Lipodystrophy

摘要：近年来，基因治疗取得了显著进展。已有超过4000个编码蛋白质的基因与6000多种遗传疾病有关；下一代测序技术彻底改变了遗传疾病的诊断。大多数遗传疾病被认为是非常罕见或超罕见的，这里定义为病例少于1:100,000，但12种批准的基因治疗中（不包括RNA治疗），只有一种针对超罕见疾病。本文探讨了三种适合各种罕见遗传疾病的基因补充疗法方法：慢病毒载体修饰的自体CD34+造血干细胞移植、系统性腺相关病毒（AAV）载体向肝脏的传递，以及AAV向脑脊液和大脑的局部传递。结合RNA疗法，我们为这些基因治疗提出了一个潜在的商业模式。 1.背景 低发病率或低患病率的疾病，通常被称为罕见病，对卫生系统和患者都构成了沉重的负担。诊断罕见病很困难，因为医生对罕见病不太熟悉，而且诊断它们有时需要专门的测试或检查。针对这些疾病的药物开发也落后于更常见的疾病。因此，为了解决这个问题，许多国家通过简化审批流程和授予销售独占权来鼓励开发孤儿药。在美国，罕见病被定义为影响少于20,000名患者的疾病。这一类包括许多遗传病和特定癌症亚型，但这些疾病的药物开发仍然困难。然而，近年来基因治疗的快速发展为治疗罕见遗传病提供了新的希望。在由基因突变和由此导致的基因产物缺失引起的疾病中，基因治疗旨在通过修复或补充缺陷基因来治疗这些疾病。尽管人类基因组包含大约20,000个编码蛋白质的基因，其中超过4000个基因的突变已知会导致6000多种遗传病（OMIM条目统计），但下一代测序（NGS）的出现显著提高了这些疾病的诊断，无论它们的罕见程度如何。 尽管取得了这些进展，孤儿药开发的成本仍然高得令人望而却步。因此，针对遗传病的药物开发和批准，特别是那些影响极少数患者或被认为是超罕见的疾病，仍然缺乏。目前，没有“超罕见”疾病的法律定义；这个子类别是由国家卫生和护理卓越研究所非正式引入的，用于针对患病率低于每50,000人1人的疾病的药物。有些疾病非常罕见，全世界受影响的个体少于30人，以至于n-Lorem基金会考虑进行单一受试者试验。在本文中，我们采用一个任意定义的超罕见疾病，即患病率低于每100,000人1人。 2.目前基因治疗的成功 尽管人类基因治疗的最初尝试遇到了并发症和失败，但近年来批准的基因治疗产品数量有所增加。以下是美国和/或欧盟批准的基因治疗列表，包括RNA治疗，改编自并更新自“2023年细胞和基因治疗的现状”（表1和2）。这些列表不包括癌症基因治疗。 2.1.批准的基因治疗 Luxturna，2017年批准用于Leber先天性黑蒙症（LCA），取得了显著的成功，通过视网膜下注射携带正常人类RPE65 cDNA副本的重组腺相关病毒（AAV），恢复了视力，这种恢复通常被描述为奇迹般的逆转失明。AAV依赖于辅助病毒来完成其生命周期，不会引起任何已知的人类疾病，而且AAV很少整合到宿主基因组中。这一突破强调了基因治疗治疗以前无法治疗的疾病的潜力。Luxturna的成功鼓励了基因治疗领域的进步。紧随Luxturna之后，使用AAV9病毒衣壳的Zolgensma在基因治疗方面取得了更大的成功。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种痛苦的退行性疾病，最严重的婴儿无法发展出坐姿能力，其他人则逐渐失去运动和呼吸功能。SMA是一种相对常见的遗传病，发病率约为每10,000人1人，为Zolgensma创造了一个巨大的市场。从2019年到2021年，有三种使用基因（慢病毒载体）修饰的自体CD34+造血干细胞移植的基因治疗被批准：Zynteglo用于β-地中海贫血，Skysona用于肾上腺脑白质营养不良（ALD），Libmeldy用于脑白质营养不良（MLD）。β-地中海贫血和ALD也可以通过异体造血干细胞移植（HSCT）治疗，但当没有合适的供体时，基因治疗提供了一个可行的选择，自体移植比异体移植风险更低。2022年，Upstaza，rAAV2-hAADC，被批准用于治疗芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症，标志着第一个直接针对大脑的基因治疗。同年，Roctavian和Hemgenix分别被批准用于治疗血友病A和B。血友病的基因治疗取得了与Zolgensma相当的成功，这是由血友病的相对高发病率（血友病A影响1/5,617名男性，血友病B影响1/19,283名男性）推动的。考虑到凝血因子输注的昂贵和不便，这一成功尤为重要。2023年，又有四种基因治疗被批准：Vyjuvek用于大疱性表皮松解症；Lyfgenia，使用编码抗镰状血红蛋白HbAT87Q的慢病毒载体，用于镰状细胞贫血症；Casgevy，采用CRISPR-Cas9，第一种基因编辑疗法，针对BCL11A红细胞特异性增强子，也用于镰状细胞贫血症；Elevidys，用于杜氏肌营养不良症（DMD），这是一种影响大约每5,000名男性1人的遗传性肌肉退行性疾病。 2.2.批准的RNA治疗 批准的RNA治疗比基因补充治疗要多（表2）。反义寡核苷酸（ASOs）和小干扰RNA（RNAi）是两种广泛用于沉默基因表达的策略。如Ionis Pharmaceuticals和Sarepta Therapeutics等公司已经开发了几种针对杜氏肌营养不良症、转甲状腺素（TTR）相关遗传性淀粉样变性和脊髓性肌萎缩症（SMA）的反义疗法（表2）。如Alnylam等公司开发了针对TTR相关遗传性淀粉样变性、卟啉症、高草酸尿症等疾病的RNAi疗法（表2）。TTR相关淀粉样变性是由转甲状腺素系统沉积引起的，临床表现包括神经病变、心肌病和眼肌黄斑病变。ASO和RNAi在破坏互补mRNA和抑制TTR合成方面非常有效。自它们开发以来，Tegsedi（反义疗法）、Onpattro（RNAi）、Amvuttra（RNAi）和Wainua（反义疗法）都已获得治疗TTR相关遗传性淀粉样变性的许可。 2.3.临床试验 还有针对新治疗的临床试验。AAV-G6PC的肝脏转导提高了糖原贮积病Ia型的长期治疗效果。包括肝脏基因库治疗在内的不同策略的基因治疗已在糖原贮积病II型（庞贝病）的治疗中进行了测试。正在研究更多关于眼睛的遗传病。使用马传染性贫血病毒驱动的载体（EIAV-ABCA4）对ABCA4相关Stargardt病的患者进行治疗。反义寡核苷酸可以修复由超罕见ABCA4变体引起的异常剪接，在患有早期Stargardt病的儿童中。AAV5-NR2E3可能会减轻由视紫红质和其他基因突变引起的视网膜退化，在视网膜色素变性患者中。此外，单次给药的载有基因编辑器mRNA的脂质纳米粒子可以灭活Pcsk9基因，以治疗遗传性和获得性高胆固醇血症，目前心脏-1研究正在进行中。 2.4.罕见病的强烈药物开发 像DMD这样的罕见病已经被不同的方法所接近。大约80%的DMD突变可能适合外显子跳跃。Eteplirsen（Exondys 51, Sarepta Pharmaceuticals）是FDA在2016年批准的第一种外显子跳跃药物治疗。外显子53跳跃，golordirsen（Vyondys 53, Sarepta Pharmaceuticals），增加了一小部分符合条件DMD患者的比例。读穿药物ataluren（Translarna）针对大约13%的有错义突变的DMD患者。此外，Elevidys，一种基于AAV的基因补充治疗，提供了一份微营养不良蛋白cDNA的副本，可能使所有DMD患者受益。另一个例子是亨廷顿病（HD），它是由亨廷顿基因上的CAG重复病理性扩展引起的。有几种方法可以减少突变亨廷顿蛋白的表达。用针对HD突变相关单核苷酸多态性的ASOs抑制亨廷顿蛋白可以恢复HD小鼠模型的认知功能。通过系统给药使用载脂蛋白A-I纳米盘可以将降低突变亨廷顿蛋白的ASOs输送到大脑。miRNA也可以降低亨廷顿水平，并在HD人化小鼠模型中保持纹状体体积和认知功能。一种口服的、能穿透大脑的小分子通过增强假外显子包含来降低亨廷顿水平。在HD小鼠中过表达固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）激活胆固醇生物合成途径基因的转录，清除突变亨廷顿聚集体，并减轻行为缺陷。 2.5.超罕见遗传病的少数治疗方法 在这些已经批准基因治疗的疾病中，SMA、DMD和血友病A的发病率最高，至少每10,000人中有1人。LCA的发病率范围在1/33,000到80,000之间。AADC缺乏症，只有140例记录在案（Orphanet报告2023年11月），在这种情况下是唯一的超罕见疾病。ALD（1:20,000–50,000）和MLD（1:40,000–100,000）的发病率高于AADC缺乏症；然而，只有一部分患者符合基因治疗的条件，必须在症状出现之前进行。ALD也可以通过异体HSCT治疗，这可能会给Bluebird Bio从这两种产品中获利带来挑战。此外，投入癌症基因治疗的资源比投入遗传病的资源要多得多，特别是嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗。RNA治疗也取得了几次成功，但其高应用潜力在于其生产能力可以扩大到治疗大量患者。因此，开发超罕见遗传病的基因治疗通常在确保资金或资源方面面临困难。 3.超罕见遗传病的负担 鉴于遗传病的数量庞大，许多遗传学家在日常实践中经常遇到各种疾病。一位经验丰富的遗传学家通常能够识别出数百种遗传病。例如，粘多糖贮积症（MPSs）包括I型、II型、III型、IV型、VI型和VII型。黏多糖脂质贮积症（MLs）包括唾液酸苷症、半乳糖苷脂症、MLII和MLIII。糖脂贮积症包括高歇病、尼曼-匹克病A/B、尼曼-匹克病C、GM1和GM2神经节苷脂贮积症和法布里病。糖原贮积症包括糖原贮积病IA、IB、II（庞贝病）和III型。神经递质缺乏包括AADC缺乏症、酪氨酸羟化酶（TH）缺乏症、6-吡喃酮四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏症和GTP环化水合酶1（GCH1）缺乏症。其他代谢疾病包括尿素循环障碍、氨基酸病和有机酸尿症。骨骼疾病包括埃勒斯-当洛斯综合症（EDS）、脊椎骨骺发育不良（SED）和成骨不全症（OI）。其他类别包括先天性全身性脂肪营养不良、涉及DNA修复缺陷的疾病和各种早婴儿癫痫性脑病（EIEE）的病因。最近，我们描述了34例骨骼疾病的遗传病因，确定了涉及这些疾病的16个基因，平均每种疾病2个患者。在我30年的实践中，我见过这里提到的所有疾病。遗憾的是，很少有特定的治疗方法，其中AADC缺乏症是唯一开发了基因治疗的超罕见疾病。有了足够的资源，这些疾病中的许多都可以用基因治疗来治疗。 4.适合治疗超罕见遗传病的基因治疗方式（图1） 4.1.慢病毒载体修饰的自体CD34+造血干细胞移植（图2） 在前述12种批准的遗传病基因治疗中，有六种利用慢病毒载体修饰的HSCT治疗腺苷脱氨酶缺乏症、β-地中海贫血、MLD、ALD和两种不同的镰状细胞贫血症患者。慢病毒载体，如用于治疗地中海贫血的载体，能够向非分裂细胞传递复杂的组织特异性表达盒，而不促进白血化，与早期临床研究中使用的γ-逆转录病毒载体不同。从理论上讲，任何可以通过传统异体HSCT治疗的遗传病也可以从慢病毒载体修饰的HSCT中受益；此外，基因治疗中的自体移植被认为比异体移植更安全。异体HSCT已被证明对治疗如高歇病和MPSI等疾病有效，尽管由于安全考虑更倾向于酶替代疗法（ERT）。然而，在影响大脑的疾病中，如高歇病III型和MPSIH/S，异体HSCT仍被视为一种治疗选择。人们了解到，移植的造血干细胞可以分化成吞噬细胞，作为小胶质细胞迁移到大脑，然后可以在ALD等疾病中清除异常代谢物，或在溶酶体贮积病中分泌分子以挽救宿主脑细胞。 慢病毒载体修饰的HSCT相对于异体HSCT的优势还包括使用更强的启动子来增加产物表达和密码子优化以增加翻译效率。基因工程可以向基因添加分泌性前导肽，实现类似于ERT的高血水平的转基因产物。慢病毒载体修饰的HSCT可以维持表达蛋白的高和稳定血水平，与ERT中观察到的脉冲式血蛋白水平不同。最近，通过向输注蛋白中添加能够穿透大脑的表位，如转铁蛋白表位或输注蛋白上的受体抗体，开发的针对大脑的ERT已被证明可以促进转铁蛋白受体介导的跨血脑屏障的运输。这种策略可以很容易地适应慢病毒载体修饰的HSCT，通过修改载体中的cDNA序列。 然而，慢病毒载体修饰的HSCT有局限性和并发症。目前，无法调节病毒载体转导后转基因的表达水平。虽然在溶酶体贮积病等条件下，过度表达转基因可能是可以容忍的，因为治疗需要系统地或向脑脊液（CSF）输送大量的酶，但在其他情况下可能是有毒的。例如，在AADC缺乏症的基因治疗中，负责单胺神经递质产生的酶直接输送到壳核，以防止大脑中异位或过度的多巴胺产生。同样，在β-地中海贫血治疗中过度表达β-球蛋白可能导致α-球蛋白的相对缺乏，本质上将疾病转化为α-地中海贫血。因此，用于β-地中海贫血基因治疗的慢病毒载体包含β-球蛋白基因的调节元素。虽然慢病毒载体已被证明比逆转录病毒载体更安全，并且与载体插入相关的白血病无关，但它们最近被怀疑会导致骨髓发育不良（MDS）。鉴于基因治疗的新颖性，在进行治疗前需要仔细评估风险和收益。 图1 超罕见疾病基因治疗的应用。CGD慢性肉芽肿病，EDS埃勒斯-当洛斯综合症，EE癫痫性脑病，ML黏多糖脂质贮积症，MPS粘多糖贮积症，NBIA脑铁积累性神经变性，OA有机酸尿症，OI成骨不全症，SCID严重联合免疫缺陷，SED脊椎骨骺发育不良，神经递质缺乏，UCD尿素循环障碍。 图2 慢病毒载体修饰的自体CD34+造血干细胞移植机制。对造血干细胞的转导可以纠正血液中细胞的功能缺陷，包括T细胞、B细胞和巨噬细胞。转基因可以编码分泌性蛋白，这些蛋白被分泌到系统循环中。如果分泌的蛋白包含一个靶向大脑的表位，它就可以进入大脑。骨髓来源的细胞也可以迁移到大脑并分化为小胶质细胞，这些细胞可以改善大脑缺陷。 4.2.系统性给药AAV载体至肝脏（图3） 在12种批准的遗传病基因治疗中，有两种针对肝脏（血友病A和B）、一种针对神经系统（SMA）、一种针对肌肉（DMD）使用系统性给药AAV载体。Zolgensma的系统性输注用于治疗儿童SMA，但计划在成年患者中将载体输送至脑脊液。Elevidys最近被批准用于DMD治疗，剂量为每公斤体重1.33×1014个载体基因组（vg/kg），仍在评估其效果和潜在副作用。系统性给药AAV至肌肉需要高剂量，更有可能引起并发症，包括肝毒性和微血管病变。相反，由于肝脏保留了超过90%的系统性输注AAV载体，系统性给药至肝脏只需要肌肉靶向所需剂量的十分之一，显著降低了并发症的风险。Valoctocogene roxaparvovec（AAV5-hFVIII-SQ）包含一个由肝脏选择性启动子驱动的凝血因子VIII cDNA。在3期研究中，134名血友病A患者接受了6×1013 vg/kg载体的单次输注。一年后的平均凝血因子VIII活性水平增加了41.9 IU/分升。治疗后4周凝血因子VIII浓缩物使用量和治疗出血的年化率分别下降了98.6%和83.8%。试验中没有死亡。Etranacogene dezaparvovec是一种表达Padua因子IX变体的AAV5载体。在3期研究中，54名血友病B患者接受了2×10^13基因组拷贝/公斤体重的载体。年化出血率从导入期的4.19次下降到治疗后7至18个月的1.51次。 在血友病的情况下，肝脏是关键，因为它产生凝血因子。许多其他遗传病，包括有机酸尿症、尿素循环障碍和氨基酸病等代谢疾病，也由肝脏功能障碍引起。像所有载体介导的基因治疗一样，效果可以通过更强或更合适的启动子、密码子优化、分泌性前导肽和针对器官（如大脑）的表位来增强。系统性给药AAV44.9-Mmut载体已被证明可以预防甲基丙二酸血症小鼠的致死性并降低与疾病相关的代谢物。治疗小鼠的组织生物分布和转基因表达研究表明，AAV44.9在转导肝脏和心脏方面非常有效。庞贝病是一种溶酶体贮积症，导致骨骼肌无力和心肌病。最近的数据揭示了2×1011 vg/kg的AAV2/8-LSPhGAA，包含一个肝脏特异性启动子/增强子和前导序列，转导了所有肝细胞，这导致成年GAA-KO小鼠的庞贝病部分生化纠正。 然而，系统性AAV给药受到预先存在的病毒衣壳抗体的阻碍，排除了一些患者接受治疗。此外，肝细胞的周转可以导致随时间推移转基因表达的减少，就像大多数肝脏导向的基因治疗一样，尽管治疗效果减弱的持续时间仍然不确定。最后，尽管AAV不是整合病毒，但观察到一小部分整合到宿主基因组中，这种病毒整合的长期影响尚未完全了解。 图3 系统性AAV载体给药至肝脏的机制。通过静脉输注后，大部分AAV载体被肝脏吸收。被转导的肝细胞恢复其功能，例如通过进行酶反应。如果转基因编码的是一个分泌性蛋白，该蛋白可以被释放到循环系统中以治疗系统性疾病。如果分泌性蛋白包含一个靶向大脑的表位，它就可以进入大脑。 4.3.局部给药AAV载体至脑脊液和大脑用于神经系统疾病治疗（图4） 靶向仍然是基因治疗中最大的挑战。例如，科学家正在研究开发修改后的AAV载体，这些载体靶向肌肉细胞的同时减少肝脏吸收。重新编程AAV衣壳以介导大脑基因输送也正在进行中。然而，AAV载体可以很容易地直接给药至脑脊液空间（鞘内或脑池内）或大脑实质，以治疗影响大脑、脊髓、眼睛和耳朵的疾病。脑脊液和大脑给药有几个优点。首先，所需的载体量大大少于系统性输注所需的量——比系统性AAV给药至肝脏少一个数量级。这种减少节省了成本并最小化了系统性并发症（如肝损伤）的风险。第二，由于中枢神经系统的免疫特权，预先存在的抗体所带来的挑战对于脑脊液和大脑给药来说不那么重要。第三，由于神经元不分裂，AAV的治疗效果可以持久。第四，直接将载体给药至大脑降低了转基因异位表达的风险。 在12种批准的遗传病基因治疗中，有一种靶向眼睛（LCA），一种靶向壳核（AADC缺乏症）通过局部注射AAV载体。两者都使用AAV2，它对神经元细胞表现出高亲和性和有限的组织分布。这些治疗使用最小量的载体，并以高效和缺乏重大并发症为特点。目前，基因治疗正在推进几种眼睛和耳朵疾病的治疗。此外，各种大脑疾病可以从大脑导向的AAV注射中受益。单胺神经递质缺乏可以通过壳核注射来治疗。脑铁积累性神经变性（NBIA）可以通过注射至壳核或苍白球来治疗。原发性肌张力障碍可以通过靶向丘脑来缓解。将AAV载体输送至脑脊液空间是一种治疗具有更广泛大脑病理学的疾病的方法。在人类中，通过侧脑室的AAV给药主要转导室管膜细胞。通过腰穿的给药既方便又实用，特别是对于脊髓疾病。直接注射至大囊（脑池内注射）可能在大脑和脊髓之间提供平衡的载体分布。这些方法可能对许多大脑疾病或具有大脑表现的系统性疾病有益，包括一些溶酶体贮积症。 大脑输送的主要限制在于载体分布是否足够广泛以涵盖所有受影响的大脑区域。例如，脑脊液输送通常导致壳核中的少量神经元转导，而壳核内注射不影响皮层或小脑中的细胞。此外，由于大多数疾病中的大脑病理学是不可逆的，基因治疗的潜在效果可能受到限制。 图4 AAV载体输送至大脑的机制。AAV载体可以直接给药至大脑实质或注射至脑脊液空间（例如，通过腰穿），然后载体迁移至脊髓和大脑。AAV可以转导大脑中的神经细胞并改善它们的功能障碍。转基因可能被分泌出来，以缓解其他细胞的功能障碍。 4.4.RNA治疗和超罕见疾病的基因编辑 上述三种基因治疗模块主要涉及基因补充，但RNA治疗也正成为超罕见疾病最有希望的治疗方法之一。单链DNA或RNA寡核苷酸与RNA结合阻断基因表达，调节剪接，通过RNase H切割DNA•RNA杂交体，并针对miRNA。双链短干扰RNA（siRNAs）与RNA诱导的沉默复合体（RISC）的蛋白机器结合，RISC将其结合的小RNA导向目标互补RNA并通过mRNA切割、降解和翻译抑制来抑制其表达。通过磷酸硫酯（PS）键和化学修饰对DNA或RNA寡核苷酸进行修饰，大大提高了它们的稳定性、与血清蛋白的结合以及与其互补序列的结合亲和力。 ASOs和RNAi可以降低mRNA水平并抑制突变有毒基因产物的表达，如在HD中观察到的，或针对代谢途径中的上游或下游基因以减轻突变的有害效应，如急性肝性卟啉症。此外，ASOs可以调节mRNA剪接；例如，在治疗DMD时，它们可以剪接出包含错义或无义突变的外显子以恢复蛋白质翻译，产生一个较短但功能性的抗肌萎缩蛋白，从而缓解症状。在更独特的案例中，ASOs干扰剪接抑制剂的结合，如在SMA治疗中，以实现正确的剪接。 尽管RNA治疗药物需要定期给药以治疗遗传病，但寡核苷酸可以像小分子药物一样生产和纯化，提供了低生产成本和可扩展性的相同优势。ASOs的行为相当一致，导致可预测的治疗剂量、给药途径、给药频率和潜在副作用。最近，n-Lorem与Ionis Pharmaceuticals合作，为每位患者发现和开发个性化的ASOs——N-of-1疗法。ASOs和RNAi治疗治疗单基因疾病的可能性最近已经回顾。 基因编辑，主要使用CRISPR/Cas，代表了另一种强大的工具，有效地阻断基因表达。目前，CRISPR/Cas9的第一个批准的临床应用是治疗镰状细胞贫血症。由于担心与双链断裂相关的风险，碱基编辑，一种不诱导双链断裂的CRISPR/Cas9衍生物，是一种更安全的替代品，已经催化了几次临床试验。然而，潜在的脱靶效应需要在超罕见疾病的治疗中谨慎应用碱基编辑。在表3中，我们比较了本文提到的治疗模块，并指出了将它们应用于治疗超罕见疾病的可行性。 5.资金、报销和商业模式 尽管基因治疗有潜力改变这些毁灭性罕见病患者的生活，但患者获取这些新疗法远非易事。开发罕见病治疗的障碍超出了技术问题，包括资金、报销策略和商业模式。虽然大多数目前批准的基因治疗针对罕见病，但它们共同对健康和保险系统产生了重大的财务影响。这促使提出了各种支付方法和政策，以确保患者能够获得基因治疗的好处，例如，通过医疗贷款增加药物的负担能力。超罕见疾病的治疗商业模式也很困难。n-Lorem组织为影响全球不到30人的超罕见疾病提出了一种创新方法，采用非营利模式一次治疗一位患者。 然而，本文讨论的基因治疗方式——慢病毒载体修饰的自体CD34+造血干细胞移植、系统性给药AAV至肝脏、给药AAV至脑脊液和大脑，以及RNA治疗——有潜力治疗多种遗传病。在一个有利于创新的监管环境中，一家公司可以专门从事一种技术用于多种疾病，从而节省开发成本、载体生产、生物分布和毒性测试。通过与渴望为患者提供治疗的患者团体和医学社团合作，可以更经济地设计临床试验。例如，在我们为AADC缺乏症开发Upstaza时，这是第一个也是唯一一个针对超罕见疾病的大脑导向基因治疗，我们通过学术研究资助开发它，然后过渡到商业环境。这些战略方法将使公司在扩大超罕见疾病患者获得治疗的同时保持盈利。 6.结论 本文概述了基因治疗的当前成功，包括自体慢病毒载体修饰的造血干细胞移植治疗血液学和神经系统疾病，以及AAV载体介导的基因治疗治疗眼睛、肝脏和神经系统疾病。这些新技术为成千上万的罕见遗传病患者带来了希望。然而，基因治疗的高风险和成本阻碍了其快速发展，尤其是对于只有少数合格患者的超罕见疾病。在本文中，我们提出了几种适合治疗罕见遗传病的基因治疗技术。例如，在系统性给药AAV载体中，肝脏靶向需要较少的载体，但可以治疗肝脏和系统性疾病。直接将AAV载体输送至神经系统也可以治疗神经递质缺乏、原发性肌张力障碍和NBIA。因此，一家公司可以专门从事一种可以针对多种超罕见疾病的技术，以减轻基因治疗开发的财务负担。我们希望更多的超罕见遗传病患者能够尽快接受基因治疗。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 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根据世界卫生组织（WHO）对于肥胖的定义，即体重指数（BMI）≥30 kg/m2，全球成人肥胖患者预计超过8.9亿（13%），考虑到亚洲地区人群BMI更低即属于肥胖，全球真实肥胖率只会更高。欧洲心脏病协会（ESC）《肥胖和心血管疾病临床共识声明》指出，相比于体重正常人群，肥胖患者全因死亡风险增加了50%~100%。 近期，《柳叶刀》（The Lancet）发表Seminar系列关于成人肥胖的内容，探讨了肥胖诊断、治疗目标、长期管理等内容，以期为临床肥胖管理提供参考。 截图来源：The Lancet 肥胖的诊断 肥胖是一种慢性和异质性代谢疾病，为了更准确地诊断肥胖，临床医生需要对患者进行个体化的评估，包括对过量的脂肪组织进行量化，以及识别个体因肥胖可能出现的所有不良预后，但这种评估方式对临床医生的诊疗经验要求较高。 临床已普遍认识到，虽然基于BMI定义的肥胖指标在临床使用很方便，但并不是一个完美的评价指标。目前，已有一个由多领域专家组成的专业团队正在探讨更新肥胖的临床定义，预计相关内容将在2024年公布。在此之前，临床医生可以考虑额外测量其他指标来协助诊断肥胖，如腰臀比、腰高比等，建议每年至少检测一次肥胖患者的健康状况，以及时评估其预后情况，同时也可考虑加强对肥胖高危人群的监测。 肥胖的治疗目标 肥胖治疗的首要目标是获得健康，体重降低只是评价治疗效果的指标，类似于降糖是有效治疗2型糖尿病的指标，而治疗目标是最大限度地降低相关并发症风险，最终改善健康，提高生活质量。需要说明的是，大多数慢性疾病，如2型糖尿病、高血压、高胆固醇血症等，临床基本都是按照治疗目标而采取治疗措施的，但单纯实现指标正常不等于实现治疗目标，而是综合考虑患者从治疗中获益是否大于治疗风险。由于肥胖并发症多种多样，因此很难有单个指标可以适用于所有患者，不过减重15%看起来可能是大多数肥胖患者改善并发症的合理初始指标。 四种常见减重方式 成人肥胖的管理与其他慢性代谢性疾病管理原则相同，初始干预方式是生活方式干预，且即使后续患者需要其他干预措施，生活方式干预也不能放弃，这是所有治疗的基础。肥胖治疗需要关注两个要点：1）时常关注治疗目标的达成情况，及时调整治疗策略，以避免患者产生治疗惰性；2）即使患者达到治疗目标，也仍需终身治疗，以防止病情再次恶化。 生活方式干预 生活方式干预，包括营养疗法伴或不伴有运动疗法，这是慢性疾病管理的基石。对于肥胖患者而言，其生活方式干预的重点在于改善营养（使用或不使用代餐）和增加体力活动，这需要由多学科团队制定相关干预策略，为了提高患者的参与度和依从性，通常需要增加干预频率（6~9个月内至少应有14次治疗）、与临床医生面对面沟通等方式，并随访至少12个月。随访超过5年的相关研究结果均显示，强化生活方式干预比常规治疗更有效，可达到适度减重的效果，通常1年减重4%~9%，5~10年减重1%~3%，部分患者还可能减重10%以上。 一般建议肥胖患者每周至少进行150分钟中等强度的有氧运动，如快走，这有助于改善血压、血糖和身体健康。但如果仅依靠体力活动，减重效果比较有限，因此结合饮食干预是非常必要的，但目前还没有哪一种饮食模式被认为是最佳减肥饮食模式。 肥胖患者需要有这样的认知，即减重效果并不是一成不变的，即使完整遵循了生活方式干预措施，也不代表所有人都能在干预后12个月减重5%。此外，想要成功减肥，离不开坚持二字，若短期减重成功后停止干预，完全有可能复胖，这并不奇怪。 药物治疗 如果仅通过生活方式干预无法达到治疗目标，建议考虑药物干预或减重手术，以达到长期肥胖管理的目的，如奥利司他、纳曲酮+安非他酮、利拉鲁肽、phentermine+托吡酯片等，这些药物可减重5%~10%。新一代的减肥药物，如司美格鲁肽、替西帕肽等正在改变当下减重模式。 司美格鲁肽是胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，其可使肥胖伴或不伴有2型糖尿病的患者体重减轻10%~17%，且相关研究表明，其对血压、血糖、血脂、炎症等具有有益影响。 替西帕肽则是GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）双重受体激动剂，已获批用于治疗2型糖尿病和肥胖。 Metreleptin是一种瘦素类似物，可作为饮食干预辅助替代疗法，用于先天性或获得性全身性脂肪营养不良患者瘦素缺乏并发症的治疗。 Setmelanotide是一种黑皮质素受体4激动剂，适用于治疗患有阿黑皮素原、PCSK9 1型、瘦素受体缺乏症或Bardet-Biedl综合征的成人或6岁以上青少年重度肥胖人群。 目前处于临床3期的药物有retatrutide，这是一种GIP/GLP-1/胰高糖素（GCG）三重受体激动剂，目前相关数据显示，其可使所有参与者体重减轻至少5%，安全性和耐受性与GLP-1受体激动剂类似。 CagriSema是司美格鲁肽和胰淀素类似物（cagrilintide）组合而成的固定剂量复方制剂，相关研究显示，CagriSema治疗32周后，可使体重减轻15.6%，糖化血红蛋白降低1.8%，安全性和耐受性较好。 Survodutide是每周一次，皮下注射的GLP-1和GCG双重受体激动剂，相关研究显示，使用survodutide治疗46周后，患者体重可降低18.7%，且减重曲线提示尚未达到体重最低点，常见不良反应为胃肠道反应，主要见于剂量快速递增阶段，调整剂量增加速度可能会缓解不良反应的发生。 Orforglipron是一种非肽口服GLP-1受体激动剂，目前相关研究正在评估其治疗肥胖的效果。一项随机、双盲试验结果显示，在为期36周的治疗中，使用orforglipron的患者体重减轻了14.7%，且体重曲线显示尚未达到体重最低点，安全性方面与其他肠促胰素类似。 总之，司美格鲁肽、替西帕肽、retatrutide、cagriSema、survodutide和orforglipron的2期和3期试验结果提示，这些新药均可安全有效地减重。需要说明的是，药物治疗也需要设定长期治疗目标，因为肥胖是一种慢性疾病，若没有长期治疗，复胖的概率很高。相关研究也在探索如何维持减重后的效果，但当前还是建议长期治疗。 内窥镜治疗 内窥镜治疗包含胃内球囊和内窥镜成形术，通过限制和占据胃部空间，来达到减少食物摄入的目的，可能不是最好的减肥方式。 外科代谢减肥手术治疗 外科代谢减肥手术指专门用于解决肥胖代谢并发症的手术方式，是治疗肥胖及其相关并发症最有效的方式之一。由于近年来肥胖手术积累了越来越多的疗效和安全性方面的证据，2022年时，国际肥胖和代谢疾病手术学会以及美国肥胖和代谢手术学会更新了手术适应证，即：1）BMI＞30 kg/m2且糖尿病控制不佳的患者、或BMI＞35 kg/m2无合并症，但采用最佳药物治疗方案后减重效果不佳的患者；2）手术年龄限制扩大至70岁以上。 常见的术式为袖状胃切除术和Roux-en-Y胃旁路术，这两种方式均被证实可有效减重，临床也有报道过其他术式，但尚未得到广泛的应用。 肥胖长期管理核心要点 1）肥胖的长期管理目的在于无论体重是否减轻，都应不断调整营养摄入和身体活动，同时需要最大限度地降低药物治疗和手术治疗后体重大幅减轻带来的潜在风险（如肌肉量减少），以及维持减重效果。 2）个体对于药物干预的反应可能存在变化，如药物治疗无法达到减重目标，则可应考虑减重手术，相反，如果减重手术效果欠佳、手术初始体重得到控制，但后续复胖，则有可能从额外的药物治疗中获益。 3）对于其他慢性疾病，如果单一药物治疗效果不佳，相比于增加药量，增加其他具有互补机制作用的药物可能效果更佳，但在已获批的减重药物中，尚缺少联合用药证据，不过正在研发中的药物，如司美格鲁肽与cagrilintide和bimagrumab联合治疗正在探索中。 4）第一代减重药物治疗早期出现的不良反应与长期减重预后不佳相关，因此如果治疗12周后减重未达到5%，则需要停药。新型减重药物疗效更好，对治疗无反应的患者也明显更少，这些药物治疗方案需要维持数月，药物半衰期也较长，因此通常在治疗后9~18个月后可观察到体重达到最低点，如果患者对治疗无反应，则需要综合考虑相关上述相关因素的影响。此外，如果在患者体重反弹时开始用药，体重稳定也可能是药物疗效的体现，仍可能有利于预防肥胖相关并发症的发生。 5）如果用药后确实有减重效果，尽管目前长期随访数据较少，也建议长期用药维持疗效。但临床实际上，能够长期坚持治疗的患者比例很少，仅不到10%，部分原因是患者存在治疗惰性，即使有治疗指征也没有接受治疗或加强治疗，这种情况在临床很常见，是需要临床医务人员持续关注的问题。 小结 总之，改善饮食习惯、体力活动等生活干预方式是肥胖治疗的基石，但如果无额外干预，仅依靠改变生活方式很难达到并维持减重目标。过去的10多年里，肥胖的药物治疗取得了实质性进展，并且有望进一步改变肥胖治疗的前景。此外，减肥手术仍然是一种有效和安全的治疗方式。 参考资料 [1] Lingvay, Ildiko et al. Obesity in adults. The Lancet, Volume 404, Issue 10456, 972 - 987 撰文 | 阿拉斯加宝 编辑 | 阿拉斯加宝 ●震撼！主任抱怨：儿科真是废了，上个月总绩效才几千元，科室十多人咋分？儿科医生真心希望三明模式赶快到来，被要求挣钱的日子太难熬… ●喝咖啡竟促癌？Nature“颠覆性”研究：患肺癌风险增28%；每天多喝一杯，患癌风险显著升高6% ●重磅！三明医改全覆盖下，年薪制分配细则来了！医生挣工分，最吃香科室大洗牌！该选哪个？口腔科自费项目多，冲到第一位！中医科也吃香了 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP

Despite the sudden supply hurdle, Theratechnologies is confident that it can “avoid any impact on patients in 2025,” the company’s CEO, Paul Lévesque, said in a statement. Theratechnologies' reliance on a small pool of contract manufacturers has come back to bite the Quebecois biopharma, which announced Tuesday that supplies of its HIV med Egrifta SV could soon run short.Egrifta SV—approved to reduce excess abdominal fat in HIV patients with lipodystrophy—is at risk of facing a “temporary supply disruption” in early 2025, Theratechnologies warned in a release.The reason behind the supply squeeze? An “unexpected voluntary shutdown” of one of Theratechnologies’ contract manufacturer’s facilities following a disappointing FDA inspection, the company said.Despite the sudden supply hurdle, Theratechnologies is confident that it can “avoid any impact on patients in 2025,” the company’s CEO, Paul Lévesque, said in a statement. Theratechnologies will work closely with its manufacturer and the FDA to resume production of its HIV drug, the CEO added.In the meantime, Theratechnologies is rolling out measures to manage inventory of Egrifta SV to help meet patient demand until early January. The company estimates that its efforts will siphon some $1.6 million from the company’s expected revenue in the 2024 fiscal year. Taking a closer look at the situation, Theratechnologies’ Egrifta SV manufacturer recently undertook a three-month voluntary shutdown of its facility to address observations made during a prior FDA inspection. The issues at hand relate to the manufacturing environment at the contractor’s plant, rather than production of Egrifta SV itself, Theratechnologies stressed.The manufacturer is finalizing remediation measures and informed Theratechnologies that it plans to restart production by mid-October, according to Theratechnologies' release. Under the current plan, a batch of the drug is set to be manufactured on Oct. 21, Theratechnologies added.The company did not name the contract manufacturer associated with the supply disruption.As it stands, Theratechnologies depends exclusively on Bachem and Jubilant for production and supply of all raw materials, drug substance and drug product related to Egrifta SV, the company stated in its most recent annual report.In the report, Theratechnologies noted that there are a “limited number” of qualified manufacturers with the necessary know-how and capacity to manufacture the company’s drug substance and drug product. Replacing third-party manufacturers is a pricey and time-consuming endeavor, the company added, noting the process could take 2 or 3 years. Theratechnologies’ supply hiccup is the second caused by third-party manufacturing problems in less than a week.On Friday, Coherus revealed that its Neulasta biosimilar Udenyca would suffer a temporary supply disruption, with stocks of the drug likely to be “substantially depleted" by the middle of October.Coherus blamed the issue on “over-commitments and capacity constraints” facing the U.S.-based contract manufacturer in charge of the cancer biosimilar’s final packaging.