Tesamorelin Acetate

这篇会议报告汇集了22位来自哈佛医学院/MGH、Stanford、Joslin糖尿病中心等顶尖机构的跨学科研究者，由MGH代谢单元主任Steven K. Grinspoon教授领衔。作者团队涵盖内分泌学、心血管医学、遗传学、影像学和药物开发等多个领域。其中，在运动科学与肌肉代谢方向尤为突出的几位包括：David J. Bishop（Victoria University），长期深耕运动训练（及其处方）诱导线粒体生物发生的分子机制；Mark A. Febbraio（Monash University），与Bente Pedersen共同提出"myokine"概念，开创了骨骼肌作为内分泌器官的研究范式；Laurie J. Goodyear（Joslin糖尿病中心），揭示了AMPK在运动介导葡萄糖转运中的核心作用，并作为MoTrPAC联盟核心成员推动运动分子转导研究；John A. Hawley（澳大利亚天主教大学），专注运动训练与营养对全身与分子代谢的交互调控，提出“整合运动生物学”研究范式；以及Martin Whitham（University of Birmingham），专攻运动期间骨骼肌细胞外囊泡介导的组织间信号通讯。这一阵容将基础分子机制与临床转化紧密结合，体现了当前运动代谢研究的多学科融合趋势。 🎯 摘要 骨骼肌是运动对代谢健康产生诸多影响的关键介导组织。肌细胞内在机制、运动诱导的肌因子分泌以及多器官系统间的相互作用，共同维持着机体能量稳态、心血管健康、身体力量、认知功能和生活质量。从多个角度探究骨骼肌对运动产生应答的分子机制，包括导致代谢功能障碍的遗传、生理和环境因素，不仅深化了我们对疾病风险的理解，也为代谢紊乱和慢性疾病的预防与治疗找到了新方向。由美国国立卫生研究院资助的波士顿地区营养与肥胖研究中心，与哈佛医学院营养学部合作，于2025 年 6 月举办了第 26 届年度研讨会——“骨骼肌运动与代谢：运动和骨骼肌作为健康的介导因素”。多位讲者展示了关于运动和骨骼肌作为健康关键决定因素的最新研究成果与独特见解。本文综合了本次研讨会的三大核心主题：1）运动的生理与分子机制；2）久坐不动和肌肉功能下降的临床意义；3）个体差异与个性化医疗。研讨会将机制研究与临床见解同个性化医疗原则相结合，为当前代谢性疾病的治疗现状和循证疾病预防策略提供了重要启示。 关键词：骨骼肌；代谢；肥胖；糖尿病；运动；肌少症 缩略词：ActRII = 激活素Ⅱ型受体；BHB=β- 羟基丁酸；BHB-Phe=N-β-羟基丁酰苯丙氨酸；BMAL1 = 碱性螺旋 - 环- 螺旋 ARNT 样蛋白 1；CCG = 时钟调控基因；CGM = 持续血糖监测；CLOCK = 生物钟调节蛋白；CNDP2 = 胞质非特异性二肽酶 2；Cry = 隐花色素；CS = 柠檬酸合酶；CT = 计算机断层扫描；DAG = 二酰甘油；D3-Cr = 氘代肌酸；DXA = 双能 X 线吸收法；EV = 细胞外囊泡；HFD = 高脂饮食；GLP1RA = 胰高血糖素样肽 1 受体激动剂；IMCL = 肌内脂质；iPOP = 整合型个人组学分析；KO = 基因敲除；Lac-Phe=N - 乳酰苯丙氨酸；MitoVD = 线粒体体积密度；miRNA = 微小RNA；MoTrPAC = 身体活动分子转导联盟；MRI = 磁共振成像；Per = 周期蛋白；RCT = 随机对照试验；SOD3 = 超氧化物歧化酶3；T2D=2 型糖尿病；WAT = 白色脂肪组织；WL = 减重；WLEX = 运动联合减重；WT = 野生型 🎯 前言 体力活动、骨骼肌与代谢之间的相互作用，对人体健康和寿命有着深远影响。美国疾病控制与预防中心将体力活动定义为任何能产生能量消耗的身体活动，而运动是体力活动的一个亚型，具有计划性、结构性和重复性的特点。事实上，坚持规律的体力活动和运动，能在人的一生中预防多种健康问题，包括心血管疾病、中风、癌症、糖尿病以及年龄相关的认知衰退。儿童时期的体力活动与认知功能、学习成绩和心理健康的改善相关，幼儿期的运动还与心血管危险因素改善、骨骼发育以及体脂和体质量指标优化有关。在老年人中，体力活动能降低年龄相关慢性疾病的发病风险，改善生活质量、身心状态和认知功能。世界卫生组织基于充分的证据，持续建议人们减少久坐行为、保持体力活动 —— 研究证实，在控制其他风险因素的前提下，运动能降低不良健康结局的发生风险。 随着人类预期寿命的不断延长，科研人员开始致力于寻找优化健康寿命的策略。健康寿命，即人体保持健康状态的年限。年龄增长过程中，受环境因素和慢性疾病发病的影响，人体体力活动量通常会逐渐下降，这也凸显了探究运动如何通过改善骨骼肌和代谢功能延缓健康衰退的临床意义。体力活动和运动通过对骨骼肌量、糖代谢和心血管健康产生多系统影响，在延长健康寿命中发挥关键作用。骨骼肌的功能堪比内分泌器官，对肌纤维产生并释放的细胞因子及其他免疫调节肽的深入研究表明，肌肉收缩性运动对其他器官系统有着广泛的影响。这种通过肌肉来源的肌因子实现的类内分泌过程，被认为能诱导机体产生代谢适应并作用于多个器官系统，最终为健康带来终身益处。 新技术的出现，使得对大样本研究人群的健康和生活方式数据进行长期深度监测成为可能。整合包含生活方式因素和生理结局的纵向数据，为该领域的研究带来了新的机遇，相关研究结果揭示了运动、营养、环境暴露和病原体如何随时间影响人体健康。这一研究方法将个性化医疗和精准医疗原则应用于运动科学研究中。2025 年哈佛营养与肥胖研究中心研讨会汇聚了众多领域专家，其报告主题虽覆盖面广，但均围绕这一核心框架展开。讲者们综述了体力活动和运动的生理机制与分子机制，尤其是二者在糖代谢调控中的作用，以及骨骼肌在代谢适应中的核心地位。在梳理基础研究文献和最新研究成果后，讲者们探讨了运动干预在不同人群中的临床应用、潜在益处和实践考量，以及该领域的未来发展方向。 🎯 运动的生理与分子机制 🔬运动的机制及骨骼肌的作用 健康的骨骼肌在维持机体能量稳态、预防胰岛素调节相关疾病（如 2 型糖尿病）中发挥着重要作用。胰岛素抵抗是心脏代谢紊乱和 2 型糖尿病的典型特征，表现为胰岛素刺激的葡萄糖摄取受损。人体肌肉活检和啮齿动物模型研究均表明，骨骼肌脂质浓度升高与肥胖和 2 型糖尿病患者的胰岛素抵抗发病机制相关。古德帕斯特等人的研究为这一假说提供了支持，其研究发现，2 型糖尿病患者的肌纤维脂质含量升高，而无 2 型糖尿病的肥胖人群则无此现象，这与动物模型的初步研究结果一致。此外，肌内脂质与身体质量指数、胰岛素抵抗相关，且这种相关性独立于体脂总量和年龄因素。这些发现推动了科研人员对肌内脂质及其与 2 型糖尿病胰岛素抵抗、减重应答和耐力运动员相关指标关系的深入研究。 肌内脂质主要由相对惰性的肌内甘油三酯组成，同时也包含二酰甘油、神经酰胺以及其他鞘脂和磷脂。肌内脂质引发胰岛素抵抗的机制，可能与脂质含量过高导致的氧化代谢紊乱有关。通常情况下，肌内甘油三酯是骨骼肌运动时的重要能量来源，其能量供给取决于循环中脂肪酸的含量、肌纤维内脂肪酸的储存量、运动的时长和强度，以及线粒体的脂肪酸氧化能力。在肥胖和 2 型糖尿病患者中，肌内脂质浓度升高会导致线粒体氧化能力下降，进而降低脂肪酸氧化效率。肥胖状态下，脂质浓度升高和脂肪酸氧化不完全会促进二酰甘油、神经酰胺和活性氧的生成，这些过程产生的代谢中间产物与胰岛素抵抗的发生发展相关。肥胖或 2 型糖尿病患者通过减重干预可降低骨骼肌脂质浓度，这表明生活方式改变及相应的体重下降能够改善脂质堆积状况。 骨骼肌的氧化能力也参与调控葡萄糖摄取，这一过程依赖于胰岛素刺激的微血管血流和肌内甘油三酯的堆积。线粒体氧化能力下降、脂肪酸氧化不足以及鞘脂和二酰甘油的堆积，是将肌内脂质升高与胰岛素抵抗关联起来的相互依存的机制。通过胰岛素依赖性信号通路，单次运动能在 2 型糖尿病患者的肌纤维中诱导产生胰岛素增敏效应，但这种效应在运动训练人群中会减弱。2 型糖尿病患者进行长期、规律的运动训练，可通过提高线粒体的脂肪酸氧化能力、促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取来改善胰岛素敏感性。怀托克和古德帕斯特在其研究中，对肌纤维葡萄糖摄取机制和胰岛素抵抗的改变进行了更详细的综述。 尽管运动训练可通过提高脂质和脂肪酸氧化能力改善胰岛素敏感性，但不同研究发现，运动训练后肌内甘油三酯的含量既有升高也有降低。这些研究促使科研人员提出了更复杂的假说，以阐释骨骼肌甘油三酯与胰岛素抵抗之间的关联。值得注意的是，耐力运动员的肌纤维脂质含量远高于久坐人群 —— 而久坐人群的胰岛素敏感性通常与肌内脂质堆积程度呈负相关，这一矛盾的发现被称为 “运动员悖论”，其部分原因可从氧化代谢的差异中得到解释。耐力运动员的骨骼肌尽管脂质含量较高，但氧化能力更强，因此，氧化代谢被认为是最终可能引发胰岛素抵抗的关键中间调控机制。一项后续研究发现，久坐人群进行渐进式中等强度有氧训练后，肌内甘油三酯含量升高，二酰甘油和神经酰胺含量降低，胰岛素敏感性得到改善，同时骨骼肌糖原储存、氧化能力和毛细血管密度也出现有益变化。有趣的是，二酰甘油和神经酰胺也被证实是 “运动员悖论”的介导因素：研究发现，与肥胖人群相比，胰岛素敏感性极高的骨骼肌中二酰甘油含量更高，尽管运动训练的开展似乎能有益地降低二酰甘油含量。 🔍图 1. 描述“运动员悖论”的研究结果总结。 通过单因素方差分析及Bonferroni校正进行组间比较，对耐力训练运动员（n=9）、瘦削受试者（n=9）、肥胖受试者（n=11）或2型糖尿病患者（n=8）的肌内脂质含量（运动员 vs. 瘦削者，P < 0.05）、胰岛素敏感性（运动员 vs. 肥胖者及2型糖尿病患者，P < 0.05）及肌肉氧化能力（运动员 vs. 肥胖者及2型糖尿病患者，P < 0.05）进行了评估。改编自Goodpaster等人[45]和Dubé等人[72]的研究。¹ 通过琥珀酸脱氢酶染色进行定量。² 数据来源于静坐少动者。ANOVA，方差分析；T2D，2型糖尿病 基于“氧化能力可能是‘运动员悖论’的核心因素”这一假说，以及 “体力活动能增加线粒体含量、促进脂肪氧化、改善胰岛素敏感性” 的研究证据，迪布等人验证了耐力运动员是否能免受脂质诱导的胰岛素抵抗影响。研究发现，急性脂质过量摄入会导致耐力运动员和久坐人群的总葡萄糖处置能力均出现相似程度的下降，但耐力运动员的非氧化葡萄糖处置能力得以维持。这表明训练人群具有更强的代谢灵活性，其氧化代谢可优先从葡萄糖向脂质转换，从而保存糖原储备。 总体而言，目前的研究表明，运动、骨骼肌脂质含量和胰岛素敏感性之间存在复杂的关联，且多项研究均证实运动和减重对改善胰岛素敏感性、提升线粒体能力具有积极作用。 🔬细胞外小囊泡：运动诱导组织间相互作用的介导者 细胞外囊泡的分泌是一种进化上保守的细胞过程，细胞通过这一过程将脂质双分子层包裹的蛋白质、脂质、代谢物和遗传物质释放到周围环境中，实现细胞间通讯。这种信息传递会影响受体细胞的调控过程，例如，脂肪细胞分泌的细胞外小囊泡中携带的微小 RNA 可转运至肝脏等组织并调控其基因表达。运动能使循环中细胞外小囊泡的数量短暂增加，这也使其成为运动诱导分泌因子的重要载体。对循环细胞外囊泡的检测方法，为研究其在不同运动模式生物中的作用提供了可能。单次运动不仅能增加细胞外小囊泡的释放量，还会改变其内容物组成。体力活动后，细胞外小囊泡中蛋白质和微小 RNA 的差异性富集，会影响全身代谢、肌肉生长和葡萄糖稳态。部分循环微小 RNA 仅对长期运动产生应答，这也揭示了机体长期适应运动的另一分子机制。作为运动分子应答的关键调控者，运动相关细胞外囊泡有望成为开发心血管疾病、2 型糖尿病、肥胖和认知衰退治疗方法的靶点。 🔬运动的多组学应答 运动的影响广泛，且涉及多个相互关联的器官系统，其能作用于细胞、组织和器官系统，通过细胞和分子机制引发机体广泛的稳态适应。由于针对疾病预防范畴外的体力活动生物学研究项目资金投入不足，身体活动分子转导联盟应运而生，其目标是绘制不同人群全生命周期中机体对运动应答的分子图谱。自成立以来，该联盟汇聚了各学科研究人员，开展从动物模型临床前研究到人类临床研究的全链条研究，并建立了中心化资源平台，负责样本收集与分发、研究后勤保障和生物信息学分析。研究人员通过对啮齿动物和人类进行先进的多组学网络分析，探究运动引发的生物通路变化，包括结构、免疫和线粒体相关的改变，从而捕捉机体对运动的动态应答。 受样本量和研究成本限制，转录组、表观基因组、蛋白质组和代谢组的研究平台通常各自独立运行，而非联合应用。此外，许多实验仅以单一性别为研究对象，无法探究潜在的性别差异。身体活动分子转导联盟的临床前动物研究中心采用雄性和雌性大鼠进行研究，以获取足量组织样本开展多组学分析，这不仅能在同一组织中完成多项检测，还能保证研究具有足够的检验效能，以检测性别差异。 该联盟对驱动机体对运动产生时间和表型应答的分子网络进行了全面分析。研究人员将 6 月龄雄性和雌性近交系费希尔 344 大鼠分为两组，一组进行为期 8 周的渐进式耐力运动训练，另一组作为久坐对照，对比两组大鼠 18 种实体组织和血液的样本差异。在 8 周的渐进式跑步机训练前，研究人员检测了大鼠的身体成分和最大摄氧量；训练方案为每周连续 5 天进行跑步机跑步，训练时长分为 1 周、2 周、4周和 8 周，跑步机的坡度、速度和运动时长随训练进程逐步增加。结果显示，与久坐对照组相比，运动组所有大鼠的最大摄氧量均有所改善，但仅有雄性运动组大鼠在 8 周训练结束后全身脂肪含量下降。 🔍图2 MoTrPAC组织。经桑福德等人许可转载。MoTrPAC，物理活动分子换导者联盟。 一项关键研究发现是，从多组学角度来看，所有器官均对运动训练产生了应答，且 8 周训练后出现的差异表达特征中，近 60% 存在性别特异性调控。肾上腺是基因表达受运动训练调控最显著的器官，而骨骼肌（腓肠肌）、皮下白色脂肪组织、心脏、肝脏、肺和肾脏则表现出组织特异性的基因应答。蛋白质组分析显示，所有检测器官（包括腓肠肌、心脏、肝脏、白色脂肪组织、肺、肾脏和大脑皮层）的蛋白质丰度和翻译后修饰均存在差异性调控。在骨骼肌中，运动训练与过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路、脂质合成与降解相关蛋白质的富集，以及脂质或甘油磷脂代谢相关代谢物的富集相关。运动引发的骨骼肌多组学变化，凸显了其在调控肌肉脂质组成、储存、合成和代谢中的重要作用。尽管研究中不同组织的性别差异效应存在不同，但训练 8 周后，横纹肌簇（包括腓肠肌、股外侧肌和心脏）出现了一致的应答，且这种应答主要与代谢适应相关。 身体活动分子转导联盟的一项后续研究，探究了这些大鼠皮下白色脂肪组织中性别二态性的分子机制。白色脂肪组织的分布在人类和动物中均存在显著的性别二态性，这一现象通常归因于激素差异，但此前尚未有研究阐明皮下白色脂肪组织生物学相关的分子机制。研究发现，所有组学层面的多种分子以及多个组织中均存在性别差异。值得注意的是，久坐雄性大鼠的白色脂肪组织中，脂质代谢过程和不饱和脂肪酸合成相关的转录本表达升高；而久坐雌性大鼠的白色脂肪组织中，生长因子信号、脂肪生成和葡萄糖摄取相关分子的表达升高。运动训练后，雄性大鼠的上述标志物表达进一步升高，雌性大鼠的脂肪氧化标志物也有所升高，但升高幅度低于雄性大鼠。该研究为雌性皮下白色脂肪组织具有心脏保护作用的细胞调控机制提供了见解，这一保护作用可能与脂肪生成、脂质缓冲与循环以及胰岛素信号相关分子标志物的升高有关。 在线粒体代谢方面，该联盟的研究显示，大鼠的线粒体代谢随时间变化的趋势无性别差异，经过 8 周耐力训练，骨骼肌中代谢相关蛋白质整体呈上调趋势。线粒体通路中，雄性大鼠的蛋白质氧化作用增强，而雌性大鼠的糖酵解相关蛋白质氧化作用增强。该联盟在成人中开展的临床试验的初步结果，阐明了单次耐力或抗阻运动的效应。研究人员在运动前和运动后 24 小时内的3 个时间点收集样本，骨骼肌的聚类分析显示，所有组学的分析物形成了不同的聚类，且每个时间点的代谢适应趋势均存在差异。 身体活动分子转导联盟重视研究数据和资源的传播，为未来研究提供支持，并鼓励生物医学研究领域共享数据库。该联盟的人类干预研究数据（通常包含为期 12 周的研究方案，包括筛查、表型分析和生物样本收集，且不涉及个人健康信息）均可通过其数据中心获取。从这些数据中获得的全面研究结果，以及进一步分析的可能性，将有助于深入探究健康的分子机制，为制定个性化运动建议提供靶向干预依据。 🔬能量代谢的化学调控 朗等人将大规模研究与候选分子的针对性实验相结合，发现了乳酸的血源性信号代谢物 ——N - 乳酰苯丙氨酸，以及其调控运动后进食反应的相关通路。对小鼠和赛马的靶向代谢组学分析显示，单次运动后乳酸、延胡索酸和琥珀酸含量升高，而非靶向代谢组学分析则发现 N - 乳酰苯丙氨酸的含量出现显著且意外的升高。此前研究已证实，N - 乳酰苯丙氨酸由胞质非特异性二肽酶 2 在运动应答中合成，但其在进食和体重调控中的生理作用尚不明确。 研究人员在证实小鼠单次跑步后 N - 乳酰苯丙氨酸含量大幅升高后，进一步在巨噬细胞系中明确了胞质非特异性二肽酶 2 依赖性通路：向培养基中添加乳酸可促进 N - 乳酰苯丙氨酸的合成，而在胞质非特异性二肽酶 2 基因敲除的细胞系中，N - 乳酰苯丙氨酸的含量下降 75%。这表明胞质非特异性二肽酶 2 介导的 N - 乳酰苯丙氨酸合成受细胞外乳酸调控，与运动后乳酸和 N - 乳酰苯丙氨酸含量升高的研究结果一致。 这些发现促使研究人员提出假说：N - 乳酰苯丙氨酸参与调控机体能量平衡。研究人员通过高脂饮食诱导肥胖小鼠，观察 N - 乳酰苯丙氨酸处理后小鼠的进食量，验证了这一假说。单次 N - 乳酰苯丙氨酸处理可抑制小鼠的进食量，且不影响其整体活动量、耗氧量、二氧化碳产生量、呼吸交换率，以及食欲调节激素瘦素和生长素释放肽的水平。即使使用 3 倍剂量的N - 乳酰苯丙氨酸处理瘦小鼠，也未观察到上述效应，这表明 N - 乳酰苯丙氨酸对进食的调控作用在肥胖状态下具有特异性。 在胞质非特异性二肽酶 2 基因敲除小鼠模型中，运动诱导的 N - 乳酰苯丙氨酸生成量较野生型小鼠减少，且小鼠进食量增加。当野生型和基因敲除小鼠均饲喂高脂饮食时，二者的进食量和体质量无差异；但当同时进行跑步机跑步时，野生型小鼠的体重出现显著下降，而基因敲除小鼠的体重下降效应则被削弱。这表明运动是激活胞质非特异性二肽酶 2/N - 乳酰苯丙氨酸能量调控通路的必要条件。上述研究结果在人体实验中也得到了验证：人体进行耐力、抗阻和冲刺三种不同模式的运动后，血浆 N - 乳酰苯丙氨酸水平均显著升高。在超重或肥胖人群中，单次运动后的 N - 乳酰苯丙氨酸水平与 8 周运动干预后的脂肪组织减少量相关。 N - 乳酰苯丙氨酸通路还被证实参与降糖药二甲双胍的作用机制。二甲双胍是 2 型糖尿病的一线治疗药物，具有降糖作用，且常能使患者出现体重下降和食欲减退的效果。小鼠模型研究显示，二甲双胍可通过肠道特异性胞质非特异性二肽酶 2 升高血浆N - 乳酰苯丙氨酸水平。研究人员利用多种族动脉粥样硬化研究的人类数据（平均随访 9.5 年）发现，二甲双胍与循环中 N - 乳酰苯丙氨酸水平升高和体重下降更多相关。二甲双胍对身体质量指数的降低作用由 N - 乳酰苯丙氨酸介导—— 在模型中加入 N - 乳酰苯丙氨酸后，二甲双胍对身体质量指数的直接降低作用减弱；而乳酸则无此介导效应，这证实了 N - 乳酰苯丙氨酸作为代谢物的特异性作用。 与胞质非特异性二肽酶 2/N - 乳酰苯丙氨酸通路相关的另一营养应答代谢物是 β- 羟基丁酸，这是一种在酮症状态下含量显著升高的酮体。β- 羟基丁酸与乳酸结构相似，且同样能在胞质非特异性二肽酶 2 激活的酶促反应中与氨基酸结合，其结合产物 N-β- 羟基丁酰苯丙氨酸被认为是酮症诱导的进食抑制分流通路的关键物质。N-β- 羟基丁酰苯丙氨酸和 N - 乳酰苯丙氨酸是调控能量稳态的重要物质，与超重和肥胖人群的体重管理密切相关。 🔍图3 N - 乳酰苯丙氨酸的生成通路示意图：胞质非特异性二肽酶 2 催化细胞外乳酸和糖酵解产生的乳酸生成 N - 乳酰苯丙氨酸，二甲双胍治疗可激活这一过程。（注：胞质非特异性二肽酶 2，CNDP2；N - 乳酰苯丙氨酸，Lac-Phe） 🎯 久坐不动和肌肉功能下降的临床意义 改善代谢灵活性 已有充分研究证实，久坐不动会导致肥胖和胰岛素抵抗，这可能与骨骼肌脂肪酸利用模式的差异相关。减重后的体重增加与恢复，与机体脂质氧化依赖程度降低相关，这表明脂质氧化能力的内在损伤是肥胖的一个特征。如 “运动的机制及骨骼肌的作用” 部分所述，瘦的耐力运动员比肥胖人群具有更强的线粒体呼吸能力，在急性脂质过量摄入时，其全身脂肪氧化增强，碳水化合物氧化减弱。这些发现支持了 “代谢灵活性是胰岛素应答的关键驱动因素” 的假说。本次研讨会的讲者们展示了饮食、运动或二者联合减重后，骨骼肌代谢灵活性改变的相关证据。 与肥胖人群相比，瘦人群骨骼肌的基础脂质氧化水平更高；胰岛素刺激可增加瘦人群骨骼肌的能量消耗和葡萄糖氧化，而肥胖人群在空腹和胰岛素刺激条件下，能量消耗以及脂质 - 葡萄糖氧化比例均无变化。这一证据支持了 “空腹脂肪酸代谢能力下降与骨骼肌胰岛素抵抗相关” 的观点。肥胖人群进行单纯饮食减重干预（采用极低热量饮食，起始热量为 800 千卡/ 天，不改变体力活动量）后，胰岛素刺激条件下的葡萄糖氧化能力得到改善，但空腹脂质氧化能力无变化。因此，该减重干预虽能使胰岛素应答更接近灵活的氧化模式，但对空腹脂肪酸代谢的改善作用有限。 尽管热量限制减重可改善胰岛素抵抗，但有必要区分单纯热量限制减重与饮食减重联合运动的效应。一项针对肥胖老年人的随机对照试验，对比了饮食减重、运动联合减重与仅接受健康宣教（无减重干预）的对照组的效应。在控制循环胰岛素浓度的情况下，仅有运动联合减重组的胰岛素敏感性较对照组显著改善；但在控制体重下降幅度的情况下，两组的胰岛素敏感性均无显著变化。由于运动联合减重组的体重下降幅度大于单纯饮食减重组，因此运动对胰岛素敏感性的益处不能单独归因于运动本身。该研究中的运动干预为中等强度有氧和抗阻训练，可维持肌肉力量和瘦体重，改善心肺适能；而单纯饮食减重则会导致肌肉力量和瘦体重下降。因此，单纯减重虽对胰岛素敏感性有一定益处，但可能阻碍代谢灵活性的恢复，并增加肌肉流失的风险。 减肥手术后进行运动干预的人群中也观察到了类似结果。减肥手术是治疗肥胖的有效方法，能帮助患者实现 2 型糖尿病缓解，但许多患者术后会出现体重反弹。一项研究发现，胃旁路手术后进行 6 个月的中等强度有氧训练，与仅接受健康宣教的对照组相比，患者的胰岛素敏感性和葡萄糖效能（即葡萄糖自身刺激葡萄糖摄取的能力）得到改善。另一项随机对照试验发现，运动对胰岛素敏感性的改善存在剂量效应，即改善程度与运动时长相关。低、中、高运动量组的患者均出现体重下降，但仅有高运动量组的身体成分发生显著变化；同时，运动还与骨骼肌线粒体功能改善相关。尽管减重可改善胰岛素敏感性，但只有减重联合规律运动才能提升线粒体能力和脂肪酸氧化效率，这可能是修复代谢灵活性的关键。 🔍图4 肥胖老年人中单纯减重与运动联合减重的效应对比 （单纯减重组n=31，运动联合减重组 n=28，健康对照组n=25）。箭头表示经协方差分析（以基线值、性别和年龄为协变量）并进行两两比较后，与健康对照组相比的显著升高（↑）或降低（↓）（P<0.05）；横线表示干预组与健康对照组无差异。两组的体重下降幅度相近。 🏃♀️肌少症与身体功能的评估 骨骼肌具有机械、结构和代谢功能，是维持日常生活的基础，因此，维持肌肉量是肌少症高风险老年人群的重要健康需求。肌少症是指与年龄相关的肌肉量和肌肉功能下降，骨骼肌量和功能的丧失最早可在 40 岁左右出现，且肥胖、减重、身体残疾、肌肉废用、营养不良以及内分泌、免疫和代谢系统功能障碍等风险因素会加剧这一过程。肌肉力量、平衡能力和运动能力下降引发的健康并发症，会降低生活质量，并导致不良健康结局，甚至死亡。尽管男性的相对肌肉量高于女性，但目前尚不清楚这是否能保护男性免受肌少症的影响。有研究报道女性的肌少症发病率高于男性，但受研究人群和诊断标准的影响，也有研究得出相反的结果。 骨骼肌量和功能力量的检测是诊断肌少症的核心环节。骨骼肌量可通过计算机断层扫描、磁共振成像或双能 X 线吸收法检测，但计算机断层扫描和磁共振成像成本较高，限制了其在大样本研究和常规检查中的应用；而双能 X 线吸收法只能通过从总体质量中减去脂肪和骨矿物质质量，间接估算瘦软组织质量。因此，科研人员正在开发更实用的肌肉量评估方法，如摄入氘代肌酸示踪剂后，检测空腹尿液中氘代肌酸的富集程度。 肌肉力量和身体运动能力的下降也是肌少症的核心诊断标准，且对判断老年人后期的身体功能易感性至关重要。常用的评估指标包括握力、膝关节屈伸力量，以及手臂和腿部的最大等张和等速肌力；运动能力测试还可包括协调性、有氧适能、肺功能和平衡能力。简易身体功能量表是综合评估步态、平衡和坐立能力的指标，由于其与老年人的残疾和全因死亡率密切相关，常被用作临床试验的结局指标。这些肌肉力量和功能指标还与细胞衰老的血浆生物标志物相关，后者会在人体一生中随细胞、代谢和炎症应激不断累积。 🏃♀️衰老和减重过程中肌肉量的维持 针对性干预措施可减少、预防并逆转与年龄和减重相关的身体力量下降。老年男性进行为期 12 周的标准抗阻训练后，大腿和股四头肌面积增大，肌肉出现肥大，Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维数量增加，肌原纤维蛋白更新加快。一项纳入男性和女性的大样本研究显示，12 周的渐进式抗阻训练可改善下肢扭矩能力和肌肉力量。易患骨质疏松症的女性进行高强度抗阻训练后，肌肉力量和骨密度也得到改善。 减重会加剧与年龄相关的肌肉流失，在饮食减重过程中，体重减少的总量中通常有 20%~40% 为无脂肪质量。科研人员研究了不同运动模式在减重过程中改善身体成分和身体功能的潜力。一项随机对照试验对比了有氧、抗阻和联合训练在节食肥胖老年人中的效应，结果显示，6 个月的有氧训练对心血管功能的改善效果最显著，而抗阻训练则能有效提升肌肉力量。有趣的是，联合训练对心血管功能和肌肉力量的改善效果，分别与单纯有氧训练和单纯抗阻训练相当；尽管所有干预组的体重下降幅度相近，但单纯抗阻训练组和联合训练组的瘦体重保留效果优于单纯有氧训练组。 一项荟萃分析进一步证实了运动训练在减重过程中保留瘦体重的额外益处，该研究纳入了 14 项对比热量限制与热量限制联合运动身体成分结局的临床试验，其中运动方式包括有氧、抗阻和 / 或联合训练。总体而言，单纯热量限制减重对肌肉力量几乎无改善作用；与单纯热量限制相比，有氧或抗阻训练均能减少瘦体重流失，增加脂肪流失。另一项纳入 6 项随机对照试验的荟萃分析，探究了热量限制与热量限制联合抗阻训练对瘦体重流失的影响，结果发现，抗阻训练可减少 93% 的热量限制诱导的瘦体重流失，且不影响总体重和脂肪量的下降。上述研究均表明，热量限制联合运动可在促进减重的同时维持肌肉量，这是单纯饮食无法实现的目标。 有证据表明，高蛋白饮食（>1.2 克 / 千克/ 天）联合抗阻训练可改善减重效果和身体成分，但在缺乏运动的情况下，蛋白质的作用效果有限，且可能存在年龄依赖性。也有研究表明，热量限制过程中瘦体重的流失与总能量摄入减少相关，而非特异性地与蛋白质摄入相关。对于使用胰高血糖素样肽 1 受体激动剂的人群而言，这类药物通过减少能量摄入实现减重，因此保持饮食质量、保证宏量营养素均衡摄入尤为重要。相关指南强调，应重点监测蛋白质和微量营养素的摄入，以促进瘦体重保留，预防维生素缺乏。 肌肉保护的药物干预研究正在开展。比马鲁单克隆抗体是一种阻断激活素Ⅱ型受体信号的单克隆抗体，可抑制通常会阻碍骨骼肌生长的生理过程。其作用机制为，通过抑制激活素Ⅱ型受体，调控PI3K/Akt/mTOR 信号轴（合成代谢的关键调控通路），从而促进蛋白质合成和肌肉生长。人体试验显示，非节食的健康受试者使用比马鲁单克隆抗体 10 周后，瘦体重增加2.7%（90% 置信区间：0.45%~5.01%），全身脂肪量减少 7.9%（90% 置信区间：-12.5%~-3%），且根据两步高胰岛素 - 正糖钳夹试验，胰岛素敏感性改善约 20%；静脉葡萄糖耐量试验显示，葡萄糖负荷后的胰岛素应答降低约 40%。一项为期 48 周的2 期安慰剂对照试验，对比了比马鲁单克隆抗体与安慰剂在 2 型糖尿病患者中的效应，结果同样发现，比马鲁单克隆抗体组患者的瘦体重增加更多、脂肪量减少更多、腰围缩小更显著、糖化血红蛋白水平降低更多、体质量下降更多。该 2 期研究证实了此前的报道，即比马鲁单克隆抗体可减少脂肪量、增加瘦体重、降低糖化血红蛋白水平，表明其是减重过程中保护肌肉、改善血糖控制的安全有效方法。 研究人员在肥胖啮齿动物模型中，验证了激活素Ⅱ型受体阻断在胰高血糖素样肽 1 受体激动剂诱导减重过程中调节身体成分的作用。研究人员将饲喂高脂饮食的小鼠分为四组，分别给予司美格鲁肽（一种胰高血糖素样肽 1 受体激动剂）、比马鲁单克隆抗体（或免疫球蛋白 G1 对照）、司美格鲁肽联合比马鲁单克隆抗体，以及空白对照，处理时长为 14 天。结果显示，联合治疗组的脂肪量下降百分比最大，瘦体重保留效果与对照组无差异，显著优于单独使用比马鲁单克隆抗体或司美格鲁肽组；单独使用司美格鲁肽组的瘦体重下降约 10%，而单独使用比马鲁单克隆抗体组的瘦体重增加约 8%，且脂肪量减少。 🔍 图5 比马鲁单克隆抗体、司美格鲁肽单药及联合治疗对小鼠体质量、脂肪量和瘦体重的影响 联合治疗（比马鲁单克隆抗体 + 司美格鲁肽）实现了脂肪量的最大幅度下降，同时保留了瘦体重。研究采用双因素方差分析并进行杜凯多重比较；1~4 天每组n=3 只小鼠，5~12 天对照组n=2 只、司美格鲁肽组 n=3 只、比马鲁单克隆抗体组 n=3 只、联合治疗组 n=3 只。*P<0.05，**P<0.001，***P<0.0005，****P<0.0001（对照组与比马鲁单克隆抗体组、司美格鲁肽组、联合治疗组对比）；#P<0.05，##P<0.001，###P<0.0005，####P<0.0001（比马鲁单克隆抗体组与司美格鲁肽组、联合治疗组对比）；&P<0.05，&&P<0.001（司美格鲁肽组与联合治疗组对比）。 比马鲁单克隆抗体联合司美格鲁肽的 2b 期临床试验已完成。这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，探究了超重或肥胖成人单独使用比马鲁单克隆抗体或联合司美格鲁肽治疗 40 周的效应，结果与临床前研究一致，显示联合治疗在体质量、脂肪量、内脏脂肪和炎症指标改善方面的获益最大。联合治疗组的体质量下降 22.1%，其中92.8% 为脂肪量，显著优于单独使用比马鲁单克隆抗体组和单独使用司美格鲁肽组；有趣的是，单独使用比马鲁单克隆抗体组减少的体重 100% 为脂肪量，且瘦体重增加 2.5%，而单独使用司美格鲁肽组减少的体重中 71.8% 为脂肪量。研究人员原本计划开展比马鲁单克隆抗体联合另一种胰高血糖素样肽 1 受体激动剂替尔泊肽的临床试验，但后因商业策略原因终止。尽管如此，随着胰高血糖素样肽 1 受体激动剂在减重领域的广泛应用，研究人员正在探索能满足肌肉量保留这一新需求的治疗方案，这可能带来额外的代谢和功能益处。其他正在研究的药物还包括单克隆抗体特沃鲁单克隆抗体、促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂 COR-1167，以及选择性雄激素受体调节剂恩博沙姆。 🔬运动对认知功能的影响及对2型糖尿病相关认知障碍风险的缓解 认知衰退和痴呆是全球老年人残疾和死亡的主要原因，在众多可调控的风险因素中，体力活动能降低痴呆发病风险，减缓认知衰退。运动的生理效应可激活神经保护通路，从而预防并改善认知障碍的进展，其中脑血流量、神经发生、线粒体功能和神经营养因子是认知保护的重要因素。 体力活动对循环系统具有急性和长期益处，包括增加脑血流量，而脑血流量的增加能促进营养物质高效通过血脑屏障。具体而言，动物研究表明，运动能增加海马体的血流量，海马体是大脑中参与学习和记忆的重要区域。在轻度认知障碍的老年人中，心血管适能和体力活动与脑白质结构完整性、灰质功能健康程度及认知表现密切相关。 运动训练可促进骨骼肌的线粒体生物发生，增强抗氧化能力，提高能量生成效率和线粒体的氧亲和力，动物研究表明，这一效应可能也延伸至大脑线粒体。进一步的小动物研究发现，线粒体功能改善可能有助于下调海马体中 β- 淀粉样蛋白的水平，这对阐释线粒体功能障碍在阿尔茨海默病发病中的作用具有重要意义。人体和动物研究均显示，运动诱导的肌因子可上调循环中神经营养因子的水平，进而影响神经元形态和突触可塑性。动物模型研究还发现，大脑和血液中脑源性神经营养因子、胰岛素样生长因子与运动之间存在相似的关联，而神经营养因子通过血脑屏障依赖于高效的脑血流量，这也揭示了这些认知衰退分子决定因素之间的相互联系。 有氧训练在降低痴呆发病风险方面的证据最为充分，不同运动类型的效果可能因痴呆病因、训练时长、依从性和运动强度而异。随机对照试验的荟萃分析表明，与非有氧干预相比，有氧训练对痴呆患者（包括阿尔茨海默病患者）和阿尔茨海默病遗传高风险人群的认知功能改善效果更显著。与之相反，一项针对全因痴呆患者的抗阻、有氧或多组分训练的随机对照试验荟萃分析发现，运动类型、时长和强度对认知功能的改善无介导效应，但更高的依从性是认知功能改善的重要预测因素。 2 型糖尿病是认知障碍和痴呆 / 阿尔茨海默病的额外风险因素，血糖控制和体重管理能降低 2 型糖尿病并发症的发生风险，但目前尚不清楚这些干预措施是否能逆转 2 型糖尿病引发的认知障碍风险。为填补这一研究空白，“健康行动”研究检测了接受强化生活方式干预或糖尿病支持与教育的 2 型糖尿病患者的认知功能，结果显示，两组患者的血糖控制改善均与认知功能提升相关。重要的是，患者基线时的心血管疾病病史和肥胖状态，决定了减重和体力活动是否与认知功能改善相关：基线合并心血管疾病且体重较低的超重（非肥胖）人群，从减重、血糖控制改善和体力活动中获益的可能性最大。结合这些研究结果和运动类型、强度效应的相关文献争议可知，在制定生活方式干预方案时，必须考虑个体特征以实现获益最大化。 🔬运动的跨代效应 产前和围产期环境与后代的代谢功能、2 型糖尿病和肥胖发病相关，孕期运动对母体有益，可预防高血压和体重过度增加，同时有助于胎儿获得健康的出生体重。人体和啮齿动物研究显示，母体营养过剩和营养不足会对后代产生代谢影响，且这种影响可在儿童期或成年期显现。小鼠模型研究发现，母体孕期饲喂高脂饮食会导致后代随年龄增长出现葡萄糖耐量受损、胰岛素浓度升高和体脂增加，而母体孕期运动可预防这些不良效应。此外，母体孕期运动还能缓解高脂饮食对后代肝脏功能的影响：久坐高脂饮食母鼠的后代基础肝糖异生增加，而运动训练高脂饮食母鼠的后代则免受肝脏功能障碍的影响，且这种改善效应在其他代谢指标和葡萄糖耐量改善之前即可观察到。小鼠研究还发现，亲代孕期运动能改善子一代和子二代后代的肝脏代谢功能、胰岛素浓度、葡萄糖耐量和体脂，且这种效应不受高脂饮食暴露的影响，即使子一代未接受任何干预，该效应依然存在。 胎盘是母体与胎儿之间的重要界面，负责信号传递和胎盘内分泌因子的调控，运动对代谢和生理的部分益处，可通过孕期母体的胎盘超氧化物歧化酶 3 信号传递给后代。超氧化物歧化酶 3 是一种抗氧化蛋白，在运动的孕期女性和运动训练的孕期小鼠的胎盘和血清中，其水平均更高。运动诱导的超氧化物歧化酶 3 生成，可通过激活后代肝脏中的 AMPK-Tet 通路调控肝脏功能，这一效应可通过肝细胞祖细胞的超氧化物歧化酶 3 处理模拟实现。运动对胎盘超氧化物歧化酶 3 基因表达的上调作用，由维生素 D 通过维生素D 受体信号介导。楠山等人的一系列实验，阐明了运动诱导的胎盘超氧化物歧化酶 3 的作用、其受维生素 D 的调控机制，以及其在改善后代葡萄糖稳态中的作用。 🔍 图6 亲代环境对子代及孙代的跨代效应示意图 亲代孕期跑步机跑步，可预防高脂饮食对子一代和子二代后代葡萄糖耐量、空腹胰岛素浓度、体脂和肝脏功能的不良影响。（F0 = 亲代，F1 = 子一代，F2 = 子二代） 🎯 个体差异与个性化医疗 🔬利用高频监测数据探究 2 型糖尿病风险和运动效应 在临床研究人群中，个体的分子模式和队列水平的时间变化趋势，能识别疾病早期阶段的相关因素和相对风险。高通量多组学分析可提供全面的检测指标，并与年龄、疾病状态等个体特征和健康结局相关联。多组学分析也已应用于 2 型糖尿病和糖尿病前期的研究，通过血液检测、微量采样和可穿戴设备实现大样本、高频次的样本采集，这一方法为理解代谢紊乱的个体风险因素，以及运动如何改变这些风险提供了思路。 这些分析还能通过表征全生命周期的免疫应答特征、肠道微生物群组成、肌肉量、脂质代谢和激素水平，帮助区分健康衰老的典型模式。总体而言，健康人群和临床人群的基因组、蛋白质组和代谢组研究，揭示了与特定特征相关的生物学模式。可穿戴设备的普及，为捕捉个体特征的细微变化提供了详细的真实世界数据。 可穿戴设备的广泛应用使得对个体进行长期深度追踪成为可能，其已被应用于多种临床场景，包括感染检测、早期葡萄糖代谢紊乱识别和心血管健康监测，相关分析可进行大样本研究或精细化分析。例如，研究人员利用整合型个人组学分析，检测了一名糖尿病发病过程中的个体分子深度变化；在一项更大型的研究中，对 106 名健康或糖尿病前期人群进行了 4 年的追踪，整合型个人组学分析发现，胰岛素抵抗和胰岛素敏感人群存在独特的个人基线特征和多组学差异。更大规模的研究还结合全基因组测序、临床检测、代谢组、蛋白质组、微生物组和日常活动追踪，揭示了与年龄相关慢性疾病相关的风险因素。 一项纵向研究对109 名 2 型糖尿病高风险人群进行了季度临床实验室检测和多组学评估，记录并监测了患者的 2 型糖尿病状态和心血管危险因素，每 3 个月采集样本进行多组学分析，同时利用运动监测手表和持续血糖监测系统追踪患者的生理指标和活动数据。研究人员将丰富的整合型个人组学纵向葡萄糖代谢数据与多组学分析结果相结合，发现 2 型糖尿病的发展轨迹与多组学指标相关。代谢组聚类分析显示，葡萄糖处置指数与甘油磷脂、鞘脂、游离脂肪酸和雄激素类固醇相关。对葡萄糖与炎症之间潜在关系的分析，不仅验证了糖化血红蛋白、空腹血糖与葡萄糖稳态标志物的预期关联，还发现高敏 C 反应蛋白与其他炎症蛋白相关。动态分析发现，葡萄糖指标和炎症指标的变化与补体激活、固有免疫系统激活和氧化损伤相关，该研究基于多组学分子通路，共发现 67 项与代谢、心血管和肿瘤病理生理学相关的健康新发现。 霍尔等人报道了一种利用持续血糖监测的个性化数据识别糖尿病前期和 2 型糖尿病进展风险的新方法。糖化血红蛋白或单次血糖浓度检测无法捕捉血糖模式的细微差异，而该方法可弥补这一不足，提高 2 型糖尿病的诊断准确性。血糖变异性是糖尿病识别和管理的关键指标，建立其综合评估方法，有助于对患者进行分类，并根据个体特征制定最佳治疗方案。研究人员通过对持续血糖监测数据中的血糖特征进行谱聚类，根据血糖变异性程度定义了不同的血糖表型，这些血糖表型与葡萄糖稳态的代谢指标相关，包括糖化血红蛋白、口服葡萄糖耐量试验、稳态血浆葡萄糖、身体质量指数和年龄，还能预测患者对不同营养质量标准化膳食的应答、糖尿病 / 糖尿病前期诊断结果，以及胰岛素代谢和葡萄糖应答指标。利用家庭持续监测数据定义三种不同的血糖表型（低、中、重度血糖变异性），能更真实地反映日常血糖波动，其信息价值可能优于传统检测方法，有望成为识别早期 2 型糖尿病和糖尿病前期的有力诊断工具。类似地，生物组学数据可与年龄关联，发现特定的分子衰老差异；另一项研究结合胰岛素状态，对比了胰岛素抵抗和胰岛素敏感人群的分子衰老差异，发现尽管存在年龄相关的共性变化，但个体间的组学数据仍揭示了独特的年龄依赖性标志物，体现了个体差异。 不同的代谢特征可能与特定食物组的敏感性、对运动的应答、不同时间的膳食反应以及营养组成相关。由于人体对食物的应答受表观基因组、代谢组和其他调控因素的影响，沈等人利用受试者自采的血液微量样本，在摄入营养奶昔后的多个时间点，检测了代谢物、脂质、细胞因子和激素的应答，并根据受试者对营养奶昔的碳水化合物、脂质、游离脂肪酸、蛋白质、胰岛素分泌和细胞因子应答，计算了代谢评分。对代谢评分进行层次聚类后，根据各维度的相似性将受试者分为 5 个不同的组别，例如，其中一组的脂肪和氨基酸应答平均水平高于其他组别。尽管每组内部的代谢指标具有相关性，但即使在同一组别内，个体的应答也存在巨大异质性，例如，一名受试者的脂肪和氨基酸应答远低于组内平均水平。这些信息可为个性化饮食调整提供依据。研究人员还利用可穿戴设备从同一研究队列中收集了生活方式数据，包括心率、睡眠和活动量，发现生活方式因素、生理状态和分子变化之间存在诸多关联，代谢指标的聚类与昼夜节律模式相关，且 447 种分子（主要为脂质）与生活方式指标相关。这些反映机体内部过程和行为模式的多组学关联，证实了持续监测在健康状态评估中的应用价值。 🔬利用生物钟优化运动训练 人体的呼吸、能量消耗、肌肉力量输出和骨骼肌线粒体氧化能力均遵循昼夜节律，行为和环境因素会扰乱全身的生物钟节律，进而导致代谢功能障碍。生物钟是一个 24 小时的转录反馈环路，生物钟调节蛋白和碱性螺旋 - 环 - 螺旋ARNT 样蛋白 1 可转录激活隐花色素和周期蛋白基因，而这些基因编码的蛋白质又会反过来抑制生物钟调节蛋白和碱性螺旋 - 环- 螺旋 ARNT 样蛋白1 的活性。人和小鼠的生物钟机制高度保守，基因表达的昼夜波动与休息和活动周期相对应。核心生物钟转录因子在各组织中均一致存在，但不同组织表达的独特时钟调控基因，调控着其特异性的生理过程；在骨骼肌中，时钟调控基因的节律性转录参与肌肉的日常维持和肌因子的分泌。 运动被认为是一种环境时间信号（即授时因子），可改变生物钟节律。研究表明，利用运动灵活调整生物钟节律有望促进代谢健康，不同时间的运动方案产生的临床结局也证实了这一点。例如，与早晨运动相比，下午和傍晚运动更有利于 2 型糖尿病患者降低糖化血红蛋白水平、改善胰岛素抵抗；且早晨或下午运动的效果优于无规律运动。因此，阐明不同时间运动的有益机制，可为临床应用提供参考。 小鼠模型研究显示，连续 4 周在授时因子时间 4-6 小时（即开灯后4-6 小时，或中午时段）进行规律运动训练，可诱导骨骼肌和肺组织中肌肉时钟基因表达的相位提前；与久坐小鼠相比，运动训练小鼠的节律性表达基因数量显著增加。骨骼肌中，许多这类基因参与碳水化合物和脂质代谢，部分通过调控核心时钟基因碱性螺旋 - 环- 螺旋 ARNT 样蛋白1 实现。除长期运动外，小鼠单次 60 分钟的跑步机跑步也能改变肌肉时钟相位，且这种效应具有时间依赖性。 这些研究表明，规律运动可影响肌肉时钟及其分子输出，支持将规律运动（尤其是下午运动）作为一种干预手段，促进全身生物钟的同步性，并利用肌肉的昼夜节律为代谢性疾病提供新的干预建议。 🔬运动作为 “药物”的复杂性 运动具有明确的多重健康益处，可被视为治疗和预防疾病的一种 “药物”。与其他治疗方法一样，了解治疗方案的不同参数如何影响结局至关重要。运动的 “处方”通常包括运动频率（运动次数）、持续时间（时长）、类型（心肺或抗阻）、运动量（强度 / 负荷× 时间 / 重复次数）、进阶方式（逐步增加运动强度）和运动强度。运动强度的客观描述较为困难，但可通过代谢阈值（即代谢发生可检测变化的临界点）来定义，代谢阈值通常与血乳酸、通气参数、耗氧量和二氧化碳排出量的变化相关。尽管运动强度也常以最大阈值的百分比（如最大心率、最大摄氧量）来定义，但不同个体在相同百分比的最大心率或最大摄氧量下运动时，所承受的心肺和代谢压力存在差异，因此在评估运动强度处方的应答时，必须考虑这一因素。 检测线粒体对运动参数的适应变化，可能有助于明确特定临床场景下运动处方的关键特征。例如，线粒体体积密度和柠檬酸合酶活性（线粒体含量的间接生物标志物）与运动量相关：当运动量处于低至中等水平时，线粒体体积密度随运动量增加而升高，但当运动量达到较高水平时，线粒体体积密度不再增加，表明高强度运动的获益存在上限。 相反，运动强度与线粒体体积密度和柠檬酸合酶活性变化之间的关系并非线性。以相对最大摄氧量对应的运动负荷定义的高强度运动，与极低强度运动相比，能更显著地改变线粒体体积密度和柠檬酸合酶活性；因此，线粒体体积密度和柠檬酸合酶活性可能仅对运动强度的极端差异敏感。与低、中、极高强度运动相比，高运动量、高强度的心肺训练通常能最大程度地改善单位质量线粒体的呼吸功能；极高强度运动仅在短时间进行（即冲刺间歇训练）时，才能改善线粒体特异性呼吸功能。因此，单位质量线粒体呼吸功能的最大获益可能需要平衡运动强度和运动量。 目前，研究人员正在探究调控运动强度和运动量对线粒体适应产生差异化影响的通路。但现有数据表明，不同运动量和强度的运动可引发独特的稳态紊乱，进而激活独特的信号通路。未来还需进一步研究，以明确不同运动处方导致线粒体产生差异化适应的独特应激信号。 🔍图7 运动量和运动强度对线粒体体积密度（MitoVD）和柠檬酸合酶（CS）活性变化的影响 运动量、运动强度与（A）线粒体体积密度变化、（B）柠檬酸合酶活性变化、（C）单位质量呼吸功能变化的关系。（A）和（B）中，颜色代表强度区间，图形面积与运动强度成正比；（C）中，每个点代表一项独立研究，实线代表运动强度与呼吸功能变化关系的趋势。 🔬运动模拟剂：药物干预的利弊 分子技术在运动生物学中的应用，使人们对骨骼肌生物能量学和代谢的机制有了更深入的理解，并激发了科研界和产业界对 “运动模拟剂”（即模拟或增强运动效应的口服生物活性化合物，又称 “运动药丸”）的研究兴趣。尽管世界卫生组织制定了体力活动指南，并对久坐行为发出了警告，但并非所有人都能遵守这些共识性建议，而运动模拟剂可能有助于解决这一问题。对于许多因各种原因无法通过充足体力活动改善健康的久坐人群而言，无需身体运动和能量消耗即可获得运动益处的 “运动药丸”具有极大的吸引力。尽管个体对运动的应答存在显著差异，但完全无法从运动中获益的人群相对较少。然而，对于因身体残疾或时间等感知障碍而无法进行充足体力活动的人群而言，药物干预可能是一种有用的替代方案。 迄今为止，大多数运动模拟剂化合物主要以骨骼肌为靶点，试图模拟耐力训练诱导的部分运动适应，但这些化合物无法实现运动对骨骼肌以外其他组织和器官的广泛健康保护效应。事实上，临床开发中最受关注的两种运动模拟剂 —— 过氧化物酶体增殖物激活受体 δ 激动剂和 AMP 激活的蛋白激酶激动剂，均以增强耐力为主要作用。过氧化物酶体增殖物激活受体 δ 在骨骼肌中大量表达，调控肌纤维类型决定、线粒体功能、脂质代谢和抗疲劳能力。转基因小鼠研究显示，骨骼肌中过氧化物酶体增殖物激活受体 δ 过表达可增加氧化型肌纤维数量，增强跑步耐力；过氧化物酶体增殖物激活受体 δ 激动剂GW1516 联合运动训练，能使小鼠的跑步时长和距离显著优于未处理小鼠。AMP 激活的蛋白激酶是细胞代谢的关键介导者，在骨骼肌中调控肌纤维类型转换和训练适应；AICAR 是一种AMP 激活的蛋白激酶激活剂，在久坐小鼠中具有模拟运动的效应，包括促进线粒体生物发生、增强脂肪酸氧化和改善跑步耐力。此外，模拟运动和空腹诱导的乳酸和酮体生成，也是药物开发的目标方向。小分子酯类化合物 LaKe 可分解为（S’）-乳酸和（R’）-β- 羟基丁酸，从而模拟运动后的生理状态，包括增加 N - 乳酰苯丙氨酸含量，进而抑制大鼠的食欲和进食行为。 鉴于运动对人体多个系统的多重影响，以及遗传和环境因素的作用，部分专家认为，单一治疗手段难以复制运动的复杂效应，对运动模拟剂的预期应保持理性。运动模拟剂的一个主要局限性是，其无法模拟骨骼肌肥大和渐进性超负荷的原理 —— 耐力训练和抗阻训练均通过渐进性训练促进机体产生适应性改善和生长，如耐力训练可增加心脏容量，抗阻训练可增大肌纤维尺寸、增强肌肉力量。肌肉张力是促进蛋白质合成速率增加的必要条件，而目前药物干预尚无法复制机体对递增训练负荷的适应过程。此外，全面模拟运动效应的药物是否可行或可取，也存在争议。运动模拟剂的还原论研究方法试图靶向单一分子或通路，但忽略了真实场景中机体对运动的复杂稳态应答。有研究提出开发包含多种化合物的 “复合药丸”，从多个机制角度同时降低心血管疾病风险；但如果此类治疗方案旨在部分模拟运动效应，可能会面临耐受性、依从性和经济负担等问题。 🎯 结论 体力活动与骨骼肌代谢之间的复杂动态关系，对代谢性疾病预防、健康寿命延长、认知功能保护以及日常习惯优化以实现健康获益最大化具有重要意义。 2025 年哈佛营养与肥胖研究中心研讨会重点介绍了该领域的关键研究进展，讲者们探讨了运动诱导的骨骼肌和各组学变化的调控机制、疾病、衰老和认知相关的临床应用（包括个体和跨代效应），以及精准医疗和药物研发的相关考量。例如，研究证实运动在维持健康胰岛素应答、线粒体能力、代谢灵活性和认知功能方面具有关键作用，而抗阻训练在衰老和减重过程中维持肌肉量方面尤为重要。 在未来治疗方向上，运动诱导的细胞外囊泡和营养应答代谢物 N - 乳酰苯丙氨酸被认为是代谢和能量稳态的重要调控因子，可能成为未来的研究热点。总体而言，本次研讨会的主题涵盖广泛，体现了运动在健康中作用的复杂性。 身体活动分子转导联盟等项目搭建了协作研究大规模转化和临床数据的动态平台，将有助于进一步深化我们对运动分子应答的理解，并为个体化治疗靶点提供依据。本文所述的研究主题，为未来探究改善健康和预防疾病的行为学和药物学方法奠定了基础。 本文所有作者简介 Lauren Carollo — 隶属于Massachusetts Eye and Ear眼科系，哈佛医学院附属研究人员，参与本次哈佛营养与肥胖研讨会的报告撰写工作。Elizabeth A. Lawson — 哈佛医学院医学副教授，MGH神经内分泌单元医师，Harvard Interdisciplinary Oxytocin Research Initiative创始主任，主要研究催产素在肥胖、暴食症等代谢疾病中的神经生物学机制，已发表100余篇原创论文。Takara L. Stanley — 哈佛医学院儿科副教授，MGH儿童医院儿科内分泌科主任，研究聚焦生长激素动力学、糖代谢稳态及异位脂质分布在肥胖和非酒精性脂肪肝中的交互作用。Jingyu Wang — MGH代谢单元项目经理，拥有哥伦比亚大学公共卫生硕士学位，参与哈佛营养与肥胖研究中心的研究管理与协调工作。Romit Bhattacharya — MGH心血管研究中心心脏病学医师，哈佛医学院讲师，同时隶属Broad Institute，研究聚焦基因组风险评分与生活方式因素在心血管代谢风险综合评估中的应用，兼任新英格兰爱国者队队医（心脏科）。David J. Bishop — 澳大利亚Victoria University应用生理学教授，Institute for Health and Sport研究主任，长期从事运动诱导线粒体生物发生的分子机制研究，运用RNAseq、蛋白质组学和代谢组学等多组学方法，被引用超过44,000次。Owen Carmichael — Pennington Biomedical Research Center生物医学影像中心教授兼主任，拥有Carnegie Mellon大学机器人学博士学位，开发新型计算影像技术用于研究运动、衰老与阿尔茨海默病对大脑结构功能的影响。Karyn A. Esser — University of Florida生理学与衰老系主任，开创性地发现骨骼肌昼夜节律钟独立于大脑运行，其研究证明肌肉生物钟对维持肌肉功能（力量）和代谢灵活性至关重要，并探索定时运动作为改善衰老和慢性病中肌肉钟功能的治疗策略。Mark A. Febbraio — Monash大学药物发现生物学资深首席研究员，NHMRC高级首席研究员，与Bente Pedersen共同提出"myokine"（肌肉因子）概念，开创了骨骼肌作为内分泌器官的研究领域，发表260余篇论文，H指数105，最近开发了抗肥胖化合物IC7Fc。Roger A. Fielding — Tufts大学营养学教授，Jean Mayer USDA人类营养衰老研究中心资深科学家，国际公认的肌少症（sarcopenia）与衰老相关肌肉功能衰退领域权威，发表300余篇同行评审论文。Lindsay T. Fourman — MGH代谢单元内分泌学医师，哈佛医学院助理教授，主持R01资助的临床试验研究tesamorelin对改善身体功能和肌肉质量的作用，并领导MGH脂肪营养不良生物样本库（ODYSSEY）。Bret H. Goodpaster — AdventHealth转化研究所科学主任兼资深研究员，以提出"运动员悖论"（athlete's paradox）著称，该发现改变了2型糖尿病研究对肌内脂质与胰岛素抵抗关系的理解范式，发表250余篇论文，H指数81。Laurie J. Goodyear — Joslin糖尿病中心整合生理学与代谢部联合主任，哈佛医学院医学教授，研究聚焦AMPK在运动介导葡萄糖转运中的作用，并开创性揭示母体运动可影响后代代谢健康，是MoTrPAC（运动分子转导物联盟）核心研究者之一。J. Sawalla Guseh — MGH心血管性能项目主任，哈佛医学院助理教授，兼任新英格兰爱国者队和新英格兰革命队队医（心脏科），研究运动对心脏生物学的分子影响及心血管适应性。Melanie S. Haines — MGH神经内分泌单元医师，哈佛医学院助理教授，研究聚焦体重谱系（从神经性厌食症到肥胖）中的内分泌调节及其对骨骼、心脏和代谢健康的影响。John A. Hawley — 澳大利亚天主教大学Mary MacKillop健康研究所所长兼人类表现与代谢中心主任，研究运动训练与饮食对碳水化合物和脂肪代谢的交互调控，特别关注运动诱导胰岛素作用改善的细胞机制，发表300篇论文，担任Sports Medicine等多本期刊编委。Steven B. Heymsfield — Pennington Biomedical Research Center身体组成-代谢实验室教授兼主任，LSU系统最高学术荣誉Boyd Professor，人体成分分析领域权威，发表1,300余篇论文，被引近79,000次，H指数140，位列全球被引最多的前500名研究者。Malene E. Lindholm — Stanford大学医学院心血管医学系研究员，Human Molecular Moonshot项目主任，专注运动基因组学和多组学分析，是NIH资助的MoTrPAC（分子运动转导物联盟）项目核心成员，研究运动训练的组织特异性转录组学和表观基因组学特征。Jonathan Z. Long — Stanford大学病理学副教授，ChEM-H研究所学者，研究哺乳动物能量代谢中的信号通路，发现了冷调控循环脂质和运动诱导代谢物（如Lac-Phe）在抑制摄食和肥胖中的作用，为代谢疾病药物开发提供新靶点。Michael P. Snyder — Stanford大学遗传学教授，Stanford基因组学与个体化医学中心主任，多组学（omics）纵向健康监测领域开创者，首次完成人类多组学分析，发明了RNA-Seq、蛋白质微阵列、ChIP-Seq等多项基因组学技术，创立了多家生物技术公司。Martin Whitham — University of Birmingham运动、体育与康复科学学院副教授，研究骨骼肌分泌蛋白质组（特别是细胞外囊泡/外泌体）在运动期间组织间信号传导中的作用，擅长质谱蛋白质组学技术。Steven K. Grinspoon（通讯作者）— MGH代谢单元主任，哈佛医学院医学教授，哈佛营养与肥胖研究中心主任，研究聚焦下丘脑对体重和脂肪分布的调控，率先提出使用GHRH类似物治疗HIV相关脂肪营养不良（促成tesamorelin获FDA批准），并主持大型多中心NIH资助的REPRIEVE心血管预防试验。 Lab Website: Mary MacKillop Institute for Health Research (https://www.acu.edu.au/research-and-enterprise/our-research-institutes/mary-mackillop-institute-for-health-research) ResearchGate:https://www.researchgate.net/profile/Mingyue-Yin-3?ev=hdr_xprf Google Scholar:https://scholar.google.com/citations?hl=zh-CN&user=Zk8Cf3kAAAAJ