1.4. 壬二酸外用制剂壬二酸是一种天然存在的二羧酸，存在于大麦和小麦中，在痤疮治疗方面具有多种益处[145]。它具有溶解粉刺（防止毛孔堵塞）、抗菌（对抗包括痤疮丙酸杆菌在内的细菌）、抗炎（减轻与痤疮相关的炎症）、抗角质化（调节皮肤细胞更新）和抗氧化（保护细胞免受损伤）的作用[145,146,147]。此外，壬二酸对治疗炎症后色素沉着过度也很有效[146,147]。壬二酸以 15%凝胶（芬克赛）和 20%乳膏（阿泽莱克斯）两种剂型存在，通常每日使用两次[147]。它是轻度至中度炎性和非炎性痤疮的一线治疗选择[147]。壬二酸特别适合皮肤敏感或有色素沉着问题的人群[147]。虽然通常耐受性良好，但仍可能出现一些副作用，包括皮肤刺激、灼热感、发红和瘙痒[148]。对于肤色较深的患者，建议密切监测，因为其美白效果可能更明显[106]。壬二酸被认为在孕期（B 类）和哺乳期是安全的[146]。3.1.5. 水杨酸水杨酸是一种β-羟基化合物，通过发挥粉刺溶解剂、角质松解剂和轻度抗炎剂的作用来对抗轻度痤疮，同时还具有抑真菌和抑菌的特性[135,149,150]。水杨酸在非处方药中广泛可得，浓度从0.5%到2%不等，有留置型（凝胶、乳霜、乳液）和洗去型（洁面乳）产品[135]。对于无法耐受维甲酸或过氧化苯甲酰等更强效的外用治疗的患者来说，水杨酸是一个合适的选择[135]。水杨酸可与过氧化苯甲酰联合使用以增强疗效[146]。此外，较高浓度的水杨酸用于浅层化学换肤[146]。虽然通常安全，但水杨酸有时会导致皮肤刺激、干燥、瘙痒、红斑（发红）和脱皮[149,151]。在某些情况下，它可能会暂时加重炎症性痤疮皮损[149]。一种特定的配方，超分子水杨酸，显著改善痤疮，并有利地改变皮肤微生物群，使其更接近无痤疮个体的微生物群[152]。3.1.6. 外用氨苯砜氨苯砜是一种砜类药物，具有抗菌、抗炎和潜在的免疫调节作用，可用于治疗痤疮[153,154]。它有 5% 或 7.5% 的凝胶剂型，可减少炎症性和非炎症性痤疮皮损[155,156]。外用氨苯砜已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，但尚未在欧盟获批。当初始治疗无效时，可用于治疗炎症性丘疹脓疱型痤疮[146,157]。外用氨苯砜被视为二线药物。然而，对于特定患者群体（患有炎症性痤疮的女性、肤色较深者、皮肤敏感者或对其他治疗有禁忌者），它可能是合适的初始治疗方案[158,159,160]。由于其价格实惠，在发展中国家可能具有特别的价值[155,156]。研究已证明其安全性和有效性，即使在患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症或磺胺类药物过敏的患者中也是如此[160,161]。因此，与口服氨苯砜不同，外用时无需进行葡萄糖-6-磷酸脱氢酶检测[135]。其副作用通常较小，但可能包括皮肤刺激[135]。避免将局部用的二丙氨酯与过氧化苯甲酰合用，因为这可能会导致皮肤暂时出现橙色染色[135,146]。不过，这种变色可以洗掉。3.1.7. 外用硫磺和磺胺醋酰钠硫磺和磺胺醋酰钠常联合使用来治疗痤疮，因为它们的作用相辅相成：（a）硫：具有温和的抗菌和角质溶解特性，有助于松解死皮细胞，防止毛孔堵塞[162]。硫与皮肤细胞内的半胱氨酸相互作用形成硫化氢，破坏二硫键从而发挥角质溶解作用[163]。新型纳米颗粒制剂可能对导致痤疮发病的金黄色葡萄球菌有更强的抑制作用[164,165]。硫单独使用可治疗轻度至中度痤疮，但与磺胺醋酰钠或过氧化苯甲酰联合使用时效果更佳[166,167,168,169,170]。（b）磺胺醋酰钠：一种抑菌剂，通过抑制对氨基苯甲酸来干扰细菌 DNA 合成[126]。通常以含 10%磺胺醋酰钠和 5%硫的外用乳液形式出现，能显著减少痤疮皮损（8 周后减少 50%至 69%；12 周后减少 78%）[166,171]。硫和磺胺醋酰钠的副作用通常耐受性良好，可能包括皮肤干燥、紧绷感和瘙痒[162,166,167]。硫本身有明显的气味，因此常与磺胺醋酰钠联合使用以掩盖气味[168]。3.1.8. 局部用氯司特龙氯司特龙（Clascoterone，Winlevi®）已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，是首个适用于所有性别的局部用抗雄激素药物[172]。它是一种开创性的局部痤疮治疗药物，是自 1982 年异维 A 酸问世以来首个具有全新作用机制的药物[173]。该药于 2020 年 8 月获 FDA 批准，但尚未在欧盟获批。这种局部用甾体抗雄激素药物兼具抗炎和抗雄激素作用，是治疗男性和女性痤疮的有力工具[174,175]。氯司特龙通过竞争性抑制二氢睾酮（DHT）与皮肤内雄激素受体（AR）的结合发挥作用，尤其是在皮脂腺中[173,174,176]。雄激素与 AR 结合通常会刺激皮脂分泌。通过阻断这一作用，氯司特龙可减少皮脂分泌，并降低促炎细胞因子的生成[173]。重要的是，氯司特龙被吸收后会迅速代谢为无活性形式（皮质醇酮），从而将全身性抗雄激素作用的风险降至最低[176]。两项大规模、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验（1440 名中重度面部痤疮患者）表明，1% 氯司地明乳膏的疗效优于安慰剂。氯司地明显著减少了炎性和非炎性痤疮皮损。第 12 周的治疗成功率，氯司地明组（18.4% - 20.3%）显著高于安慰剂组（6.5% - 9.0%）。此外，一项初步研究发现，氯司地明与 0.05% 维 A 酸乳膏疗效相当[176]。重要的是，氯司地明耐受性良好，未报告有全身性不良反应。局部不良反应主要为轻度红斑（11.3% - 13.1%）和脱屑/干燥（8.8% - 12.2%），发生率与安慰剂对照组相似[174]。尽管氯司特龙乳膏代谢迅速，但仍有可能出现一些肾上腺失调的情况。在一项 II 期试验中，约 7% 使用高剂量氯司特龙的患者出现了无症状的肾上腺抑制，停药后恢复正常[175]。尽管通常用于女性，但口服避孕药或螺内酯的全身性激素调节可能有效，但会有全身性副作用[175,176]。这些选择与外用氯司特龙有显著差异。需要进一步的比较有效性研究来全面确定其最佳作用。然而，它很可能会成为广泛痤疮患者治疗选择中非常有益的补充。重要的是，这种新的作用机制允许与其他现有治疗方法联合使用。表 1.痤疮的外用治疗。治疗实例作用机制迹象常见副作用引用类维生素 A（例如维甲酸、阿达帕林）使滤泡上皮脱屑正常化;抗炎轻度至重度痤疮，取决于配方干燥、光敏性、初期痤疮发作[3,103,104,105,106,107,108,109,111,112,113,114,115,116,120,122,123,124,125,126,177,178]过氧化苯甲酰杀死细菌;剥落毛囊内层，导致皮肤脱皮轻度至中度痤疮衣服干燥、刺激、可能漂白[130,131,132,133,134,135,136,138,146,179,180,181,182,183]抗生素（例如克林霉素）抗菌;减少炎症轻度至中度炎性痤疮皮肤刺激、耐药性发展[126,135,139,140,141,142,143,144]壬二酸杀死细菌；使角质化正常化；抗炎轻度至中度痤疮瘙痒、烧灼感[106,145,146,147,148]水杨酸有助于分解黑头和白头;抗炎轻度痤疮、粉刺性痤疮皮肤刺激、干燥[135,146,149,150,151,152 ]硫磺和磺胺乙酰胺钠抗菌和角质层溶解作用轻度至中度痤疮、酒渣鼻干燥、皮肤刺激[126,162,163,164,165,166,167,168,169,170,171]克拉斯科特龙（局部抗雄激素）阻断皮肤中的雄激素受体；减少皮脂分泌和炎症中度至重度痤疮局部刺激、红斑[173,174,175,176]表 2.用于痤疮治疗的局部组合。治疗剂型、剂量、频率常见副作用引用维甲酸/克林霉素凝胶0.025%/1.2% 每日干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑[102]维甲酸/过氧化苯甲酰乳霜0.1%/3% 每日一次干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑[127]阿达帕林/过氧化苯甲酰凝胶0.1%/2.5% 每日一次或0.3%/2.5% 每日一次干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑[102]过氧化苯甲酰/克林霉素凝胶5%/1% 每日一次或3.75%/1.2% 每日一次或2.5%/1.2% 每日一次干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑、织物漂白[132,133,134 元]过氧化苯甲酰/红霉素凝胶5%/3% 每日一次干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑、织物漂白[138]克林霉素/过氧化苯甲酰/阿达帕林 （IDP-126）凝胶1.2%/3.1%/0.15%干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑[128]正在开发的新型联合制剂：米诺环素/阿达帕林 （FCD105）泡沫3%/0.3%干燥、刺激、过敏性接触性皮炎、红斑[129]图 2.痤疮治疗药物的化学结构。3.2. 系统性治疗对于中重度痤疮，或当外用疗法效果不佳或不可行时，会采用系统性治疗。这些治疗方法包括口服抗生素、激素疗法和异维 A 酸，它们针对痤疮更深层次的病理生理机制，对导致痤疮形成的多种因素具有广谱作用（表 3）。3.2.1. 口服抗生素口服抗生素在治疗中度至重度炎症性痤疮方面发挥着关键作用。它们通过减少痤疮丙酸杆菌的数量以及发挥抗炎作用来发挥作用[144,184]。当与外用维甲酸类药物和/或过氧化苯甲酰联合使用时，其疗效甚至在停药后仍能持续[185,186]。四环素类药物仍是治疗痤疮的一线药物，因其能够抑制细菌蛋白质合成。在这些药物中，利美环素和多西环素被推荐作为治疗痤疮的一线口服抗生素[187]。欧洲指南将全身性抗生素的推荐范围限制在利美环素和多西环素，并将治疗期限限制在三个月以内，以防止抗生素耐药性的出现[188]。美国指南、加拿大指南、英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南以及欧洲指南均优先推荐利美环素和多西环素，而非米诺环素，原因是前两者疗效相当，且米诺环素的严重不良事件发生率更高[188]。然而，米诺环素和多西环素因其每日一次的给药便利性、可与食物同服以及能有效渗透毛囊等特点而被广泛使用[189,190,191]。沙雷西林是一种较新的窄谱四环素类药物，于 2018 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准[172]。然而，它尚未获得欧洲药品管理局（EMA）的批准。沙雷西林具有专门针对痤疮丙酸杆菌的优势，同时能最大程度减少对肠道菌群的破坏，从而可能降低抗生素耐药性的风险[189,192,193,194]。研究表明，沙雷西林对中重度痤疮具有疗效[195]。光敏性是多西环素尤其显著的副作用，这凸显了严格防晒和全面患者教育的必要性[196,197]。此外，为降低药物性食管炎的风险，建议服用四环素类药物时要喝足量的水，且服药后不要立即躺下[196,197]。米诺环素虽然有效，但存在一系列潜在风险，包括荨麻疹、前庭功能障碍、类血清病反应、色素沉着过度、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）以及自身免疫性肝炎[198]。沙雷西林可能具有较低的这些副作用发生率。此外，多西环素或利米环素通常比米诺环素更受青睐，因为它们疗效相当，且严重副作用的发生率更低[135,199,200,201]。当四环素类药物不适用时（例如，8 岁以下儿童、过敏患者或其他禁忌症患者），可考虑使用其他口服抗生素。这些药物包括大环内酯类（红霉素、阿奇霉素）、青霉素类（氨苄西林、阿莫西林）、复方新诺明（甲氧苄啶/磺胺甲噁唑）和头孢氨苄[135,202]。但需要注意的是，支持这些药物在痤疮治疗中有效性的证据可能较为有限。指南强调，口服抗生素的使用应限制在 3 至 6 个月，以遏制抗生素耐药性，并强调在停药后继续使用外用药物以维持缓解的重要性[187,199,201,202,203,204]。为减少耐药性，与过氧化苯甲酰联合治疗优于单用抗生素[205]。对于成年女性，激素疗法（螺内酯、复方口服避孕药）可能是抗生素的替代选择[195,206]。3.2.2. 激素疗法激素疗法在痤疮治疗中发挥着关键作用，尤其适用于因月经周期而痤疮发作的女性或患有诸如多囊卵巢综合征（PCOS）等潜在疾病的女性。这些疗法针对雄激素的生成和活性，因为雄激素（如睾酮和双氢睾酮）是皮脂生成和痤疮形成的主要因素[207]。用于痤疮的激素疗法包括复方口服避孕药（COCs）和抗雄激素药物。复方口服避孕药是激素治疗痤疮的主要手段，通过雌激素和孕激素的组合来抑制卵巢雄激素的生成。它们还能提高性激素结合球蛋白的水平，从而降低游离睾酮的循环量，进而减少皮脂生成[208,209,210]。美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗痤疮的复方口服避孕药包括贝雅（屈螺酮/炔雌醇/左旋叶酸）、艾思瑞普铁（炔诺酮醋酸酯和炔雌醇）、优思明（炔诺孕酮和炔雌醇）和优思明（屈螺酮和炔雌醇）[207]。这些药物不仅能减轻痤疮的可见症状，还能调节月经周期并降低雄激素水平。虽然改善可能需要时间，但复方口服避孕药（COC）在长期治疗中与口服抗生素同样有效，并且是多囊卵巢综合征（PCOS）患者的首选治疗方法[146,207]。在三个月时，复方口服避孕药的效果不如口服抗生素，但到六个月时，它们在减少痤疮方面同样有效[210]。然而，使用时必须仔细权衡潜在风险，尤其是对于有血栓栓塞事件倾向的患者[135,208]。其副作用包括乳房胀痛、情绪变化、胃肠道问题、体重增加、头痛和突破性出血[208]。环丙孕酮（炔雌醇/环丙孕酮）用于女性严重痤疮的二线治疗，尤其是在其他治疗方法无效时[187]。然而，由于长期使用存在罕见但累积剂量依赖性增加脑膜瘤风险的安全性问题，不建议长期使用[187]。螺内酯是一种抗雄激素利尿剂，已被证明对痤疮有效，尤其适用于女性患者，通过阻断雄激素受体来减少皮脂分泌[202,207,211]。螺内酯的疗效与口服抗生素相当，常用于长期治疗，通常与口服避孕药联合使用以增强其抗雄激素作用并预防怀孕[212,213]。近期研究表明，健康年轻女性服用螺内酯出现高钾血症的风险与该人群的基线风险相似，这表明常规监测血清钾可能没有必要[214]。常见副作用包括未服用复方口服避孕药的女性出现月经不调以及潜在的男性乳房发育，但其与乳腺癌或妇科癌症风险增加无关[213]。鉴于螺内酯可能导致男性胎儿女性化，因此在给有生育能力的女性开此药时应建议避孕[215]。螺内酯的起始剂量通常为每天 50 至 200 毫克，可根据临床反应和副作用进行调整，且通常耐受性良好[216]。与抗生素相比，激素疗法通常更适合长期痤疮管理[210]。将其与外用痤疮治疗药物结合使用可增强疗效。仔细选择患者至关重要，尤其是对于那些患有高雄激素血症或内分泌紊乱的患者，他们可能会从中获益最多[207]。然而，由于存在血栓栓塞风险因素或特定的医疗状况等禁忌证，激素疗法可能并不适合所有人。对于这些患者，可能需要采用替代疗法，如抗生素、维甲酸类药物或异维 A 酸。有趣的是，一些研究表明，在痤疮管理中早期使用抗雄激素激素疗法可能会减少长期使用抗生素的需求[206]。值得注意的是，单纯孕激素避孕药和避孕植入物有可能使痤疮恶化[217]。口服避孕药的成分很重要：较老的几代（第一代和第二代）可能会加重痤疮，而较新的配方（第三代和第四代）通常具有有益的效果[218]。尽管激素治疗通常不是女性痤疮的首选疗法，但其使用正变得越来越普遍。3.2.3. 口服维甲酸类药物口服维甲酸类药物在治疗痤疮方面效果显著，其通过抑制角蛋白形成发挥作用，角蛋白的形成可能会堵塞毛孔并导致痤疮的发生[202]。这类药物通常用于对局部治疗无反应的严重痤疮病例，用于治疗痤疮的知名口服维甲酸类药物包括异维 A 酸、阿维 A 酸和维 A 酸[219]。异维 A 酸是第一代维甲酸衍生物，适用于严重顽固性结节性痤疮，但常用于中重度耐药性痤疮、易留疤的痤疮或对心理社交有显著影响的痤疮[135]。其作用机制包括减少皮脂分泌、减轻炎症、使毛囊角质化正常化（减少毛孔堵塞）以及降低痤疮丙酸杆菌的数量[184,220,221,222]。异维 A 酸有诱导缓解的潜力，推荐累积剂量为 120 - 150 毫克/千克[223]。以低剂量开始治疗可能有助于减少初期痤疮爆发[204,224]。一些研究建议在完全缓解后继续治疗至少 2 个月，以降低复发风险[225,226]。异维 A 酸因其致畸作用，会使暴露于其下的妊娠出现自发性流产（20%）和胚胎病（18% - 28%）的风险[227]。异维 A 酸在妊娠期和哺乳期绝对禁用，治疗期间及治疗后一个月内必须严格避孕[68]。常见的副作用如皮肤干燥（72.13%）、唇炎（94.25%）、干眼（29.49%）和肌肉酸痛（23.05%）是可逆的，且与剂量有关[228]。肌肉酸痛有时会伴有肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高，这表明可能存在肌肉损伤[229,230,231,232]。虽然这些升高通常是轻微且短暂的，但对于出现肌肉相关症状的患者或经常进行高强度体力活动的患者，监测 CPK 可能是明智之举[229,230,231,232]。如果检测到 CPK 水平显著升高，可考虑减少异维 A 酸剂量或暂时停药，直至 CPK 水平恢复正常[229,230,231,232]。建议定期监测肝功能和血脂异常[233,234]，指南建议不进行全血细胞计数检测[135]。一项针对 13772 名痤疮患者的调查显示，常见的是轻度至中度可逆性血脂和肝酶变化，这表明基线检查和定期随访检测就足够了[234,235,236]。不太常见但较为严重的潜在副作用包括骨骼影响（骨肥厚、骨骺过早闭合）、炎症性肠病（IBD）以及精神方面的影响（抑郁、情绪不稳定、焦虑，极少数情况下会出现自杀念头）。不过，其与精神方面影响之间的关联仍存在争议，因为痤疮本身就有引发抑郁和自杀的风险[237]。有趣的是，最近的一项研究表明，与普通人群相比，使用异维 A 酸可能与更低的自杀率相关[238]。此外，异维 A 酸与 IBD 之间的关联仍存在争议。多项研究和荟萃分析表明，使用异维 A 酸不会增加风险，而抗生素的使用可能是报告关联中的混杂因素[239,240,241,242]。在异维 A 酸无效或不适合长期维持治疗的情况下，阿维 A 酸作为维持治疗手段已显示出成功的效果[243]。阿维 A 酯是第二代维甲酸类药物，主要用于治疗银屑病和角化障碍，但在异维 A 酸治疗无效的结节囊肿型痤疮病例中也具有潜在疗效[243]。阿维 A 酯通过抑制表皮生长和分化发挥作用，这可能有助于控制囊肿形成并减轻炎症[244]。尽管全身性维甲酸类药物存在高甘油三酯血症和肝毒性的潜在副作用，但通过密切监测和调整剂量可以将这些风险降至最低。还需要进一步研究以确定最佳剂量和患者选择标准。表 3.痤疮的全身治疗。治疗实例作用机制迹象常见副作用引用口服抗生素（例如四环素、多西环素）抗菌，减少炎症中度至重度痤疮胃肠道不适、光敏性[135,144,184,185,186,187,189,190,191,192,193,194,195,196,197,198,199,200,201,202,203,204,205,206]激素疗法（例如口服避孕药、螺内酯）调节荷尔蒙失衡，减少皮脂分泌受荷尔蒙影响的痤疮，成年女性情绪变化、乳房胀痛、血栓形成风险[135,146,207,208,209,210,211,214,215,217,218]异维A酸减少皮脂腺大小和皮脂分泌，抗炎严重的疤痕、痤疮或痤疮对其他治疗没有反应干燥、致畸、肝酶升高[68,135,184,204,220,221,222,223,224,225,226,227,228,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242]3.3. 程序性疗法尽管规模有限，但新出现的研究表明，诸如激光和光疗设备、化学换肤以及皮损内类固醇注射等手段为缓解痤疮症状和减少疤痕提供了可行的选择[135,245,246]（表4）。用于痤疮疤痕的剥脱性和非剥脱性激光技术的应用分别提供了显著的皮肤重塑或胶原蛋白刺激的选择，且恢复期较短，这表明需要采取量身定制的方法来优化患者疗效并减少不良反应[247]。光动力疗法（PDT）因其强大的证据支持而脱颖而出，其中包括一项涵盖701名参与者的13项随机临床试验的荟萃分析，表明其能将炎症性皮损数量平均减少15.97%[246]。PDT独特地结合了光能和光敏剂，通常是氨基乙酰丙酸或甲基氨基乙酰丙酸，以靶向毛囊皮脂腺单位和痤疮丙酸杆菌，利用该细菌天然产生的光敏卟啉[246,248,249]。PDT被认为比强脉冲光（IPL）具有更持久的治疗效果[250,251]。利用红光和蓝光光谱的发光二极管（LED）已被证明对治疗炎性痤疮有效[252,253,254,255]。强脉冲光（IPL）通过杀灭痤疮丙酸杆菌、缩小皮脂腺的大小和数量以及调节诸如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和转化生长因子β（TGF-β）等炎症标志物来治疗炎性痤疮[250,254,256,257,258]。脉冲染料激光（PDL）疗法除了在治疗炎性痤疮方面发挥作用外，与强脉冲光相比，其疗效更持久[250,251]。采用1450纳米二极管激光并配备动态冷却装置，通过多种给药方式治疗炎性痤疮和减少皮脂过度分泌已取得了一定成效[259,260,261]。采用堆叠脉冲给药似乎效果稍好，但肤色较深（Fitzpatrick IV-VI型）的人群应谨慎使用，因为其出现色素沉着过度的风险更高[259]。另一种方法是采用双模式治疗方案，即低能量密度针对炎性皮损，同时采用微脉冲移动模式覆盖整个面部，这种方法比传统的高能量密度点阵治疗更有效。这种方法不仅痛苦较小，而且引发色素沉着过度的风险也更低[260]。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 AviClearTM（1726 纳米激光）通过有针对性地作用于皮脂腺，为治疗轻度至重度痤疮提供了一种新方法，据制造商报告，治疗后效果持久[262,263]。同样，FDA 还批准了 1726 纳米 Accure 激光系统和 TheraClear®，这是一种真空与宽谱光技术的结合，进一步丰富了对抗痤疮的手段[263]。FDA 最近批准的用于治疗痤疮的金纳米颗粒通过有针对性地光热分解皮脂腺毛囊，带来了令人鼓舞的结果[264,265,266]。将这些纳米颗粒与二极管激光脉冲结合，每周进行三次治疗，显著改善了炎症性痤疮[267]，而采用类似方案的光气动装置则有效治疗了混合性痤疮[268]。一项研究还表明，金盐金诺芬能够抑制小鼠的 NLRP3 炎性小体，提示其具有抗痤疮作用[269]。化学换肤，从浅层到中层，包括果酸、水杨酸、壬二酸、丙酮酸、扁桃酸、植酸和杰士纳溶液等成分，已被仔细研究其在治疗痤疮、炎症后色素沉着（PIH）和疤痕方面的有效性。尽管有多种选择，但结合荟萃分析和多项半脸对照研究的有力分析尚未明确这些疗法中的任何一种具有明显优势[270,271]。浅层换肤，尤其是使用果酸或水杨酸的换肤，因其在处理粉刺性痤疮方面的有效性而受到关注。要获得持续的效果，需要进行一系列治疗。一项比较这两种酸的试验显示，在 12 周内，它们在减少皮损方面的效果相当，而水杨酸治疗停止后，改善效果的持续时间可延长至 8 周[271]。然而，化学换肤可能会导致诸如红斑、色素沉着异常和感染风险增加等副作用。这凸显了制定个性化治疗方案的必要性，需考虑患者的皮肤敏感度、愈合能力、近期治疗情况以及整体健康状况等因素。对于肤色较深（Fitzpatrick 皮肤分型 IV 型及以上）的患者以及口服维甲酸的患者，尤其需要谨慎，因为其出现色素沉着异常的风险更高[126]。对于这些患者，通常不建议使用中深度换肤，以避免不良色素沉着结果[263]。非剥脱性点阵射频微针（FRFM）以及与异维 A 酸联合使用在治疗活动性痤疮和减少疤痕方面效果显著，微针的辅助使用有助于增强外用药物（维 A 酸和水杨酸）的吸收，并改善疤痕[272,273,274,275]。异维 A 酸与其他能量设备（如脉冲染料激光和剥脱性点阵激光）联合使用也被证明对控制活动性炎症性痤疮有效[276]。皮损内类固醇注射对于大的炎症性皮损和瘢痕疙瘩是一种有效的治疗方法，但需谨慎使用，因为可能会导致局部萎缩[277]。表 4.痤疮的物理疗法和激光疗法。治疗类型作用机制迹象常见副作用引用光动力疗法激活光敏剂，杀死细菌并减少皮脂分泌严重痤疮，痤疮对其他治疗有抵抗力发红、肿胀、皮肤对阳光敏感[246,248,249,250,251]蓝光疗法使用蓝光杀死痤疮丙酸杆菌，而不会损伤皮肤轻度至中度痤疮暂时性发红和干燥[252,253,254,255]化学换肤导致皮肤表层剥落，有助于清除毛孔中的碎屑轻度至重度痤疮，取决于果皮的强度发红、脱皮、潜在的疤痕[126,263,270,271]病灶内类固醇注射抗炎作用和减少皮脂分泌中度至重度痤疮局部萎缩[277]3.4. 饮食调整饮食对痤疮的影响一直是人们关注和研究的热点。近期的研究开始揭示某些饮食模式如何影响痤疮的发展，这促使饮食调整成为痤疮治疗方案中的辅助策略（表 5）。先前的研究表明，乳制品和高升糖指数碳水化合物的饮食会增强胰岛素/胰岛素样生长因子 1（IGF-1）信号传导，并降低胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP-3）水平[278,279]。IGFBP-3 与维甲酸 X 受体-α 结合，促进细胞生长并防止细胞死亡[280,281]。同时，IGF-1 会减少细胞核内 FoxO1 的存在，从而激活 mTORC1。mTORC1 的激活会导致角质形成细胞和皮脂腺细胞增殖以及脂质生成增加，从而促进痤疮的发展[282]。此外，具有抗炎特性的脂联素与血糖负荷和乳制品摄入量呈负相关，这表明高血糖指数的饮食会降低脂联素水平，从而加重痤疮的严重程度[56]。研究表明，痤疮患者血清脂联素水平低于健康对照组，这表明饮食管理有可能调节炎症和痤疮的严重程度[32]。饮食模式显著影响肠道菌群多样性以及有益菌和有害菌之间的平衡，西方饮食已被证明会降低微生物多样性，并使细菌种群向可能加剧痤疮的方向倾斜。研究显示，痤疮患者肠道菌群具有独特特征，表现为放线菌减少、变形菌增加，以及厚壁菌门向拟杆菌门的转变——这种肠道菌群类型通常与西方饮食相关[80,283]。这种富含乳制品、精制碳水化合物和饱和脂肪的饮食不仅会改变肠道菌群，还会引发有利于痤疮形成的代谢变化[283]。相反，采用低加工食品、高蔬菜、水果和欧米伽-3脂肪酸的饮食，可以通过促进更健康的肠道菌群和减轻炎症来缓解痤疮[284,285]。痤疮患者体内抗氧化剂（如维生素 E、维生素 A 以及硒依赖性酶）的水平往往较低，这会导致与痤疮相关的炎症[286]。膳食纤维的摄入以及植物性抗氧化剂（如绿茶中的儿茶素和红葡萄中的植保素）已被证明能改善痤疮，可能通过减少皮脂分泌和抑制有害细菌来286]。高纤维饮食能有益地改变肠道菌群，提高胰岛素敏感性，降低高胰岛素血症，从而通过降低与皮脂分泌增加和角质形成细胞增殖有关的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平，有可能减轻痤疮[4,82,287]。维生素 D 缺乏在痤疮患者中更为常见，这表明维生素 D 水平与痤疮之间可能存在关联[288,289]。虽然一些研究表明维生素 D 能够影响皮脂腺细胞中炎症生物标志物的表达，提示其在痤疮管理中可能具有有益作用，但其他研究却未发现维生素 D 水平与痤疮发生之间存在显著关联[290,291,292]。此外，补充维生素 D 被观察到能积极改变肠道微生物群，这可能会影响皮肤健康[293]。锌对痤疮丙酸杆菌具有抗菌作用，并能减轻炎症[286]。痤疮患者通常锌含量较低，这与痤疮的严重程度和类型相关[294]。孕妇也可以使用锌[69,295]。然而，过量摄入碘可能会加重痤疮，这表明为了达到最佳的皮肤健康，需要平衡微量营养素的摄入[286]。生物素是一种重要的水溶性维生素。异维 A 酸治疗痤疮可能会导致生物素缺乏，这主要是由于其对肝功能的毒性作用降低了生物素酶的活性[296]。这种缺乏可能会导致黏膜皮肤和头发相关的不良反应[296]。一项研究表明，在使用异维 A 酸的同时补充生物素（每天 10 毫克）可以减轻这些不良反应[297]。该研究发现，生物素不仅有助于降低休止期（静止期）头发的比例，同时增加生长期（生长阶段）头发的比例，还有助于保持皮肤的水分[297]。这些发现表明，每天补充 10 毫克的生物素可能是减轻异维 A 酸治疗痤疮相关黏膜皮肤不良反应的有效策略，对于接受异维 A 酸治疗痤疮的患者来说，这是一项有价值的饮食调整措施。 表 5.痤疮的膳食补充剂。补充示例作用机制迹象常见副作用引用Omega-3 脂肪酸抗炎，调节皮脂分泌各种痤疮类型回味腥腥味，肠胃不适[284,285]維生素D调节免疫系统，可减少皮肤炎症各种痤疮类型罕见的、可能升高的钙水平[288,289,290,291,292,293]锌减少炎症和细菌生长并调节免疫系统各种痤疮类型恶心、金属味[69,286,294,295]4. 新兴疗法目前针对痤疮治疗的研究探索了多个方面，包括皮脂腺活动、炎症、微生物群落，甚至饮食等全身性影响因素，揭示了一些有前景的候选疗法，每种疗法都针对痤疮多因素性质的不同方面（表 6）。透明质酸（HA）是细胞外基质中的一种主要糖胺聚糖，在皮肤细胞功能中发挥着重要作用。透明质酸结合受体 CD44 在人类皮肤皮脂腺中表达。透明质酸能够以剂量依赖的方式下调脂质合成，并显著减少皮脂分泌，这使其成为一种潜在的痤疮治疗药物[298]。大麻二酚（CBD）正在研究其与皮肤内源性大麻素系统（ECS）相互作用的潜力，该系统在维持皮肤健康和功能方面发挥着关键作用[299]。CBD 的潜力在于其抗炎作用，使其成为治疗炎症性皮肤病的候选药物[300]。具体而言，CBD 具有抑制皮脂分泌的特性，能有效抑制花生四烯酸等化合物以及亚油酸和睾酮组合的生脂作用。它还通过激活瞬时受体电位香草酸 4（TRPV4）离子通道抑制皮脂细胞增殖[301,302,303,304,305]。鉴于这些特性，大麻二酚（CBD）是治疗痤疮的一个很有前景的候选药物。在严重痤疮病例中，生物疗法已通过小规模研究进行了探索。针对肿瘤坏死因子α（TNF-α）的药物，如阿达木单抗和依那西普，在治疗包括聚合性痤疮和暴发性痤疮在内的严重痤疮方面显示出希望[306,307]。同样，抑制白细胞介素 17（IL-17）和白细胞介素 23（IL-23）的药物，即司库奇尤单抗和瑞萨尼珠单抗，分别在治疗顽固性 SAPHO 综合征方面有效[308,309]，这突显了 IL-17/Th17 通路在痤疮病理中的作用[85]。然而，最近的一项临床试验表明，与司库奇尤单抗相比，具有独特靶点的 IL-17A 抑制剂 CJM112 在减少炎症性痤疮方面并未优于安慰剂[310]。此外，一项评估抗 IL-1β 抑制剂吉沃珠单抗（XOMA 052）疗效的随机对照试验（RCT）已开展，但结果尚未公布[106]。肠道微生物组在调节全身性炎症方面的作用日益受到重视，并对多种疾病产生影响。佩茨奥尔德等人的一项研究并未采用粪便微生物组移植，而是将健康的皮肤微生物组成分移植到易患痤疮的人群中。该方法表明，受体的皮肤微生物组在一周内开始表现出与供体相似的特征，这表明局部微生物组移植在皮肤病治疗中具有潜在的应用价值[311]。尽管这项研究为通过改变皮肤微生物组来治疗痤疮开辟了新途径，但它主要关注微生物组的动态变化和植入情况，而未直接评估痤疮症状的临床改善情况。基于这些见解，有理论认为，通过局部使用益生菌来增强皮肤的自然微生物群，可以防止有害的痤疮丙酸杆菌菌株占据主导地位[312]。这种做法被认为通过促进有益细菌产生抗菌物质、减少促炎细胞因子以及直接抑制痤疮丙酸杆菌的生长来发挥作用[312,313,314,315,316]。研究也证实了这一点，有研究表明，含有粪肠球菌 SL-5 产生的肠球菌素的乳液可改善炎症性痤疮症状[317]，而植物乳杆菌能有效缩小痤疮病灶的大小并减轻红肿[318]。口服益生菌已被发现能提高痤疮患者体内抗炎性白细胞介素 - 10 的水平[319]。一项研究强调了单独使用口服益生菌、口服米诺环素以及作为联合疗法一部分时的疗效，所有情况下痤疮皮损均有显著减少[320]。此外，食用富含乳铁蛋白的发酵乳已被证明能减少痤疮皮损[321]，一项随机对照试验（RCT）表明，一种结合多种益生菌菌株和植物提取物的共生补充剂能显著改善痤疮皮损并降低痤疮丙酸杆菌水平[322]。在一项开创性的双盲试点研究中，对 20 名患有痤疮的成年人进行了为期三个月的双歧杆菌 GG 补充剂与安慰剂的对比，结果发现补充剂组有显著改善[323]。对这些参与者皮肤活检的分析显示，IGF - 1 水平降低，FoxO1 基因表达增加，这表明对与痤疮相关的标志物有积极的调节作用。这些结果表明，益生菌在痤疮管理方面具有良好的前景，是一种有益且耐受性良好的选择，值得进一步研究以证实这些初步发现。针对痤疮丙酸杆菌及其毒力因子（如 CAMP 因子 2）的疫苗在小鼠研究中显示出减少痤疮引发炎症的潜力[324]。然而，目前尚无临床证据表明痤疮丙酸杆菌疫苗对人类有效。噬菌体，即感染细菌的病毒，为针对引发痤疮的细菌提供了创新的途径。早期研究表明，它们在减少痤疮丙酸杆菌及其相关炎症方面具有潜力，但需要临床研究来证实其治疗效果[325,326]。设计的抗菌肽（dAMPs）代表了一类新型治疗药物，具有直接的抗菌活性和免疫调节作用[327,328,329,330]。它们在临床前模型中对耐药性痤疮丙酸杆菌菌株的有效性突显了其作为未来痤疮治疗方式的潜力[331]。磷酸二酯酶（PDE）抑制剂因其抗炎特性在治疗痤疮方面显示出前景。通过抑制磷酸二酯酶（PDE），这些化合物能提高环磷酸腺苷（cAMP）的水平，从而减轻炎症。阿普米司特是一种 PDE-4 抑制剂，已证明在减少痤疮炎症性皮损方面有效，这表明 PDE 抑制剂在痤疮治疗中具有潜在作用[332,333]。鉴于 Akt/mTOR 信号网络在痤疮发病机制中的公认作用，人们越来越关注开发针对 mTORC1 和 FoxO1 依赖性信号通路的新型治疗药物，以抑制 mTORC1/SREBP1 介导的皮脂生成，这在痤疮病理中起着重要作用[334]。异维 A 酸是目前最常用的药物之一，它是一种强效的皮脂抑制剂，通过增加 FoxO1 的核表达，进而抑制 mTORC1，导致皮脂腺细胞凋亡[335]。除了传统药物外，天然膳食多酚成分如表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）和白藜芦醇也是有效的 mTORC1 抑制剂，能有效减少皮脂腺脂质生成，并改善痤疮的临床表现[335]。一项初步研究显示，局部使用含白藜芦醇凝胶可显著改善痤疮症状[336]。表 6.痤疮治疗的新兴疗法。治疗类型作用机制结果引用透明质酸作为细胞外基质的主要成分，通过与细胞受体的相互作用以剂量依赖性方式下调脂质合成。显著减少皮脂分泌，改善皮肤水合作用并减少油性皮肤的外观。[298]大麻二酚与皮肤的内源性大麻素系统相互作用，有助于维持皮肤健康和功能，同时发挥抗炎和皮脂抑制特性。减少炎症并使皮脂分泌正常化，从而减少痤疮的爆发。[299,300,301,302,303,304,305]生物治疗（例如，TNF-α抑制剂，如阿达木单抗;IL-17 和 IL-23 抑制剂，如苏金单抗）通过靶向和抑制参与炎症的特定细胞因子来调节免疫反应。减少炎症和痤疮症状的严重程度，改善整体皮肤状况。[85,306,307,308,309,310]肠道微生物组（微生物移植）将健康的微生物组从供体转移到易长痤疮的接受者，培养类似于没有痤疮的个体的微生物环境。受体的皮肤微生物组采用有利于预防痤疮、减少病变形成的特性。[311]外用益生菌促进有益细菌产生抗菌物质，并与皮肤上的病原微生物竞争。降低促炎细胞因子水平和痤疮严重程度，促进更健康的皮肤屏障。[312,313,314,315,316,317,318]口服益生菌通过增加 IL-10 等抗炎细胞因子的水平来增强全身免疫功能并调节局部炎症反应。证明痤疮病变减少，皮肤透明度整体改善。[319,320,321,322,323]疫苗靶向痤疮丙酸杆菌及其毒力因子，如 CAMP 因子 2，以减少微生物诱导的炎症。导致痤疮相关炎症和病变计数显著减少。[324]噬菌体特异性靶向并杀死痤疮丙酸杆菌，从而直接减少细菌负荷和相关炎症。早期研究表明，痤疮的严重程度可能会降低并改善皮肤状况。[325,326]设计的抗菌肽 （dAMP）针对痤疮丙酸杆菌的耐药菌株提供有针对性的抗菌活性，同时还能调节免疫反应。通过有效的细菌控制和减少炎症来减少痤疮的爆发和严重程度。[327,328,329,330,331]磷酸二酯酶 （PDE） 抑制剂增加环磷酸腺苷 （cAMP） 的水平，从而减少皮肤中的炎症反应。显示出有希望的减少炎症性痤疮病变，有助于更清晰的皮肤。[332,333]5. 不同严重程度痤疮的最佳治疗策略5.1. 痤疮严重程度分级通过标准化的分级和分类系统准确评估痤疮的严重程度对于指导治疗策略和评估治疗效果至关重要[337]。在美国，由于其简单性和与患者自我评估的已证实相关性，研究者整体评估（IGA）是应用最广泛的系统[338,339]。在评估痤疮严重程度时，由美国食品药品监督管理局（FDA）认可的 IGA 量表是一个关键工具，它将痤疮分为五个不同的等级。0 级代表皮肤清晰，没有炎症性或非炎症性皮损。1 级称为“几乎清晰”，表现为偶见非炎症性皮损，且炎症性皮损不超过 1 个小丘疹或脓疱。2 级，即“轻度”，包括一些非炎症性皮损和少量炎症性皮损，如丘疹和脓疱，但不包括结节性皮损。进展到 3 级，即“中度”，皮肤出现较多非炎症性皮损和一些炎症性皮损，且炎症性皮损中不超过 1 个小结节。最严重的 4 级被归类为“重度”，存在大量非炎症性和炎症性皮损，包括少数结节性皮损。因此，痤疮的发展进程及其严重程度的不断加重，可通过这一标准化量表进行概括和临床评估[337,339,340]。5.2. 针对每种类型的最有效治疗组合5.2.1. 轻度至中度痤疮对于轻度至中度痤疮的治疗，过氧化苯甲酰与外用维甲酸类药物的联合使用效果显著，能够解决诸如角质化异常和微生物定植等关键病理生理因素，同时减少皮脂分泌[3,103,104,105,106,107,108,109,111,112,113,114,115,116,120,122,123,124,125,126,130,131,132,133,134,135,136,138,146,177,178,179,180,181,182,183]。建议使用克林霉素外用制剂与过氧化苯甲酰联合治疗，利用克林霉素的抗菌特性以及过氧化苯甲酰降低耐药性的效果，从而提高治疗效果[126,135,139,140,141,142,143,144]。5.2.2. 中度至重度痤疮对于中度至重度炎症性痤疮，建议采用口服抗生素（如多西环素或米诺环素）联合外用维甲酸类药物和过氧化苯甲酰的治疗方案，以针对更深层次的病理生理机制，有效减少痤疮丙酸杆菌并降低抗生素耐药性[135,144,184,185,186,187,189,190,191,192,193,194,195,196,197,198,199,200,201,202,203,204,205,206]。激素疗法，包括口服避孕药和螺内酯，对于因激素变化而出现痤疮发作的女性特别有效，可解决雄激素在痤疮发病机制中的作用[135,146,207,208,209,210,211,214,215,217,218]。5.2.3. 重度结节性痤疮或难治性痤疮对于重度、顽固性结节性痤疮或对常规治疗无反应的痤疮，建议口服异维 A 酸，因其对皮脂分泌、毛囊角化和微生物群落有显著影响，并具有抗炎作用[135,184,204,220,221,222,223,224,225,226,227,228,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242]。对于重度炎症性痤疮或暴发性痤疮，传统治疗无效时，可使用全身性皮质类固醇或生物制剂如肿瘤坏死因子-α抑制剂，以发挥显著的抗炎作用和缓解症状[85,306,307,308,309,310]。6. 讨论与结论皮肤微生物群与痤疮病理生理学之间的复杂关系已得到强调，突出了微生物多样性和特定细菌种类（如痤疮丙酸杆菌和凝固酶阴性葡萄球菌）在这一皮肤病中的关键作用。这些微生物并非只是存在，它们通过多种机制积极促进痤疮的发展和恶化，包括影响皮脂分泌和引发炎症反应。痤疮丙酸杆菌这一与痤疮有历史关联的关键细菌的作用已被详细研究。这种细菌在皮脂腺提供的油性环境中茁壮成长，并可通过激活免疫系统引发炎症。其参与程度不仅因人而异，而且其菌株特异性行为也有所不同，有的会引发炎症，有的则能预防炎症。近期研究表明，特定菌株的痤疮丙酸杆菌更常与健康皮肤相关，而其他菌株则与慢性痤疮有关，这表明针对微生物的治疗具有潜在可能。益生菌和噬菌体代表了有前景的治疗途径。益生菌有助于恢复健康的微生物群平衡，通过与有害细菌竞争以及减轻炎症，有可能降低痤疮的严重程度。噬菌体是感染细菌的病毒，为减少痤疮丙酸杆菌的数量而不影响更广泛的微生物群提供了一种新方法。这种精准性能够防止传统痤疮治疗方法中日益严重的抗生素耐药性问题。饮食和污染等环境因素对痤疮的影响也有所讨论。高血糖指数的饮食和增加的乳制品摄入量与皮脂分泌增多以及痤疮症状加重有关。污染物会改变皮肤屏障和微生物群，进一步加剧甚至引发痤疮爆发。这些因素突显了在痤疮的发展和管理中考虑外部影响的重要性。痤疮的遗传成分表明，遗传倾向会影响个体对外部诱因的反应以及治疗效果。基因与环境之间的相互作用，包括它们如何调节皮肤的免疫反应和微生物群落，对于理解个体痤疮病例以及据此定制治疗方案至关重要。总之，本文的这一部分倡导一种全面的痤疮治疗方法，这种方法不仅包括局部和全身治疗，还考虑患者的日常生活方式、环境暴露和微生物相互作用。它呼吁继续研究肠道 - 皮肤轴及其对痤疮的影响，表明未来的治疗方法可以从整合饮食和生活方式的调整中获益，以支持整体皮肤健康并减轻痤疮的严重程度。最终目标是朝着更个性化、更有效和更可持续的痤疮管理策略迈进，这些策略旨在解决痤疮的根本原因，而不仅仅是其症状。参考文献（略）。欢迎指正错误和交流。若光医学中心，长沙诺光门诊部，下面图片右上角是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。中间是未来医生和好大夫网站咨询王若光教授。权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读!✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。预约咨询：19376950771 或添加客服微信号：rgyy04/rgyy05中国女性洁净计划（链接）水可灵（次氯酸介绍），与市售次氯酸工艺不同，安全方便，可漱口和眼粘膜消毒。腺病毒酒精无法杀灭，次氯酸安全有效。下图中二维码，可以扫码购买。、前期文章，有兴趣可以参阅（链接）。子宫内膜异位症与多囊卵巢综合征表型对立与分子病理生理关联：子宫内膜异位症合并多囊卵巢综合征（EMS合并代谢性生殖病理及排卵障碍，或误诊PCOS）表型对立与分子病理生理关联：子宫内膜异位症合并多囊卵巢综合征，EMS合并代谢性生殖病理及排卵障碍以下连载：多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战（第一部分）PCOS Review &若光观点——应对多囊卵巢综合征挑战【（一）至（五）】，本部目录应对多囊卵巢综合征挑战-多囊卵巢综合征进展及若光观点第一部分【（一）至（五）】一、总论（目录）——PCOS临床与病理生理相关重要问题的提出与现实诊疗中的困境（一）众多符合PCOS诊断的人群中，不可治愈论似乎不普遍，行不通。（二）另一方面，少数PCOS病例表现为难以建立自然排卵节律，这类人群占比不高，但十分顽固，符合不可治愈论。（三）在一些顽固的，甚至经典的表现为PCOS病例，诊断上完全符合，但在鉴别诊断时发现这些人存在遗传学病因。（3.1）多囊卵巢综合征（PCOS）的病因、遗传学和免疫学（3.1.1）POCS诊断标准（3.1.2）PCOS发展与腹部肥胖、高胰岛素血症、高雄激素血症、炎症和氧化应激相关（3.1.2）多囊卵巢综合征相关的不同靶基因（3.1.3）多囊卵巢综合征病因的相关因素（3.1.4）多囊卵巢综合征的病理生理机制，描述下丘脑-垂体-卵巢轴、肾上腺皮质的缺陷、氧化应激增加和促炎细胞因子（3.1.5）胰岛素抵抗、AGEs（晚期糖基化终产物）、炎症和氧化应激之间的相互关系（3.1.6）不同基因在多囊卵巢综合征的发展中具有特定作用（3.1.7）炎性细胞因子及受体通过NF-κB介导PCOS颗粒细胞内产生炎症级联反应（四）高雄论，长期以来，PCOS病理生理认知与临床表型的重要支点之一就是高雄激素状态或血症，在女性中高雄激素水平是诊断和解释PCOS临床表型的重要基础。（五）痤疮的真正病因机制（5.1）痤疮发生的相关机制讲展（5.1.1）痤疮：体重指数增加和胰岛素抵抗的危险指标（5.1.2）高牛奶消费/高血糖负荷（GL）与痤疮以及体重指数（BMI）增加之间的关系（5.1.3）高血糖负荷和增加的高牛奶/乳制品蛋白质消耗（5.1.4）人类文明向慢性疾病迈进时mTORC1信号增加的风险指标（5.1.5）胰岛素抵抗和饮食在痤疮中的作用（5.1.6）饮食因素会增加肝脏合成的IGF1水平（5.1.7）IGF-1与雄激素和痤疮（5.1.8）血糖生成指数GI与升糖负荷GL（5.1.9）259种食物血糖生成指数数据（5.1.10）FGFR2b激活导致脂肪生成和粉刺形成增加（5.1.11）通过mTORC1打开/关闭痤疮（5.1.12）青春期前痤疮：回顾性研究Prepubertal acne: A retrospective study （5.1.13）乳糖酶持续性、牛奶摄入量和成人痤疮：一项20416名丹麦成年人的孟德尔随机研究（5.1.13.1） 牛奶诱导的生长因子信号（5.1.13.1.1）生长激素和胰岛素样生长因子-1（5.1.13.1.2）胰岛素（5.1.14）将饮食与痤疮代谢组学、炎症和粉刺形成联系起来的最新进展（5.1.15）持续乳信号在mTORC1-和乳-中的致病作用MicroRNA驱动的2型糖尿病（5.1.16）摄入牛奶是潜在糖尿病介质（5.1.17）文明的疾病癌症、糖尿病、肥胖和痤疮——牛奶、IGF-1和mTORC1的影响（5.1.18）从寻常痤疮的发病机理到抗痘剂（5.1.18.1）寻常痤疮皮脂腺细胞的主要病理过程（5.1.19）寻常痤疮角质形成细胞的主要病理过程（5.1.20）寻常痤疮的炎症机制（5.1.21）抗痤疮剂（5.1.22）人类牛奶消费与多种健康结果——系统综述和荟萃分析的总括性综述（第二部分）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（六）至（八）】第二部分（目录）本文（35308字）（六）类固醇激素与代谢，炎症、免疫，生理作用及病理生理差异（6.1）肾上腺皮质产生（6.2）压力应激反应中糖皮质激素大量分泌的意义（6.3）皮质醇在人体内的作用（6.4）肾上腺疲乏症状（6.5）皮质醇升高的长期后果（6.6）皮质醇升高神经递质影响（6.7）与皮质醇水平异常相关的疾病（6.8）肾上腺皮质增生相关高雄，临床应具备鉴别于PCOS的能力（6.9）肾上腺雄激素生成通路（6.10）肾上腺产生雄激素后门通路（肾上腺及性腺大量雄激素产生后门通路）：（6.11）两性性别决定与性分化，内外性器官形成（6.12）肾上腺皮质增生（CAH），肾上腺外（芳香化酶缺乏、雄激素性肿瘤或化学环境及药物）影响性发育与DSD（性发育异常或差异）（6.12.1）46，XX个体的生殖器男性化（6.12.2）XX患者中与肾上腺功能障碍相关的DSD的不同特征。（6.13）XY患者中与肾上腺功能障碍相关的DSD的不同特征（6.14）其他导致高雄的遗传学病因（6.15）孕、雄、雌激素的代谢，免疫，凝血等多方面复要效应机制（6.15.1）孕激素作用（6.15.2）雄激素作用（6.15.3）低雄综合征，概念的提出（6.15.4）雌激素效应（6.15.5）高雌综合征，概念的提出。（6.15.6）孕激素合成转化——LDL相关性（6.15.7）PCOS与EMS导致高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展的差异（七）若光首次提出：失黄素化现象的提出，若光长期观察认知与现实流行存在诸多不同（7.1）失黄素化卵泡囊肿——雌激素突破性出血，或黄体期严重缩短出血，或无黄体及孕激素转化提前出血或月经（7.1.1）失黄素化表型证据链（7.12）色素斑形成机制（7.2）月经期高水平雌激素现象，黄素化或失黄素化囊肿（7.3）避孕药服用1个月或十几天发现早孕现象，（7.4）降调注射后3周发现早孕现象，点火效应，（7.4）药流失败后的出生正常婴儿（7.5）服用地诺孕素2个月时发现早孕（7.6）黄体功能及黄体维持中孕、雄，雌激素的作用（7.7）早孕中孕、雄、雌，HCG激素的作用（八）客观认知PCOS，客观审视高雄论，低雌，及持续低雌，雄高雌低，及持续状态，病理；持续无排卵状态而非排卵稀发状态，转归，中医药优势（8.1）客观认知PCOS，重新审视高雄论（8.2）不容否认，高雄激素血症是PCOS病理生理重要一环。（8.3）PCOS血清类固醇信号提示参与过量雄激素生物合成的新途径（8.3.1）PCOS的临床表现（8.3.2）雄激素合成与转化通路中相关激素水平检测（8.3.3）雄激素合成与转化通路（8.3.4）PCOS雄激素产生的几个通路（8.4）高雄带来的主要问题之一是脱发，（8.4.1）脱发视觉量表：一个快速的工具来评估女性脱发（8.4.1.1）健康女性脱毛量表（8.4.2）在临床中常见到因为维生素和矿物质在脱发中产生作用（8..4.3）雄激素源性脱发的药物治疗（8.5）产前高雄与低雄带来子代问题（8.6）产前睾酮暴露干扰胰岛素分泌并促进胰岛素抵抗（8.7）雄激素诱导的多囊卵巢综合征大鼠模型卵巢线粒体动力学和细胞命运调控（8.8）自噬通过人卵巢和睾丸中脂滴的溶酶体降解调节性类固醇激素的合成（8.9）若光低雌综合征的提出，及持续低雌，雄高雌低，及持续状态，病理（8.9.1）类固醇激素的合成转化受到线粒体和内质网系列酶的调控（8.9.2）胎盘产生孕，雌激素机制（8.9.3）低雌综合征（8.9.3.1）低雌综合征分类（8.9.3.1.1）围绝经期综合征及降调后低维状态（8.9.3.1.2）原发性性腺功能不全或原始性腺发育不良（8.9.3.1.3）王若光提出的低雌综合征（8.10）多囊卵巢综合征患者游离雄激素指数（FAI）与氧化应激和胰岛素抵抗的关系（8.11）多囊卵巢综合征特征与易感基因的关系（8.11.1）PCOS妇女的基本特征（8.11.2）PCOS等位基因频率和基因型分析（8.11.3）PCOS组游离睾酮水平与基因型的关系（8.11.4）PCOS相关致病候选基因（8.12）持续无排卵状态而非排卵稀发状态，转归，中医药优势（第三部分）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（九）至（13.9）】（24080字）第三部分（目录）（九）PCOS内分泌特征状态，轴腺靶协调，建议的提出（9.1）轴腺靶激素全面异常；以及高泌乳素水平或血症，及持续状态（9.2）AMH在PCOS中诊断价值不高，变异较大（十）生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化理论的提出（十一）PCOS病理生理复杂化渐进演变态的提出，PCOS病情进展程度或严重程度评估，病理生理与内分泌和代谢病理评估，（十二）避孕药人工周期的益处与担忧（十三）错失的30年——阻止高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展在PCOS临床诊疗实践中的可行性与意义；PCOS的病理生理状态，评估与审慎；PCOS病理生理认知由妇科内分泌核心转向代谢问题为核心，转变意义重大。（13.1）高雄特征与无排卵及PCOS高雄需要鉴别，PCOS高雄的范围需要局限，避免泛化而误诊（13.1.1）11氧雄激素（11-Oxygenated androgens）转化通路及在健康疾病中的意义（13.1.1.1）回到它的归属：11β-羟基雄烯二酮迫使C11氧雄烯在甾体生成中的重新评估（13.1.1.1.1）C19和C21类固醇缩写（13.1.1.1.2）C11-氧C21和C11-氧C19类固醇在C11-氧后门途径和11OHA4途径中的代谢（13.1.1.1.3）11KT和11KDHT的主要代谢清除途径。（13.1.1.1.4）与雄激素过量相关的临床条件下循环C11氧基类固醇（nmol/L）的分析（13.1.1.2）11氧雄性激素在人类健康和疾病中的临床和生化意义（13.1.1.2.1）11氧雄激素生物合成概述（13.1.1.2.2）选定研究中报告的健康女性体内经典雄激素和11氧雄激素的循环浓度（13.1.1.2.3）选定研究中报告的健康男性中经典雄激素和11氧雄激素的循环浓度（13.1.1.2.4）胰岛素抵抗和高雄激素血症之间恶性循环的示意图（13.1.1.3）雄激素的新曙光：11氧C19类固醇的新经验（13.1.1.3.1）肾上腺中C19类固醇的生物合成（13.1.1.3.2）抗去势前列腺癌症的C19类固醇代谢（13.1.1.3.3）21-羟化酶缺乏时的C19类固醇代谢（13.1.1.4）11氧雄激素的临床意义（13.1.1.4.1）肾上腺素雄激素合成（13.1.1.4.2）21-羟化酶缺乏症的肾上腺类固醇生成途径（13.1.1.5）健康和疾病中的11氧雄激素（13.1.1.5.1）肾上腺素雄激素合成（13.1.1.5.2）11氧雄激素的合成、循环和代谢（13.1.1.5.3）关键C19类固醇在人类女性寿命中的分布（13.1.1.5.4）健康个体和雄激素过量者的主要C19类固醇浓度（13.2）必须注意PCOS诊断标准的严重缺陷，鉴别诊断形同虚设。（13.3）肾上腺和性腺雄激素合成转化通路（1.34）肾上腺皮质增生相关表型（13.5）肾上腺皮质增生细胞中的类固醇生成机制（13.6）46，XX先天性肾上腺增生DSD。（13.7）高雄激素血症的鉴别诊断流程（13.8）慢性肾上腺皮质功能减退症（13.9）Cushing 综合征（13.9.1）Cushing综合征病因、机制、分类、病因、表型（13.9.1.1）Cushing综合征病因（13.9.1.2）Cushing综合征遗传和分子机制（13.9.1.3）健康人下丘脑-垂体-肾上腺轴的不同调节与Cushing综合征的各种病因（13.9.1.4）Cushing综合征分类（13.9.1.5）Cushing综合征临床表型（13.9.1.6）Cushing综合征皮质醇分泌紊乱（13.9.1.7）血清/血浆和尿液中的类固醇激素、前体和代谢产物（13.9.1.8）类固醇途径图显示血清和尿液中的类固醇代谢产物（13.9.1.9）血清类固醇图谱在MACS和CS诊断中的研究（13.9.1.10）不同病因的确诊Cushing综合征差异诊断的临床决策流程图（13.9.1.11）ACTH依赖性Cushing综合征患者血清和尿液类固醇代谢产物浓度变化的类固醇途径（13.9.1.12）肾上腺CS和MACS患者血清和尿液类固醇代谢产物浓度的变化（13.9.1.13）Cushing综合征药物汇总（13.9.2）Cushing鉴别于PCOS（13.9.3）Cushing综合征中的雄激素（13.9.4）女性雄激素过量的临床和生化研究（13.9.3.1）雄激素过量患者的临床处理（13.9.5）患和不患多囊卵巢综合征的肥胖妇女Cushing综合征的筛查（13.9.6）人类高皮质醇症（Cushing综合征）诊断和治疗中的陷阱；实验室医学展望（13.9.7）其他引起高雄的情况（13.9.8）黑棘皮征（第四部分上）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.10）至（13.12.7）】第四部分（上目录）（13.10）不仅仅是单纯高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展等代谢异常。进食后血脂异常也是PCOS常见特征。（13.11）胰岛素抵抗的病因和分子景观（13.11.1）空腹、进食和胰岛素抵抗期间代谢的组织特异性调节（13.11.2）胰岛素-AKT信号网络（13.11.3）从胰岛素抵抗到2型糖尿病的进展（13.11.4）胰岛素作用的剂量-反应特征（13.11.5）促进胰岛素抵抗的假定因素（13.11.6）胰岛素抵抗的假定细胞内驱动因素（13.12）胰岛素抵抗的趋势：机制和治疗策略的见解（13.12.1）胰岛素信号与IR（胰岛素抵抗）（13.12.2.1）胰岛素信号传导的直接缺陷（13.12.2.2）近端胰岛素受体信号转导与IR（13.12.2.3）远端下游信号和IR（13.12.3.1）性别差异（13.12.3.2）种族差异（13.12.4）可修改的生活方式因素（13.12.5）IR中的器官间代谢串扰（13.12.5.1）综合生理信号对不同靶组织胰岛素抵抗的影响（13.12.6）代谢介质对IR的贡献（13.12.6.1）脂肪因子失调（Adipokines dysregulation）与IR（13.12.6.2）胰岛素抵抗（IR）中的脂肪酸/脂质代谢（13.12.6.3）二酰甘油和神经酰胺积累（13.12.7）IR（胰岛素抵抗）基因突变（第四部分中A）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.12.8）至（13.14.8）】，目录（13.12.8）IR的表观遗传失调（13.12.8.1）DNA甲基化（13.12.8.2）组蛋白修饰（13.12.9）IR中非编码RNA的调控（13.12.9.1）MiRNAs和IR（13.12.9.2）LncRNAs和IR（13.12.9.3）循环RNA（CircRNA）和IR（13.12.10）肠道微生物群在IR中的作用（13.12.10.1）肠道微生物组分的影响因素（13.12.10.2）肠微生物群失调与IR（13.12.11）人类IR相关疾病（13.12.11.1）代谢（功能障碍）相关脂肪肝【MAFLD, Metabolic (dysfunction)-associated fatty liver disease】和IR非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，Non-alcoholic fatty liver disease）（13.12.11.2）多囊卵巢综合征（PCOS）与IR（13.12.11.3）心血管疾病与胰岛抵抗（IR）（13.12.11.4）阿尔茨海默病与IR（13.12.11.5）慢性肾脏疾病与IR（13.12.11.6）癌症与IR（13.12.12）胰岛抵抗（IR）的诊断和治疗策略（13.12.12.1）胰岛抵抗（IR）诊断方法（13.13）黄荷凤 FSH调节胰岛素泌和糖稳态新机制（13.14.1）肥胖与不孕的关联机制（13.14.2）促肥胖和抗肥胖机制涉及的信号通路（13.14.3）MAPK、PI3K和JAK/STAT信号通路在肥胖发病机制中的作用（13.14.4）TGF-β和AMPK信号通路在肥胖发病中的作用（13.14.5）Wnt/β-catenin通路在肥胖发病机制中的作用（13.14.6）GLP-1信号通路在肥胖发病机制中的作用（13.14.7）黑皮质素通路在肥胖发病中的作用（13.14.8）19世纪末至今，FDA或EMA批准的抗肥胖药物的时间轴（第四部分中B）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.15）至（13.19.4）】，目录（13.15）脂肪生成的生理和病理作用（13.15.1）脂质信号传导介质（13.15.2）脂肪生成概述（13.15.3）脂滴LD（13.15.4）激素和营养刺激后脂肪生成的转录和翻译后调节的信号通路（13.15.5）脂源性转录因子的组织分布和基因敲除小鼠模型（13.15.6）脂肪生成酶的组织特异性敲除小鼠模型（13.15.7）在肥胖中，脂肪和肝脏的脂肪生成受到相反的调节（13.15.8）脂肪生成在非代谢细胞类型中的作用（13.15.9）癌症中的脂肪生成（13.15.10）脂生成因子的化学抑制剂（13.15.11）人类SNP与脂质代谢（13.15.11.1）与血脂谱和体重指数相关的SNPs（13.16）肥胖和怀孕，完美的新陈代谢风暴（13.16.1）根据体重指数和代谢健康进行的表型分类（13.16.2）肥胖时脂肪组织发生的变化（13.16.3）孕前和孕期肥胖的负面影响（13.16.4）根据孕前体重指数确定的孕期总体重增加的建议（13.16.5）从表观遗传学角度看，母亲肥胖对胎盘和胎儿的影响及其对后代成年期的影响（13.17）女性不孕：肥胖起什么作用？（13.17.1）肥胖与不孕的关联机制（13.18）瘦素和低睾酮在肥胖中的作用（13.18.1）瘦素在肥胖中的作用（13.18.2）瘦素与肥胖之间的各种相互作用（13.18.3）低T：肥胖的原因或后果（13.18.4）肥胖中瘦素与T的相互作用（13.18.5）肥胖人群瘦素和T的性别差异（13.18.6）肥胖人群中高瘦素和低T水平的临床后果（13.18.7）治疗肥胖的新策略：瘦素和T疗法的使用（13.18.8）瘦素和低睾酮在肥胖中的作用结论（13.19）Cell press Trendsin Molecular Medicine瘦素与男性生育力：揭示分子途径、受体功能和治疗潜力（13.19.1）瘦素的结构（13.19.2）瘦素受体（13.19.3）瘦素与免疫（13.19.4）瘦素对生育的影响（第四部分中C）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.20）至（13.25.7.3）】，目录（13.20）多囊卵巢综合征女性非酒精性脂肪肝与高雄激素血症相关（13.20.1）多囊卵巢综合征研究对象的基本特征（13.20.2）多囊卵巢综合征、高雄激素血症和非酒精性脂肪肝风险（13.20.2.1）多囊卵巢综合征高雄激素血症与NAFLD风险（13.20.2.2）LFS评估的多囊卵巢综合征女性非酒精性肝病风险的亚组分析（13.21）代谢综合征的器官间串扰（13.21.1）肝分泌因子（13.21.2）脂肪分泌因子（13.21.3）免疫系统在血管代谢健康中的作用（13.21.4）肌肉分泌因子（13.21.5）肠道和内分泌分泌因子（13.21.6）分泌因子与血管（13.21.7）代谢中的外泌体（13.22）代谢作为免疫的导向力量（13.22.1）不同的氧化代谢特征不同地支持经典激活和替代激活（13.22.2）旁分泌代谢耦合调节巨噬细胞和实质细胞之间相互作用（13.22）巨噬细胞在脂肪组织稳态和代谢性炎症中的作用（13.22.1）AT中的|巨噬细胞表型（13.22.2）ATMs的适应性和非适应性功能（13.22.3）从肥胖相关的AT炎症到系统性炎症（13.24）减肥后体重恢复的机制-脂肪组织的作用（13.24.1）肥胖成年人减肥后体重反弹的预测因子（13.24.2）减重和复重不同阶段脂肪细胞直径分布（13.24.3）减重诱导的脂肪细胞应激消退的|模型（13.24.4）作为机械应力中心的黏着斑结构（13.24.5）以脂肪组织功能为目标的预防体重反弹策略增加体力活动（13.24.6）减重引起的脂肪组织变化在体重反弹中作用的工作模型（13.25）单细胞分辨率下的脂肪组织（13.25.1）脂肪组织的短期代谢可塑性（13.25.2）脂肪组织的长期细胞和成分可塑性（13.25.2.1）脂肪组织的“褐变”和“白色化”（13.25.2.2）妊娠和哺乳期脂肪组织向乳腺的转变（13.25.2.3）肥胖相关的脂肪组织质量变化（13.25.3）人类疾病中的脂肪组织功能障碍（13.25.4）研究脂肪结构和功能的经典方法（13.25.4.1）研究脂肪组织的经典技术（13.25.4.2）单细胞技术：解决脂肪组织功能和异质性的有希望的途径（13.25.5）脂肪细胞异质性（13.25.5.1）白色脂肪组织中的脂肪细胞亚群（13.25.5.2）白色脂肪细胞异质性（13.25.6）间充质干细胞的异质性（13.25.6.1）前体脂肪细胞和纤维成脂祖细胞（13.25.7）免疫细胞异质性（13.25.7.1）肥胖相关的ATMs（13.25.7.1.1）脂肪组织的髓系细胞组成（13.25.7.1.2）脂肪组织中的巨噬细胞亚群（13.25.7.2）脂肪组织中的其他髓样细胞亚群（13.25.7.3）单细胞组学分析的关键见解（13.26）新出现的糖尿病治疗方案近期趋势、挑战和未来方向（13.26.1）糖尿病相关疾病的诊断标准（13.26.2）在中国大陆生活的成年人的一般特征（13.26.3）中国大陆成年人糖尿病、糖尿病前期和危险因素的年龄和性别标准化患病率（13.26.4）研究参与者中根据美国糖尿病协会标准诊断的糖尿病的患病率、知晓率、治疗和控制率（13.26.5）生活在中国大陆的成年人对糖尿病及其危险因素的认识、治疗和控制的年龄和性别标准化（13.26.6）糖尿病的意识、治疗和控制（13.26.7）糖尿病患病率的年龄和年龄差异（13.26.8）超重和肥胖（13.26.9）遗传背景和地理（13.26.10）城乡差距（13.26.11）该研究的优势（13.26.12）研究的局限性（13.26.13）结论和政策影响（13.27）美国中年妇女的时型、不健康生活方式和糖尿病风险（13.27.1）时型与不健康生活方式因素之间的横截面关联（13.27.2）时型、不健康生活方式和糖尿病风险（13.27.3）时型与糖尿病风险之间的关系（13.28）进餐时间、进食次数和夜间禁食时间与2型糖尿病发病率的关系（13.28.1）进餐时间和进食次数与2型糖尿病发病率的关系（13.28.2）昼夜营养行为与2型糖尿病风险之间的线性关系（13.28.3）夜间禁食持续时间与2型糖尿病发病率之间的关系（13.29）糖尿病管理中的新兴治疗选择：最新趋势、挑战和未来方向（13.29.1）糖尿病管理的最新进展（13.29.2）部分洲和部分国家的糖尿病患病率（13.29.3）糖尿病管理的最新进展（13.29.4）营养疗法在糖尿病治疗中的应用综述（13.29.5）基于纳米技术的糖尿病管理技术（13.29.6）新型降糖药物的临床现状（13.29.7）肽在糖尿病中的作用（13.29.8）糖尿病治疗相关结论、挑战和未来方向（第四部分下）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（13.26）至（13.29.8）】，本部分目录（13.26）新出现的糖尿病治疗方案近期趋势、挑战和未来方向（13.26.1）糖尿病相关疾病的诊断标准（13.26.2）在中国大陆生活的成年人的一般特征（13.26.3）中国大陆成年人糖尿病、糖尿病前期和危险因素的年龄和性别标准化患病率（13.26.4）研究参与者中根据美国糖尿病协会标准诊断的糖尿病的患病率、知晓率、治疗和控制率（13.26.5）生活在中国大陆的成年人对糖尿病及其危险因素的认识、治疗和控制的年龄和性别标准化（13.26.6）糖尿病的意识、治疗和控制（13.26.7）糖尿病患病率的年龄和年龄差异（13.26.8）超重和肥胖（13.26.9）遗传背景和地理（13.26.10）城乡差距（13.26.11）该研究的优势（13.26.12）研究的局限性（13.26.13）结论和政策影响（13.27）美国中年妇女的时型、不健康生活方式和糖尿病风险（13.27.1）时型与不健康生活方式因素之间的横截面关联（13.27.2）时型、不健康生活方式和糖尿病风险（13.27.3）时型与糖尿病风险之间的关系（13.28）进餐时间、进食次数和夜间禁食时间与2型糖尿病发病率的关系（13.28.1）进餐时间和进食次数与2型糖尿病发病率的关系（13.28.2）昼夜营养行为与2型糖尿病风险之间的线性关系（13.28.3）夜间禁食持续时间与2型糖尿病发病率之间的关系（13.29）糖尿病管理中的新兴治疗选择：最新趋势、挑战和未来方向（13.29.1）糖尿病管理的最新进展（13.29.2）部分洲和部分国家的糖尿病患病率（13.29.3）糖尿病管理的最新进展（13.29.4）营养疗法在糖尿病治疗中的应用综述（13.29.5）基于纳米技术的糖尿病管理技术（13.29.6）新型降糖药物的临床现状（13.29.7）肽在糖尿病中的作用（13.29.8）糖尿病治疗相关结论、挑战和未来方向（第五部分上）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（十四）至（14.6.14）】第五部分（E）目录（十四）PCOS合并EMS，EMS合并PCOSAUB遗传鉴别生活方式改变的作用与效能（14.1）PCOS与EMS存在表型差异对立，或病理生理关联与相反，或两个极端的表现，病理交织导致难治性不孕及胎停与流产，子宫异常出血等发生率，临床观察到明显增加。（14.1.1）PCOS表型证据链（14.1..2）EMS（子宫内膜异位症）表型证据连（14.2）AUB=PCOS+ESM，=孕激素抵抗，=孕激素在内膜和生殖中强大作用，（14.3）孕激素抵抗与PCOS合并EMS，（14.4）高雄在生殖生理中的病理作用长期被夸大和严重误区，失节律，肥胖，（14.5）PCOS人群的胎停流产率并没有显著增高，没有流产物绒毛的遗传学因素分析时，可能得出错误结论（14.6）子宫异常出血（AUB）机制（14.6.1）子宫异常出血（AUB）关键点（14.6.2）FIGO的PALM-COEIN系统（14.6.3）PALM-COEIN异常子宫出血病因分类（14.6.4）异常子宫出血的影响（14.6.5）月经周期和卵巢周期生理学，突出子宫内膜结构方面（14.6.6）AUB基础——类固醇合成的主要生物合成途径（14.6.7）子宫肌瘤(平滑肌瘤)或子宫腺肌症对子宫内膜出血的影响（14.6.8）异常子宫出血和缺铁性和/或缺铁性贫血的诊断路径（14.6.9）PALM-COEIN系统的不足（14.6.10）PCOS相关AUB（14.6.11）EMS相关AUB（14.6.12）腺肌症相关AUB（14.6.13）内分泌与内膜交织病理AUB（14.6.14）长期或短期，或剧烈情绪应激AUB（十五）PCOS诊疗中的遗传学病因，鉴别诊断在实践中的重要性（15.1）产前，婴幼儿期可发病或青春期表型的高雄相关遗传病。（14.6.10）PCOS相关AUB（14.6.11）EMS相关AUB（14.6.12）腺肌症相关AUB（14.6.13）内分泌与内膜交织病理AUB（14.6.14）长期或短期，或剧烈情绪应激AUB（第五部分中）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（十五）至（16.4）】，本部分目录（十五）PCOS诊疗中的遗传学病因，鉴别诊断在实践中的重要性（15.1）产前，婴幼儿期可发病或青春期表型的高雄相关遗传病。（15.2）肾上腺类固醇（皮质激素）谱作为鉴别多囊卵巢综合征与非典型先天性肾上腺皮质增生症的诊断工具（15.3）多囊卵巢综合征与肾上腺疾病的鉴别（15.4）肾上腺，性腺，以及二者相关及单独的类固醇激素合成转化通路（15.5）卵巢和肾上腺DHEA，DHEAS，DHT，T产生的量（15.6）21羟化酶缺乏肾上腺皮质增生（ACH）诊断流程（15.7）Cushing’S综合征与PCOS鉴别（15.8）先天性肾上腺增生(congenital adrenal hyperplasia, CAH)（15.8.1）CYP21A2，CAH表型（15.8.2）11β-羟化酶缺陷症（11β-OHD）（15.8.3）肾上腺皮质增生（CAH）基因型分类（15.8.4）17-羟化酶缺乏症（17-OHD）（15.8.5）3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-HSD）（15.8.6）细胞色素P450氧化还原酶缺乏症（cytochrome P450 oxidation-Reductase deficiency，PORD）（15.8.7）Antley-Bixler syndrome with genital anomalies and disordered steroidogenesis，ABS伴生殖器异常和类固醇生成紊乱表型：（15.8.8）Disordered steroidogenesis due to cytochrome P450 oxidoreductase细胞色素P450氧化还原酶引起的类固醇生成紊乱（15.8.9）高雄激素血症的鉴别诊断流程（15.8.10）Cushing’s表型（15.8.11）肾上腺发育不良（NR0B1即DAX1）（15.8.12）慢性肾上腺皮质功能减退症（15.8.13）Addison病Disease表现：（十六）PCOS诊断和治疗，细化分层管理建议的提出（16.1）代谢问题，高体重，糖脂代谢异常，代谢综合征在青春期女性中诊断PCOS需要注意遗传病鉴别，诊断原发病而决不是简单诊断PCOS。（16.2）区分PCOS导致代谢问题？还是代谢问题导致PCOS。这对于诊断和预后十分重要，也是医生专业知识体系的体现。（16.3）遗传性高雄，遗传性性腺多囊，遗传性代谢疾病或遗传病，需要医生具备遗传学知识的鉴别能力。（16.4）PCOS遗传学表现型分层（第五部分下）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（十七）至（17.2.17）】，本部分目录（十七）生活方式改变的作用与效能（17.1）生活方式改变对多囊卵巢综合征患者的影响与单纯二甲双胍或加用二甲双胍的比较：一项系统综述和荟萃分析（17.2）健康和疾病中的饮食调节（17.2.1）饮食调节的研究历史（17.2.2）饮食干预的类型（17.2.3）营养相关分子机制（17.2.3.1）膳食干预的作用机制和效果（17.2.3.2）饮食干预的分子和效应机制（17.2.3.2）营养素介导机制（17.2.3.2.1）代谢调节剂（17.2.3.2.1.1）mTORC1（17.2.3.2.1.2）AMPK（17.2.3.2.1.3）FOXO（17.2.3.2.1.4）Sirtuins和NAD（Sirtuins去乙酰化酶/长寿蛋白和NAD烟酰胺腺嘌呤二核苷酸Nicotinamide Adenine Dinucleotide）（17.2.3.3）营养代谢途径（17.2.3.3.1）矿物质代谢（17.2.3.3.2）脂质代谢（17.2.3.4）蛋白质稳态（17.2.3.5）线粒体功能（17.2.4）表观遗传机制Epigenetic mechanisms（17.2.5）昼夜钟调制器（17.2.6）饮食反应效应器（17.2.6.1）饮食-内分泌轴（17.2.6.2）饮食-免疫轴（17.2.6.3）节食轴（17.2.6.4）饮食-衰老轴（17.2.6.5）节食神经轴（17.2.7）组织健康和疾病的饮食干预（17.2.7.1）饮食干预对健康和多种疾病的人体组织的作用（17.2.7.2）饮食干预在疾病模型中的作用（17.2.7.3）饮食干预疾病的临床试验（17.2.8）代谢综合征（17.2.9）心血管疾病（17.2.9）心血管疾病（17.2.10）肠道功能障碍（17.2.11）肾脏疾病（17.2.12）神经系统和神经退行性疾病（17.2.13）肌肉和骨骼组织（17.2.14）内分泌系统（17.2.15）呼吸系统（17.2.16）癌症（17.2.17）健康与疾病的饮食调节结论（第六部分上）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（十八）至（二十三）】第六部分（上）内容目录（十八）实现阻止高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展药物药理与选择（十九）促排卵治疗的困境，中医药调经在PCOS诊疗中的地位和意义，中西医结合在PCOS诊疗中的优势与机制、（二十）PCOS相关内膜效应（20.1）低雌综合征，PCO与雌低，LH低如果雌低时，也会表现为多囊样改变卵巢形态PCO（20.2）LH与PCOS和PCO，日本标准，东西方人群，不同地区人群，PCOS病理生理与表型存在巨大差异（20.3）内膜纤维化增生的转化困难，降调，雌高及雌效应，EMS合并PCOS，或反复宫腔操作—雌低而内膜纤维化（20.4）宫腔粘连与应对（20.5）高雄内膜效应，影响内容容受性；高雌内膜效应内膜增殖或孕激素抵抗内膜纤维化（20.5.1）子宫内膜雌激素反应性改变与复发性生殖失败（20.6）低雌——内膜效应（20.7）低雄内膜效应——内膜效应（若光观察）（20.8）雌激素介导，孕激素抵抗，蜕膜化缺陷——内膜效应（20.9）PCOS患者蜕膜子宫内膜基质细胞雄激素反应改变（20.10）SFRP4系统+IGF1信号转导的基质细胞亚群在子宫内膜再生中的作用（20.11）复发性种植失败与内膜因素（20.11.1）复发性种植失败患者局部子宫内膜损伤后血管周围子宫内膜间充质干细胞的细微变化（20.11.2）蜕膜化缺陷（20.11.3）子宫内膜炎与EMS及其与复发性生殖失败（20.12）卵泡刺激激素（FSH）在子宫内膜干细胞各种再生相关功能中的新作用（20.13）促黄体生成素（LH）在子宫内膜干细胞组织再生相关功能中的新作用（20.14）糖皮质激素对胎盘滋养细胞及妊娠的影响（20.14.1）胎盘早期糖皮质激素暴露通过干扰滋养层发育诱导大鼠子痫前期（20.14.2）糖皮质激素的非规范功能：使用糖皮质激素在发挥多种有益功能的子宫内膜干细胞中意外作用（20.14.3）复发性植入患者的泼尼松使用与安慰剂使用的活产率对比情况（二十一）PCOS女性妊娠期病理，其对子代、家族和社会人群深远影响（二十二）PCOS诊断若光标准的建议（二十三）PCOS治疗的若光建议（第六部分下）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（二十四）至（24.13）】，本部分目录二、PCOS挑战（二十四）（24.1）PCOS诊断标准不确定性，诊断泛化（24.2）青春期PCOS边界与跟踪和应对（24.3）高雄论困境与病理生理错位（24.4）高雄还是雌低？（24.5）不可治愈论困惑（24.6）代谢问题突出（24.7）诊断与治疗错位（24.8）重视PCOS的家族聚集性和遗传学因素（24.9）PCOS对子代与家族和社会的广泛与深远影响（24.9.1）妊娠期超重和肥胖对表观遗传学的影响（24.9.1.1）妊娠期肥胖的病理生理学（24.9.1.2）孕妇肥胖相关的胎盘变化（24.9.2）表观遗传学与母亲肥胖（24.9.2.1）孕妇肥胖时胎盘甲基体的变化和代谢调节的证据（24.9.2.2）胎盘AMPK信号与母亲BMI和子代出生体重的关系（24.9.3）肥胖母亲后代的表观遗传学改变（24.9.3.1）补充甲基可防止成年体重的跨代增加（24.9.3.2）宫内高脂饮食暴露对代谢表型的跨代影响（24.9.3.3）脐带血与3年DNA甲基化之间的关系（24.9.3.4）组成人类基因组的不同组成部分的概述（24.9.3.5）与父母体重正常的子代相比，母亲或父亲肥胖与子代脐带血DNA甲基化的关联（24.9.3.6）孕期母亲肥胖对后代体重发展和心脏代谢危险因素具有表观遗传介导影响结论（24.10）多囊卵巢综合征的表观遗传-治疗的挑战和机遇（24.10.1）关键点(多囊卵巢综合征的表观遗传——治疗的挑战与机遇)（24.10.2）多囊卵巢综合征诊断标准的演变（24.10.3）多囊卵巢综合征的病理生理学（24.10.4）与PCOS遗传相关的遗传和表观遗传机制（24.10.5）多囊卵巢综合征动物模型（24.10.6）区分子宫内环境和生殖细胞系传播的影响（24.10.7）PCOS悬而未决的研究问题（24.11）妊娠期肥胖会导致母亲肠道炎症、胎盘缺氧，并改变妊娠中期胎儿的葡萄糖代谢（实验研究）（24.12）黄荷凤院士团队多囊卵巢综合征加剧心血管炎症并加重缺血性心脏损伤（24.13）轴腺靶失同步现象（七部分）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（二十五）至（二十六）】全文终第七部分（二十五）目录第三篇、PCOS应对（25）（25.1）多囊卵巢综合征诊断标准应更加严格（25.1.1）不建议囊括月经失调（25.1.2）有排卵或排卵稀发时，我们不建议诊断为PCOS（25.1.3）月经失调的期量色质及伴随症状异常（25.2）青春期PCOS诊断需要基于性发育，初潮时间，年龄，代谢等综合判断与跟踪（25.3）重视雌低问题（25.4）建立生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化理论的提出及重要意义（25.5）高雄表型必须鉴别诊断（25.6）PCOS病理生理的焦点——代谢问题（25.7）高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展（HIS-IR-IGT-DM-GDM）（25.8）不可治愈论的误区（25.9）PCOS的家族聚集性损害，妊娠期危害，子代危害预见性，更早的合理干预（25.10）PCOS分层诊疗建议的提出（25.11）EMS合并PCOS或糖代谢异常，或PCOS与EMS的病理生理关联与表型对立，进一步深化PCOS的理解认知及EMS认知提升（25.11.1）全基因组关联和流行病学分析揭示子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症的共同遗传起源PCOS与EMS的病理生理关联与表型对立，进一步深化PCOS的理解认知及EMS认知提升，（25.12）基于性发育的PCOS起始病因探讨——PCOS可以归为：亚DSD（性发育差异）类疾病的建议提出，众多证据，产前，性发育，疾病如甲状腺功能影响，遗传学因素，环境内分泌因素影响，母代代谢性问题和疾病的影响，低雄综合征（若光综合征）（25.13）生活方式，VE，叶酸，肌醇等，以及控制糖尿病进展治疗，应对PCOS效率（26）结语（二十六）妇科与生殖内分泌之：PCOS Review &若光观点—应对多囊卵巢综合征挑战（目录）王若光：多囊卵巢综合征长期误区及其病理生理复杂化渐进演变老友课堂第27期|子宫内膜异位症合并多囊卵巢综合征王若光：生殖节律化与多囊卵巢综合征（丁香播咖20221115田秦杰邓珊教授）多囊卵巢综合征——与现实和想象不一样高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展是多囊卵巢综合征无法绕过的梗王若光：多囊卵巢综合征长期误区及其病理生理复杂化渐进演变王若光：多囊卵巢综合征诊断与遗传学分层（2021年9月10日雅培云课堂）王若光教授专题之［PCOS］（2）多囊卵巢综合征是否能够治愈？王若光教授专题之［PCOS］（1）多囊卵巢综合征是否需要及早治疗？王若光：多囊卵巢综合征不孕中西医结合诊断治疗新视角 (原创)王若光：生殖及其内分泌之节律化、有序化和同步化20231126周日下午14:00-17:00专题二、PCOS与生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化（二期临床遗传学高级专题）2023年11月19日下午2点，主题一：性发育异常或性发育差异DSD性发育调控与DSD（性发育差异）（2023长沙罕见病高峰论坛，王若光课件）（38、4）（中）褪黑素通过 p38 、PI3K-Akt 通路改善铅损、PCOS卵巢功能，激活 Foxo3a 调节POI自噬子宫内膜异位症及PCOS与子宫异常出血（AUB），雌效应，低雄，孕激素抵抗及PALM-COEIN系统二十年回归（1）：2024年Nature综述：多囊卵巢综合征（Nature reviews disease primers）二十年回归（2）：多囊卵巢综合征：病理生理学与治疗机会二十年回归（3）：二甲双胍在多囊卵巢综合征（PCOS）女性患者中的应用：机遇、益处与临床挑战二十年回归（4）：2023 年国际多囊卵巢综合征评估与管理循证指南推荐意见二十年回归（5）：临床全外组测序揭示了PCOS的遗传图谱，重点关注消瘦和肥胖表型：对经济有效的诊断和个性化治疗的意义二十年回归（6）：多囊卵巢综合征的表观遗传学遗传——治疗的挑战与机遇二十年回归（7）：多囊卵巢综合征作为一种代谢性疾病二十年回归（8）：多囊卵巢综合征：一种具有治疗机会的代谢紊乱疾病二十年回归（9）：子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征与甲状腺：综述二十年回归（10）：多囊卵巢综合征认知误区与进展相关若光问答二十年回归（11）：易怒，情绪化的代谢原因；痤疮，痘痘，是否一定要解释为高雄激素所致？二十年回归（12）：营养过剩、高胰岛素血症和异位脂肪：是时候转变 2 型糖尿病管理的范式了二十年回归（13）：高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展的核心——PI3K-AKT通路（三、237）生殖内分泌疾病：不孕症、多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症诊断和管理的综合指南二十年回归（14）：孕激素抵抗的极端——内异症伴随自身免疫或合并多囊或糖代谢异常，或多囊合并自身免疫二十年回归（15）：糖尿病进展，全民健康的巨大挑战褪黑素补充剂对多囊卵巢综合征各方面的影响：一项系统综述和荟萃分析妊娠期甲状腺功能及甲状腺自身免疫与妊娠期糖尿病的关联：一项系统评价及个体参与者荟萃分析不孕症患者亚临床甲状腺功能减退症管理的最新进展本文：探索痤疮治疗：从病理生理机制到新兴疗法若光医学：多囊卵巢综合征专辑目录汇总~~等。

痤疮是一种常见且易复发的慢性炎症性毛囊皮脂腺疾病，好发于青春期男女，青少年发病率高达93%[1]，已成为全球第八大慢性疾病，易出现炎症后红斑和色素沉着。据统计，31.8%寻常痤疮可继发敏感性皮肤，3%～7%可遗留瘢痕，严重影响患者容貌和身心健康[2]。目前认为痤疮的发病机制包括雄激素诱导皮脂腺过度分泌脂质、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌等毛囊皮脂腺微生物增殖及复杂的炎症反应等[3]。 传统治疗如维A酸类、抗生素和抗雄激素药物虽有一定疗效，但面临耐药性、致畸风险及局部刺激等局限性。因此，开发靶向性更强、安全性更高的新型疗法成为近年来研究的重点。在这一背景下，痤疮治疗领域正迎来重大突破，多款新型靶向治疗药物已取得诸多进展，为痤疮患者提供更为精准的治疗选择。 本文整理了近年来痤疮治疗领域外用药物的研发进展，聚焦于多款新型药物的作用机制与临床研究数据，旨在为临床实践提供前沿的循证参考。 一、PPAR-γ调节剂：NAC-GED 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种在多种组织中表达的转录因子，包括皮肤组织。它在皮肤中通过配体结合对维持皮肤屏障通透性、调控细胞增殖/分化以及调节抗氧化和炎症反应具有关键作用，因此PPARγ的激活对维持皮肤稳态具有重要意义。过去20年间，随着对PPARs在皮肤生理病理学中作用的研究深入，开发PPARγ配体作为皮肤炎症性疾病治疗手段的研究取得了显著进展。此外，PPARγ还能调节皮脂腺细胞分化和脂质生成，这使其成为痤疮等皮脂腺炎症性疾病的潜在治疗靶点[4]。 图1 PPARs信号通路与功能  （A）配体依赖性PPARs激活示意图 （B）不同PPARs亚型在皮肤中发挥的主要功能 PPARγ调节剂N-acetyl-GED 0507-34-LEVO（NAC-GED）可通过调控痤疮诱导的皮脂腺细胞分化、改善皮脂组成并抑制炎症过程来治疗痤疮。 一项多中心、双盲、随机对照的Ⅱ期临床试验[5]，评估了NAC-GED（5%和2%浓度）治疗中重度面部寻常痤疮的疗效和安全性。研究在德国、意大利和波兰的36个中心开展，纳入了450例12-30岁的痤疮患者，随机分为5% NAC-GED组、2% NAC-GED组和安慰剂组，每日外用治疗12周。结果显示，5% NAC-GED组总皮损计数（TLC）较基线显著减少57.1%，显著优于安慰剂组的33.9%，且治疗成功率（45%）也显著高于安慰剂组（24%）；2% NAC-GED组疗效介于两者之间但未达统计学差异。 表1 治疗12周后的主要疗效结果 二、雄激素受体拮抗剂：Clascoterone 痤疮作为一种常见的慢性炎症性皮肤病，其发病机制与雄激素受体（AR）信号通路的异常激活密切相关。Clascoterone是一种创新型局部雄激素受体抑制剂，其作用机制在于竞争性结合皮肤中的双氢睾酮（DHT）受体，从而有效阻断AR信号通路的激活。这种选择性抑制作用能显著减少皮脂分泌和毛囊角化，同时不会影响全身雄激素水平。1% Clascoterone乳膏是首个局部应用的雄激素受体拮抗剂，已于2020年8月被美国FDA批准用于12岁或以上年龄的寻常痤疮治疗。 支持其临床应用的关键证据来自两项Ⅲ期临床试验（CB-03-01/25和CB-03-01/26）[6]。这两项多中心、随机、双盲、赋形剂对照研究共纳入1440例9-58岁的中重度痤疮患者按照1:1比例随机分配接受1% Clascoterone乳膏或赋形剂治疗，每日两次局部涂抹，持续12周。 疗效评估显示，治疗组在第12周时达到IGA治疗成功标准（评分0或1分且较基线改善≥2级）的患者比例显著高于对照组（研究1:18.4% vs 9.0%，P<0.001；研究2:20.3% vs 6.5%，P<0.001）。在皮损改善方面，治疗组炎症性皮损计数（ILC）绝对数减少值分别为-19.3和-20.0，非炎症性皮损计数（NILC）绝对数减少值分别为-19.4和-19.4，均显著优于对照组（所有比较P<0.001）。 表2 CB-03-01/25与CB-03-01/26研究的疗效结果 三、雄激素受体降解剂：GT20029 GT20029是一种新型的、基于蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术开发的外用雄激素受体降解剂。该药物此前已完成中美两地的Ⅰ期临床试验。中国Ⅰ期试验（N=92）和美国Ⅰ期试验（N=120）结果均显示，GT20029凝胶在健康受试者中安全耐受性良好，且全身暴露量低，为其局部外用的安全性提供了初步证据[7,8]。 近期，其在中国开展的Ⅱ期临床试验成功读出顶线数据。这是一项由复旦大学附属华山医院项蕾红教授牵头、在全国10家中心进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。试验评估了0.5%与1.0%浓度、每日一次（QD）给药方案的有效性与安全性[9]。 结果显示，在有效性方面，0.5% QD剂量组在多个关键指标上显示出明确的疗效优势。有效性方面。与安慰剂组相比，在总病变计数（除外结节）类别中，0.5% QD组和1.0% QD组的P值分别为0.01和0.05。在NILC较基线数值变化的百分比分析中，与安慰剂相比，0.5% QD组和1.0% QD组的P值分别为0.14和0.09；在ILC较基线数值变化的百分比分析中，与安慰剂相比，0.5% QD组和1.0% QD组的P值均小于0.01。 与安慰剂组相比，治疗成功率（IGA评分下降到0-1分且下降等级≥2级记为成功），0.5% QD组和1.0% QD组的P值分别为0.03和0.15。 基于上述Ⅱ期结果，0.5% QD被确定为推进至Ⅲ期临床试验的推荐剂量。 四、四环素类抗生素：外用米诺环素泡沫制剂 作为一种创新的外用米诺环素泡沫制剂，FMX101 4%延续并优化了四环素类药物在痤疮治疗中的应用价值。其泡沫剂型通过改善药物渗透性，同时避免了传统口服制剂可能引起的全身性副作用。一项针对中国人群的多中心、随机双盲、赋形剂对照Ⅲ期临床试验（N=372）对该药物的疗效和安全性进行了系统评估[10]。研究采用2:1随机分组（治疗组248例，对照组124例），受试者每日一次使用FMX101 4%或赋形剂，持续治疗12周。结果显示，治疗组炎症性皮损及非炎症性皮损显著改善，优于对照组。在临床评估方面，治疗组的IGA治疗成功率（8.06%）也显著高于对照组（0%），且安全性良好。该药物已获美国FDA（2019年）和中国NMPA（2024年）批准，适应症为9岁或以上中重度面部痤疮。 五、第四代维A酸：Trifarotene乳膏 新型四代维A酸药物Trifarotene乳膏可高度选择性结合皮肤上的维A酸受体γ，减少皮肤刺激反应，增加患者的耐受性及依从性。两项Ⅲ期多中心临床试验系统评估了该药治疗中重度面部及躯干痤疮的疗效[11]。研究采用随机双盲、赋形剂对照设计，共纳入9岁及以上患者，治疗组每日一次使用Trifarotene乳膏。结果显示无论是面部还是躯干，IGA成功率、ILC和NILC等指标均表现优异。该乳膏已于2019年10月经FDA批准上市，用于治疗9岁及以上年龄患者的寻常痤疮。 表3 疗效结果 总 结 综上，痤疮外用药物的研发已从传统的广谱抗炎、抗角化治疗，迈向靶向性更强、更具个体化潜力的新阶段。新型外用疗法正致力于在提升疗效的同时，减少系统性影响和局部刺激。这些进展不仅丰富了临床治疗的选择，也为改善患者预后与生活质量带来了新的希望。未来，随着更多研究成果的转化与应用，痤疮的精准、安全、高效管理将拥有更广阔的前景。 参考文献： [1]Eichenfield DZ, Sprague J, Eichenfield LF. Management of acne vulgaris: a review[J]. JAMA, 2021, 326(20):2055‑2067. DOI: 10.1001/jama.2021.17633. [2]Shen Y, Wang T, Zhou C, et al. Prevalence of acne vulgaris in Chinese adolescents and adults: a community‑based study of 17, 345 subjects in six cities[J]. Acta Derm Venereol, 2012, 92(1): 40-44. DOI: 10.2340/00015555-1164. [3]彭鹰，刘毅. 痤疮药物治疗研究进展[J]．中华皮肤科杂志，2023, 56（2）：173-176. doi：10.35541/cjd.20200615 [4]Briganti S, Mosca S, Di Nardo A, Flori E, Ottaviani M. New Insights into the Role of PPARγ in Skin Physiopathology. Biomolecules. 2024 Jun 19;14(6):728. doi: 10.3390/biom14060728. PMID: 38927131; PMCID: PMC11201613. [5]Picardo M, Cardinali C, La Placa M, Lewartowska-Białek A, Lora V, Micali G, Montisci R, Morbelli L, Nova A, Parodi A, Reich A, Sebastian M, Turek-Urasińska K, Weirich O, Zdybski J, Zouboulis CC; GEDACNE Study Group. Efficacy and safety of N-acetyl-GED-0507-34-LEVO gel in patients with moderate-to severe facial acne vulgaris: a phase IIb randomized double-blind, vehicle-controlled trial. Br J Dermatol. 2022 Oct;187(4):507-514. doi: 10.1111/bjd.21663. Epub 2022 Jun 23. PMID: 35553043; PMCID: PMC9796277. [6]Hebert A, Thiboutot D, Stein Gold L, Cartwright M, Gerloni M, Fragasso E, Mazzetti A. Efficacy and Safety of Topical Clascoterone Cream, 1%, for Treatment in Patients With Facial Acne: Two Phase 3 Randomized Clinical Trials. JAMA Dermatol. 2020 Jun 1;156(6):621-630. doi: 10.1001/jamadermatol.2020.0465. PMID: 32320027; PMCID: PMC7177662. [7]https://www.kintor.com.cn/news/285.html [8]https://www.kintor.com.cn/news/287.html [9]https://www.kintor.com.cn/news_details/33.html [10]Le Y, Yang W, Lu J, Jiang X, Guo Q, Huang C, Sun Q, Wang H, Bi M, Wang H, Geng S, Yang B, Xu AE, Cui Y, Man X, Zhao Y, Zhang L, Li L, Song Z, Chen J, Cheng H, Zhu W, Han X, Li S, Lin T, Zhang C, Li J, Li Y, Ding Y, Wang L, Zhu Y, Xiang L. Efficacy and safety of topical minocycline foam (FMX101 4%) in treatment of Chinese subjects with moderate-to-severe facial acne vulgaris: A phase 3, multi-centre, randomized, double-blind, vehicle-controlled study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2025 May;39(5):967-975. doi: 10.1111/jdv.20159. Epub 2024 Jul 1. PMID: 38948962. [11]Tan J, Thiboutot D, Popp G, Gooderham M, Lynde C, Del Rosso J, Weiss J, Blume-Peytavi U, Weglovska J, Johnson S, Parish L, Witkowska D, Sanchez Colon N, Alió Saenz A, Ahmad F, Graeber M, Stein Gold L. Randomized phase 3 evaluation of trifarotene 50 μg/g cream treatment of moderate facial and truncal acne. J Am Acad Dermatol. 2019 Jun;80(6):1691-1699. doi: 10.1016/j.jaad.2019.02.044. Epub 2019 Feb 22. PMID: 30802558. 免责声明 本微信文章中的信息仅供向医疗卫生专业人士提供科学信息，不可直接作为决策内容，得码学苑不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。以上内容如涉版权请联系删除。