A Phase 2 Pilot Study to Evaluate the Safety and the Anti-Tumour Activity of the Myc Inhibitor OMO-103 Administered Intravenously in Patients with Advanced High-Grade Osteosarcoma

This is an open-label, unicentric, single-arm Phase 2 pilot study to serve as a proof-of-concept of OMO-103 safety and activity in patients with advanced high-grade osteosarcoma.
Patients will be treated at the RP2D (6.5 mg/kg as a weekly IV infusion) of OMO-103 to estimate anti-tumour activity and further characterise the safety, tolerability, PK, and PD of OMO-103 in advanced high-grade osteosarcoma patients. Ten (10) evaluable patients will be enrolled. At least 30% of patients will be <18 years old. The first three patients 12-15 years of age will undergo additional safety monitoring.
Patients will be treated until progression by RECIST v1.1 or intolerable toxicity.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

Vall d'Hebron Institut d'Oncologia

[+6]

CTIS2023-504376-21-00 / Recruiting

A Phase 1b study to evaluate the safety, pharmacokinetics, and anti-tumour activity of the Myc inhibitor OMO-103 administered intravenously in combination with different drugs in patients with advanced solid tumours

开始日期2023-09-07

申办/合作机构

Peptomyc SL初创企业

NCT06059001 / Recruiting临床1期

A Phase 1b Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Anti-Tumour Activity of the Myc Inhibitor OMO-103 Administered Intravenously in Patients With Advanced Solid Tumours

This study is an open-label, multicentre, Phase 1b trial designed to determine the safety, tolerability, efficacy, PK, pharmacodynamics (PD) and proof-of-concept of OMO-103 in combination with the standard regimen gemcitabine/nab-paclitaxel in patients with metastatic pancreatic cancer who are treatment-naïve in the advanced disease setting.

开始日期2023-08-31

申办/合作机构

Peptomyc SL初创企业

100 项与 Omomyc 相关的临床结果

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100 项与 Omomyc 相关的转化医学

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100 项与 Omomyc 相关的专利（医药）

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项与 Omomyc 相关的文献（医药）

2024-10-01·JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE

EV20/Omomyc: A novel dual MYC/HER3 targeting immunoconjugate

Article

作者: Capone, Emily ; De Laurenzi, Vincenzo ; Ippoliti, Rodolfo ; Ponziani, Sara ; Bibbò, Sandra ; Sala, Gianluca ; Iezzi, Manuela ; Whitfield, Jonathan ; Iacobelli, Stefano ; Soucek, Laura ; Lattanzio, Rossano ; Beaulieu, Marie-Eve ; Sala, Arturo ; Lamolinara, Alessia ; Giansanti, Francesco ; Lovato, Giulio ; Morini, Martina ; Mazzocco, Katia

MYC is one of the most important therapeutic targets in human cancer. Many attempts have been made to develop small molecules that could be used to curb its activity in patients, but most failed to identify a suitable direct inhibitor. After years of preclinical characterization, a tissue-penetrating peptide MYC inhibitor, called Omomyc, has been recently successfully used in a Phase I dose escalation study in late-stage, all-comers solid tumour patients. The study showed drug safety and positive signs of clinical activity, prompting the beginning of a new Phase Ib combination study currently ongoing in metastatic pancreatic adenocarcinoma patients. In this manuscript, we have explored the possibility to improve Omomyc targeting to specific cancer subtypes by linking it to a therapeutic antibody. The new immunoconjugate, called EV20/Omomyc, was developed by linking a humanised anti-HER3 antibody, named EV20, to Omomyc using a bifunctional linker. EV20/Omomyc shows antigen-dependent penetrating activity and therapeutic efficacy in a metastatic model of neuroblastoma. This study suggests that directing Omomyc into specific cell types using antibodies recognising tumour antigens could improve its therapeutic activity in specific indications, like in the paediatric setting.

2024-09-01·Current cancer drug targets

Bromodomain Protein-directed Agents and MYC in Small Cell Lung Cancer

Review

作者: Hamilton, Gerhard ; Rath, Barbara ; Stickler, Sandra

Abstract:::

Small cell lung cancer (SCLC) has a dismal prognosis. In addition to the inactivation of the tumor suppressors TP53 and RB1, tumor-promoting MYC and paralogs are frequently overexpressed in this neuroendocrine carcinoma. SCLC exhibits high resistance to second-line chemotherapy and all attempts of novel drugs and targeted therapy have failed so far to achieve superior survival. MYC and paralogs have key roles in the oncogenic process, orchestrating proliferation, apoptosis, differentiation, and metabolism. In SCLC, MYC-L and MYC regulate the neuroendocrine dedifferentiation of SCLC cells from Type A (ASCL1 expression) to the other SCLC subtypes. Targeting MYC to suppress tumor growth is difficult due to the lack of suitable binding pockets and the most advanced miniprotein inhibitor Omomyc exhibits limited efficacy. MYC may be targeted indirectly via the bromodomain (BET) protein BRD4, which activates MYC transcription, by specific BET inhibitors that reduce the expression of this oncogenic driver. Here, novel BET-directed Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) are discussed that show high antiproliferative activity in SCLC. Particularly, ARV-825, targeting specifically BRD4, exhibits superior cytotoxic effects on SCLC cell lines and may become a valuable adjunct to SCLC combination chemotherapy.

2024-05-13·Angewandte Chemie (International ed. in English)

Synthetic Peptides: Promising Modalities for the Targeting of Disease‐Related Nucleic Acids

Review

作者: Kahler, Jan Pascal ; Evers, Sophie R ; Ellenbroek, Brecht D ; Pomplun, Sebastian J

Abstract:

DNA and RNA play pivotal roles in life processes by storing and transferring genetic information, modulating gene expression, and contributing to essential cellular machinery such as ribosomes. Dysregulation and mutations in nucleic acid‐related processes are implicated in numerous diseases. Despite the critical impact on health of nucleic acid mutations or dysregulation, therapeutic compounds addressing these biomolecules remain limited. Peptides have emerged as a promising class of molecules for biomedical research, offering potential solutions for challenging drug targets. This review focuses on the use of synthetic peptides to target disease‐related nucleic acids. We discuss examples of peptides targeting double‐stranded DNA, including the clinical candidate Omomyc, and compounds designed for regulatory G‐quadruplexes. Further, we provide insights into both library‐based screenings and the rational design of peptides to target regulatory human RNA scaffolds and viral RNAs, emphasizing the potential of peptides in addressing nucleic acid‐related diseases.

项与 Omomyc 相关的新闻（医药）

2024-08-31

·药精通Bio

深度长文 | 难成药靶点c-Myc征途漫漫

TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，点击图片查看重磅嘉宾，合作详询：王晨 180 1628 8769 （扫码立即报名获取TIS2024免费票）编者注：本篇为VVIP投稿~ 2022年11月11日，Nature Review Drug Discovery的一篇新闻稿“Climbing cancer’s MYC mountain”对Omomyc I期临床结果的报道，让靶向c-Myc的药物研发重回大众的视野[1]。图1：c-Myc/Max 异二聚体- E-box DNA的复合物结构[1] Myc蛋白（又称c-Myc）在70%的肿瘤中表达失调，靶向失调的Myc蛋白有广泛的治疗作用。Myc作为转录因子，是一种固有无序蛋白，单独的Myc蛋白没有稳定的构象和适合小分子结合的位点，也是难成药代表性靶点。Myc蛋白自身稳定性较差，只有结合Max后才具有稳定构象，形成Myc-Max复合物后（图1），与DNA上的E-box序列结合启动下游基因转录[2]。直接靶向Myc蛋白有一定难度，因此，除了直接靶向Myc通路的Myc-Max相互作用和抑制Myc-Max复合物与DNA的相互作用外，间接调控Myc上下游通路也是治疗Myc相关疾病的重要方法。今天我们就来细说一下这些具有不同modality的Myc抑制剂的研究进展，扒一扒哪些公司在挂羊头卖狗肉，蹭Myc的热点。目前已有三款药物进入临床研究（Omomyc/PC002/WBC100），多款药物处于临床前研发阶段，药物形式也多种多样，涉及小分子抑制剂、多肽、Protac、分子胶等。 Omomyc 作为本轮热点的“始作俑者”，不得不先说说Omomyc。Soucek教授将c-Myc leucine zipper域中四个极性带电残基（E/E/R/R）突变为中性氨基酸（T/I/Q/N）得到含有91个氨基酸的工程肽Omomyc（图2），Omomyc可以自身二聚，也可以结合内源性Myc，阻断Myc-Max复合物与DNA-Ebox的相互作用，同时Omomyc也能够结合Max蛋白，阻断Myc-Max的相互作用（图3），进而促进内源性Myc蛋白的降解，抑制Myc下游基因转录发挥治疗作用[2]。图2：Omomyc的序列 OMO-103是基于Omomyc衍生化的细胞穿膜肽，2021年4月启动了一项针对晚期实体瘤的I期临床试验，用以评估其安全性、PK及有效性（NCT04808362）。入组的病人包括胰腺癌、肠癌和非小细胞肺癌等实体瘤病人，剂量从0.48 mg/kg爬坡到9.72 mg/kg，每周一次注射给药，RP2D=6.48mg/kg。截至到2022.10.10，给药9周后进行CT扫描的12名患者中，有8例病人中初步看到有效性（SD，stable disease），DLT是胰腺炎，其他不良反应多与静脉输液相关，安全性目前可接受。另外，临床前研究中发现，在小鼠肿瘤模型中瘤内药物浓度比血液中高四倍，人体PK显示给药50h后在血液里仍能检测到OMO-103，推测药物在人肿瘤中停留的时间可能更长[3]。 Omomyc/OMO-103在不同实体瘤中初步验证阻断Myc功能发挥治疗作用（虽然最好疗效是SD），安全性良好，应用肿瘤范围广，但是目前单药的治疗效果不够亮眼，未来在更大入组人数的表现、寻找合适的biomarker和亚组人群寻找、联用其他药物的结果值得期待。当然，小分子Myc抑制剂能否达到类似的安全性和有效性还有待进一步验证。图3：Omomyc的可能作用机制[2] PC-002 图4：PC-002结构临床进展最快的PC-002，又叫Sepantronium bromide（图4），是Cothera Bioscience（科赛睿生物/智康博药）开发用于治疗Myc基因异常淋巴瘤/神经母细胞瘤/神经内分泌前列腺癌的药物。目前正在进行针对高级别B细胞淋巴瘤的二期临床研究（NCT05263583）。Sepantronium bromide原先由Astellas Pharma开发，代号是YM-155，已经停止肿瘤临床开发。据科赛睿生物官网介绍，“PC-002是科赛睿生物公司的核心产品，是针对MYC基因变异肿瘤的first-in-class小分子药物。PC-002通过独特的作用机制（MOA）靶向MYC蛋白降解，选择性诱导MYC依赖的肿瘤细胞凋亡。PC-002以其独特的机理，选择性地杀伤具有MYC基因变异的肿瘤细胞，因而有望成为治疗多种癌症的重磅产品”[4]。经过检索发现“Sepantronium Bromide是一种有效的survivin抑制剂，通过抑制Survivin启动子活性而发挥作用”。Survivin作为一种抗凋亡蛋白，通常在肿瘤细胞中过度表达，介导肿瘤细胞逃避细胞凋亡，是潜在肿瘤治疗靶点。而c-Myc可以调节Survivin的转录，促进肿瘤的存活[5]。PC-002暂无公开证据表明其能直接靶向Myc而发挥功能，仅从科赛睿生物披露的机制来说，PC-002间接促进Myc的降解，临床选择人群也是Myc基因异常的肿瘤。其官网公开PC-002适应症人群而隐藏了靶点信息，有蹭热点的嫌疑。另外，PC002的化合物专利已经到期（WO 2001060803），科赛睿生物申请了联用和生物标记物专利（CN115605227），保护了PC002联用细胞周期阻滞剂治疗Myc相关肿瘤的用途。其临床前管线中还有一款基于PC-002改造的全新分子PC-002p用于治疗MYC+的肿瘤，可能也是Survivin抑制剂，专利暂未披露。 WBC100 图5：WBC100结构 WBC100是浙大医学院和第二军医大学联合开发的雷公藤甲素的缬氨酸酯衍生物。雷公藤甲素的靶点较多，尚未完全研究清楚其抗肿瘤机制，能够抑制包括NF-κB、HSF1、MDM2等多种靶点，对多种肿瘤细胞具有较强的增殖抑制作用。杭州卫本药业拥有WBC100的全球权利，已列入开发管线（wb001），目前处于I期临床研究阶段（CTR20211600）。2022年的一篇Adv. Sci.及专利WO2021208787报道WBC100是一种口服Myc分子胶，靶向c-Myc的NLS1-Basic-NLS2区域，通过E3泛素连接酶CHIP介导的26S蛋白酶体途径降解c-Myc蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡，对多种c-Myc过表达的血液瘤和包括PDAC、NSCLC、HCC及CRC在内的实体瘤细胞有增殖抑制作用。并在极低剂量（0.1mpk）抑制c-Myc过表达AML、胰腺癌和胃癌肿瘤生长[9]。笔者并不质疑WBC100能够直接/间接/共价/非共价靶向c-Myc，但是从其结构来看，更相信Myc只是WBC100发挥抗肿瘤作用微不足道的靶点之一。WBC100结构中多个不稳定环氧丙烷结构的体内安全性也需慎重考虑。 GT-19077/GT-19715 苏州开拓药业管线中有两款靶向Myc的药物。其中，GT-19077是小分子Myc-Max蛋白-蛋白相互作用抑制剂，GT-19715是c-Myc/GSPT1双靶点降解剂，已经在IND阶段。图6：开拓药业专利中代表性结构与来鲁华课题组筛选的Myc抑制剂[6]及结构相似性cIAP1配体[7] 推测GT-19077可能来源于专利（WO2021004391/ WO2022089556），为含有硼酸或硼酸酯类的小分子化合物（图6），其结构基础推测是北大来鲁华课题组虚拟筛选出来的PKUMDL-YC-1205[6]。PKUMDL-YC-1205是Fmoc/Trt保护的天冬酰胺，看起来很是奇怪的一个分子，开拓将其保护基和氨基酸部分进一步改造，获得硼酸或硼酸酯类化合物。但是仔细推敲这些小分子，又像是cIAP1的配体[7]。含有硼酸或硼酸酯的小分子抑制剂可能是通过共价靶向c-Myc上的特定氨基酸增强与c-Myc的结合而发挥作用。图7：开拓药业专利中代表性结构及分子胶CC-885/CC-90009结构 GT-19715可能来源于开拓药业的降解剂专利（CN115504963/WO2022268066），分析其结构，似乎是在抑制剂基础上再加上Cereblon配体获得，但看起来更像是在GSPT1分子胶CC-90009/885的尾巴上加上Fmoc的类似基团（图7），不知是GT-19715降解谱筛选到了GSPT1，还是在分子胶的研发过程中加上了Myc抑制剂的结构。对于GT-19715是分子胶还是降解剂，开拓在不同的会议中定义不同，猜测GT-19715结构可能是CN115504963中化合物A153。从抑制剂和降解剂结构上看，虽然是宣传靶向Myc蛋白，但是脱靶风险非常高，当然降解剂已经明确是c-Myc/GSPT1双靶点。从多次会议公布的临床前药效模型来看， GT19630 (DC50=1.5 nM / IC50= 0.33 nM in HL-60；GT19715是 GT19630的盐型) ip给药在HL-60异种移植模型中有效地降解GSPT1，同时完全降解c-Myc，并在低剂量0.3 mg/kg/bid时抑制肿瘤生长，未引起体重明显下降，显示出良好的治疗效果和安全性。 GSPT1降解剂CC-90009的临床适应症也是AML/MS，临床前CC-90009对包括HL-60细胞在内的多种AML细胞具有亚纳摩级别抑制活性[8]。所以，在AML模型中GT19715发挥抑瘤作用究竟是降解Myc还是GSPT1所导致，抑或降解两个蛋白的协同作用，值得进一步探讨，毕竟在细胞增殖抑制中协同作用并不明显。开拓官方在多次会议中也披露GT19715能够抑制前列腺癌LNCap和耐药模型22RV-1肿瘤生长，并且能够促进AR-V7降解。同时，GT19715能够抑制小细胞肺癌细胞增殖和肿瘤生长，并促进c-Myc和N-Myc的降解。同一款分子胶或降解剂，在低浓度下，能够在不同肿瘤中促进包括c-Myc/N-Myc/GSPT1/GSPT2/CK1 alpha /IKZF1/AR-V7等多个蛋白的降解，笔者对这样一款超越分子胶或降解剂降解范围的分子的安全性不禁担忧。另外，不同于其他蛋白，Myc与Max蛋白间相互作用被阻断后，稳定性变差而降解，GT19715究竟是通过抑制Myc-Max蛋白-蛋白相互作用还是通过泛素-蛋白酶降解系统发挥作用，抑或是共同发挥作用，也是值得进一步验证。但是从公开数据来看，加入蛋白酶体抑制剂MLN9708能够抑制GT19715对Myc的降解，似乎泛素化降解发挥了一定作用。 ICX-101 ICX-101是Incurix开发的一种口服小分子Myc抑制剂，阻断c-Myc-Max异二聚体与DNA-E-box结合。官网披露EMSA/转录组实验验证了ICX-101对Myc具有选择性。 Incurix是韩国国立癌症中心下属子公司，主要研究肿瘤相关转录因子。韩国国立癌症中心专利（WO2012093741/WO2018021810/WO2018021849）显示其结构可能如图8所示，化合物51/56对包括膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、白血病、胰腺癌、结直肠癌等肿瘤细胞的增殖抑制在μM级别，在肺癌（NCI-H1299）、前列腺癌（DU145）模型中抑制肿瘤生长。目前正在进行GLP和生物标记物研究，计划于2022年底进行临床试验，当前检索官网，仍未见临床消息。图8：WO2018021849专利中代表性分子 IDP-121/IDP-410 IDP Pharma 开发了两款肽类Myc抑制剂，其中IDP-121靶向c-Myc用于治疗c-Myc驱动肿瘤。IDP-410靶向N-Myc用于治疗脑胶，IDP-410能搜索到的数据较少。 IDP Pharma专利WO2019048679中披露了靶向c-Myc的拟肽S09、S14、IDP-P1708160和IDP-P1708161用于治疗多发性骨髓瘤（优选S09）。这些拟肽以c-Myc的一段基序为基础，通过“订书肽”形式维持野生肽的α-螺旋结构，增加其体内稳定性，阻断c-Myc与Max间形成复合物发挥抗增殖作用。专利数据显示这些拟肽在多种多发性骨髓瘤（MM）细胞系中具有μM水平的细胞毒作用，强于小分子抑制剂10058-F4，可作为单一药剂或与其他药物联合使用。体内外与标准疗法地塞米松和硼替佐米或环磷酰胺的药物的三联治疗中表现出协同抗肿瘤作用。目前IDP-121处于IND申请阶段，相较于野生型序列，IDP-121提高了稳定性，但在多发性骨髓瘤模型中单药抑瘤效果较差，与地塞米松、硼替佐米或环磷酰胺的二联或三联疗法中显示出显著的增强效果，临床首选适应症可能会是联用标准疗法用于标准疗法治疗失败的多发性骨髓瘤。图9：专利WO2019048679中代表性结构 c-Myc 蛋白表达抑制剂由于 c-Myc 蛋白缺乏稳定的构象和适合的小分子结合口袋，理性设计直接结合Myc的抑制剂具有较高挑战性。因此，也有一些biotech另辟蹊径，从c-Myc的转录和翻译入手，如Arrakis Therapeutics有一款靶向c-Myc mRNA的小分子，通过抑制c-Myc蛋白的表达，从而阻断Myc的功能，目前该项目正处于lead发现阶段。 Anima Biotech同样有一款c-Myc mRNA调节剂，专利WO2022150316披露一系列含硫三环结构分子，能够在细胞水平抑制c-Myc蛋白的翻译，代表性化合物332对c-Myc 依赖性A549肿瘤生长具有显著较强的抑制作用（3 mg/kg twice weekly，ip），目前该项目也处于lead优化阶段。图10：专利WO2022150316中分子332 c-Myc降解剂针对Myc这一难成药靶点，直接靶向Myc很难获得高亲和力分子，因此基于弱结合的抑制剂开发降解剂似乎是一个思路。蛋白降解领域的两家先驱Arvinas和Nurix Therapeutics均有一款靶向Myc的药物在临床前研发阶段，目前暂无专利披露。开拓GT19715究竟是Protac还是PPI抑制剂，抑或是c-Myc的分子胶，也还是值得进一步验证。笔者有个小疑问，c-Myc蛋白或mRNA半衰期低于半个小时，抑制剂干扰Myc-Max的相互作用后即可使Myc蛋白不稳定，促进降解，而在此基础上设计降解剂的有何更深层次的考虑？其他小分子 10074-G5和10058-F4是最早一批通过实验筛选发现的直接结合c-Myc蛋白的小分子，也是经分子水平、细胞水平和体内药效验证的c-Myc直接抑制剂。虽然存在荧光或典型的PAINS结构，这些化合物在分子水平通过FP、STD-NMR、2D-NMR、EMSA、CD等结合或竞争性实验验证能够直接结合在c-Myc上，并且明确10074-G5结合在c-Myc的aa363-481，10058-F4结合在aa404-412区域。通过直接结合在c-Myc蛋白上，进一步阻断Myc-Max的相互作用及Myc/Max复合物和DNA的相互作用。在细胞水平，这些分子能够抑制c-Myc依赖性的细胞增殖，下调c-Myc的转录活性，使细胞周期阻滞在G0/G1期等。由于筛选得到分子活性和理化性质不佳，研究者对10074-G5和10058-F4系列进行了多轮改造，3jc48-3的靶标活性和细胞活性略有提高，但是在体内药效并未体现出较优的抗肿瘤效果。但10074-G5和10058-F4结构简单，分子量较小，可作为苗头化合物进一步优化。化合物MICMI-6/7也经过分子、细胞及体内药效的验证，但是体内抗肿瘤效果一般，从其结构来看，都具有较大的刚性平面，且质子化能力较强，假阳性概率较高，不太适合进一步优化。 KDJ-Pyr-9这类联芳环结构与10074-G5结合在相同c-Myc蛋白序列，通过阻断Myc/Max-DNA相互作用抑制下游基因转录及细胞增殖，但分子刚性太强，分子量过大，有待于进一步优化。 Mycro1系列分子是基于Myc/Max-DNA的FP方法筛选出的化合物，对Myc-Max蛋白-蛋白相互作用具有较强的抑制作用，但对其他转录因子如CEBP/CEBP等的选择性较差。 MYCi361/975是基于已知c-Myc抑制剂构建药效团虚拟筛选、并进一步优化获得的c-Myc抑制剂，结合位点与10074-G5类似，这类分子是目前验证的较为充分的Myc抑制剂，从靶点结合到细胞增殖抑制、周期阻滞、Myc蛋白降解、下游基因转录抑制，系统验证了分子功能。但是此类分子的溶解度极差，单药抗肿瘤活性不强，成药性较差，有待于进一步优化。 KSI-3716是通过EMSA筛选得到的干扰c-Myc-Max复合物与DNA相互作用的小分子，同样能够抑制c-Myc的转录活性、细胞增殖及诱导细胞周期阻滞。KSI-3716本身具有较强的心脏毒性，因此后续开发了WO2018021849专利结构类似的含硫类分子。 Insilico在JPM2023最新披露的管线中也有一款在研c-Myc抑制剂，用于治疗肝癌，目前还处于discovery阶段。纵观这些早期研究中的小分子，整体上在靶标水平的结合能力不强，都在μM级别，细胞水平对多种c-Myc驱动肿瘤细胞增殖有抑制作用，但活性也不高，多数分子的溶解度、稳定性等理化性质不佳，这些分子多以iv或ip方式给药研究体内药效，在不同的肿瘤模型中，虽然展现出一定的抑瘤作用，但是效果一般，并未见到能消退肿瘤，多数分子的成药性较差。总结 c-Myc在多种肿瘤中表达异常，应用前景广阔。目前c-Myc直接抑制剂和间接抑制剂的开发尚处于早期阶段，已经发现的小分子抑制剂的成药性差，不足以支撑临床研究，亟待发现成药性更优的抑制剂。无序蛋白的药物开发有很大困难，许多biotech/AI制药公司把c-Myc这类难成药靶点作为管线开发，利用自家的平台优势，挑战难成药靶点药物的开发，一定会推动c-Myc抑制剂的研究进展。不过换个角度来看，虽然c-Myc在70%的肿瘤中表达失调，但是异常表达的c-Myc是肿瘤的直接驱动因素还是肿瘤发生发展的一个表现？开发c-Myc抑制剂能否在临床上对多种c-Myc失调的肿瘤有治疗效果？c-Myc抑制剂开发的高难度是否与其临床价值所匹配？相信随着越来越多的企业开始关注c-Myc抑制剂的开发，上述问题终将得到解答。参考文献 [1] Mullard A. Climbing cancer's MYC mountain. Nat Rev Drug Discov. 2022 Dec;21(12):865-867. [2] Madden SK, de Araujo AD, Gerhardt M, Fairlie DP, Mason JM. Taking the Myc out of cancer: toward therapeutic strategies to directly inhibit c-Myc. Mol Cancer. 2021 Jan 4;20(1):3. [3]http://www.peptomyc.com/results-revealed-from-phase-i-clinical-trial-of-the-first-drug-to-successfully-inhibit-the-myc-gene-which-drives-many-common-cancers/ [4] http://www.zkbymed.com/Index/Index/zixuncont/id/133 [5] Haque R, Song J, Haque M, Lei F, Sandhu P, Ni B, Zheng S, Fang D, Yang JM, Song J. c-Myc-Induced Survivin Is Essential for Promoting the Notch-Dependent T Cell Differentiation from Hematopoietic Stem Cells. Genes (Basel). 2017 Mar 6;8(3):97. [6] Yu C, Niu X, Jin F, Liu Z, Jin C, Lai L. Structure-based Inhibitor Design for the Intrinsically Disordered Protein c-Myc. Sci Rep. 2016 Mar 2;6:22298. [7] Shibata N, Nagai K, Morita Y, Ujikawa O, Ohoka N, Hattori T, Koyama R, Sano O, Imaeda Y, Nara H, Cho N, Naito M. Development of Protein Degradation Inducers of Androgen Receptor by Conjugation of Androgen Receptor Ligands and Inhibitor of Apoptosis Protein Ligands. J Med Chem. 2018 Jan 25;61(2):543-575. [8] Surka C, Jin L, Mbong N, Lu CC, Jang IS, Rychak E, Mendy D, Clayton T, Tindall E, Hsu C, Fontanillo C, Tran E, Contreras A, Ng SWK, Matyskiela M, Wang K, Chamberlain P, Cathers B, Carmichael J, Hansen J, Wang JCY, Minden MD, Fan J, Pierce DW, Pourdehnad M, Rolfe M, Lopez-Girona A, Dick JE, Lu G. CC-90009, a novel cereblon E3 ligase modulator, targets acute myeloid leukemia blasts and leukemia stem cells. Blood. 2021 Feb 4;137(5):661-677. [9] Xu Y, Yu Q, Wang P, Wu Z, Zhang L, Wu S, Li M, Wu B, Li H, Zhuang H, Zhang X, Huang Y, Gan X, Xu R. A Selective Small-Molecule c-Myc Degrader Potently Regresses Lethal c-Myc Overexpressing Tumors. Adv Sci (Weinh). 2022 Mar;9(8):e2104344. END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，合作详询：王晨 180 1628 8769

临床结果AACR会议临床1期蛋白降解靶向嵌合体细胞疗法

2024-04-21

·精准药物

【Nature Medicine】首款MYC抑制剂完成临床I期试验

肿瘤药理学研究交流群在人类癌症中，MYC 是一种经常失调的癌基因，也是癌症治疗中“理想中”的靶点。它作为一种多效性转录因子，协调涉及细胞增殖、细胞生长、代谢、凋亡和免疫抑制的转录程序。在生理条件下，这些活动通常是短暂的并且与组织再生程序相关。然而，在癌症中，MYC 及其所有功能不断受到上游致癌信号的影响，从而持续允许癌症的发生和/或维持。有人提出，在这些异常条件下，MYC 可以充当全局放大器，增加所有活性启动子的输出，导致癌细胞中的超转录。所有这些因素都表明 MYC 是一个极好的治疗靶点，但一些技术困难，特别是蛋白质本质上无序的性质，迄今为止阻碍了临床上可行的 MYC 抑制剂的开发。OMO-103 是一种基于 Omomyc 的药物，由 91 个氨基酸的小蛋白组成，Omomyc 可导致 MYC 显性失活，最初设计并发表于 1998 年，作为研究 MYC 扰动的实验室工具，后来用于模拟 MYC 抑制及其在不同疾病中的显着治疗潜力。小鼠癌症模型，它还显示出安全性和耐受性。Omomyc 干扰 MYC 与其专性伴侣MAX 的二聚化，并抑制它们与共有 DNA 结合位点（E-box序列）的相互作用。Omomyc 将 MYC 隔离在无法结合 DNA 的蛋白质二聚体中，同时还与 MAX 形成同二聚体和异二聚体，MAX 占据具有转录非活性蛋白质复合物的 E-box，从而阻止 MYC 靶标的转录。最近发现纯化的 Omomyc微型蛋白具有意想不到的细胞穿透特性，促使其发展成为一种药理学工具，在体外和小鼠非小细胞肺癌 (NSCLC) 和三阴性乳腺癌模型中均显示出治疗功效，并为其临床开发开辟了道路。在这些情况下，Omomyc 在鼻内和静脉内给药以及诱导 MYC 转录程序关闭和肿瘤微环境重新编程时均显示出安全性和有效性，概括了 Omomyc 转基因表达的几个关键特征都有治疗作用。在这些临床前模型中，对Omomyc 的反应程度仅与其表达水平相关，而与 MYC 水平无关。在此，报告了一项首次人体 1 期临床试验的结果，该试验旨在评估 OMO-103（一种首创的抗 MYC 微型蛋白）的安全性、药代动力学 (PK) 和初步活性迹象。首先，该研究旨在检查安全性和耐受性作为主要结果，药代动力学、推荐的 2 期剂量和初步活性迹象作为次要结果。采用经典的 3 + 3 设计，以 21 天为周期，每周静脉注射单药 OMO-103 剂量递增，涵盖六个剂量水平 (DL)。共有 22 名患者入组，治疗持续至疾病进展。其次，最常见的不良事件是 1 级输注相关反应，发生在 10 名患者中。DL5 时发生一种剂量限制性毒性。再次，药代动力学表现出非线性，在 DL5 时出现组织饱和迹象，血清中的终末半衰期为 40 小时。最后，在可评估反应的 19 名患者中，有 12 名达到了药物抗肿瘤活性评估的预定 9 周时间点，其中 8 名患者通过计算机断层扫描显示疾病稳定。一名根据实体瘤反应评估标准被定义为疾病稳定的患者显示，在最佳反应下，总肿瘤体积减少了 49%。转录组分析支持肿瘤活检中的靶点参与。此外，还确定了一系列可溶性因子，临床上受益于 OMO-103 的患者表现出MIP-1β、IL-8、CD62E 和 GM-CSF较低的水平，它们是潜在的药效学和预测反应标记物。根据所有这些数据，推荐的2期剂量确定为DL5（6.48mg·kg−1 ）。Peptomyc (www.peptomyc.com) 是 VHIO（Vall d’Hebron 肿瘤研究所，西班牙）和 ICREA（加泰罗尼亚研究与高级研究所）的合创公司，于 2014 年 12 月在西班牙巴塞罗那成立。该公司专注于开发针对 Myc 癌蛋白的创新细胞穿透肽 (CPP)，用于癌症治疗，并基于 Soucek 博士过去二十年对 Omomyc（迄今为止已知的最好的直接 Myc 抑制剂）的科学研究。它是第一家成功完成 MYC 抑制剂 1 期临床试验的公司。参考Garralda, E., Beaulieu, ME., Moreno, V. et al. MYC targeting by OMO-103 in solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med 30, 762–771 (2024).声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床2期临床结果AACR会议

2024-02-08

·生物探索

Nat Med | 挑战'不可药物化'：OMO-103在晚期实体瘤治疗中的突破性研究

引言癌症治疗领域长期以来一直寻找能够靶向并调控肿瘤发展和维护关键转录程序的策略。在众多的致癌基因中，MYC基因无疑是治疗研究中的“头号目标”。它不仅调控着肿瘤发展所需的核心转录程序，还在维持肿瘤生长中扮演着不可或缺的角色。然而，MYC因其蛋白质结构的特殊性和功能上的复杂性，长期被视为一个难以直接靶向的挑战。2月6日发表于Nature Medicine （IF 82.9）上的研究“MYC targeting by OMO-103 in solid tumors: a phase 1 trial”聚焦于OMO-103，它作为一种创新的MYC抑制剂，通过一种由91个氨基酸组成的小蛋白质来实现其作用，该研究旨在探索OMO-103在晚期实体肿瘤治疗中的应用前景。该研究基于对癌症治疗领域中一个关键而又难以靶向的蛋白质—MYC的深入研究。MYC是一种在许多类型的癌症中频繁失调的致癌基因(oncogene)，它通过协调细胞增殖(cell proliferation)、生长(cell growth)、代谢(metabolism)、凋亡(apoptosis)和免疫抑制(immune suppression)等关键的转录程序(transcriptional programs)在肿瘤发展(tumor development)和维护(tumor maintenance)中发挥着核心作用。尽管MYC的这些功能使其成为癌症治疗的理想靶点，但由于MYC蛋白的内在无序性(intrinsically disordered nature)，长期以来一直被认为是"不可药物化的"(undruggable)。OMO-103是一种基于Omomyc小蛋白设计的首创性MYC抑制剂，该小蛋白最初被设计和公布用于实验室研究MYC的扰动。Omomyc通过干扰MYC与其必需伴侣MAX的二聚化(dimerization)和它们与共识DNA结合位点(E-box sequence)的相互作用来发挥作用，有效地阻断了MYC的转录活性(transcriptional activity)。此外，Omomyc还展示了意想不到的细胞穿透(cell-penetrating)属性，这为其作为药物开发的可能性打开了大门。这种小蛋白在体外(in vitro)和小鼠模型(mouse models)中展示了治疗效果，尤其是在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer)的模型中，显示出安全性和有效性。该研究旨在通过临床试验(phase 1 clinical trial)评估OMO-103在晚期实体肿瘤(advanced solid tumors)中的安全性、耐受性、药代动力学(pharmacokinetics)和初步的治疗活性(preliminary signs of activity)。该研究的目的是确定OMO-103的推荐二期剂量(recommended phase 2 dose)，并探索其对MYC作为癌症治疗靶点的潜力。通过这项研究，科研人员希望为癌症治疗提供新的策略，尤其是针对那些目前缺乏有效治疗手段的癌症类型。Strategies临床试验设计（Clinical Trial Design）：研究采用了经典的3+3剂量递增设计（dose-escalation design）进行，这是评估新药安全性和确定最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose, MTD）的常用方法。通过每周静脉给药（intravenous administration），在21天的周期内评估不同剂量水平（Dose Levels, DLs）的OMO-103。患者入选（Patient Enrollment）：选取了具有晚期实体瘤且对标准治疗（Standard of Care, SoC）无效或不耐受的患者参与本研究。安全性和耐受性评估（Safety and Tolerability Assessment）：监测和记录不良事件（Adverse Events, AEs）、严重不良事件（Serious Adverse Events, SAEs）和实验室异常等，根据通用不良事件术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）进行分级。药代动力学（PK）分析：通过测量OMO-103在血清中的浓度来评估其吸收、分布、代谢和排泄特性。使用特定的生物标志物（Biomarkers）评估药物的动态过程。初步疗效评估（Preliminary Efficacy Evaluation）：利用实体瘤响应评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）和计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）评估OMO-103的抗肿瘤活性。转录组和蛋白质组学分析（Transcriptomic and Proteomic Analysis）：通过从患者肿瘤组织样本中提取RNA和蛋白进行深入分析，评估OMO-103对MYC目标的影响及其转录活性的抑制。生物标志物研究（Biomarker Studies）：研究血清中可溶性因子的变化，寻找治疗响应的预测指标和药效学（Pharmacodynamics, PD）标志物。Main Findings安全性和耐受性（Safety and Tolerability）：OMO-103在治疗中表现出良好的安全性和耐受性。大多数不良事件（Adverse Events, AEs）为1级，主要是与输液相关的反应（infusion-related reactions），这些反应可通过常规预防和管理措施得到控制。研究未达到最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose, MTD）。药代动力学（Pharmacokinetics, PK）：OMO-103展示了非线性的药代动力学特性，其中在第五剂量水平（Dose Level 5, DL5）出现组织饱和迹象，且血清中的终末半衰期（terminal half-life）约为40小时。这些发现提示OMO-103在体内具有持久的药效和较长的作用时间。初步疗效（Preliminary Efficacy）：虽然根据实体瘤响应评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）未观察到明确的肿瘤缩小（objective response），但有一部分患者在治疗后表现出疾病稳定（Stable Disease, SD）。特别是，有一个患者在治疗过程中总肿瘤体积（total tumor volume）减少了49%，显示出OMO-103在某些病例中可能具有抗肿瘤活性。靶向作用验证（Target Engagement）：通过转录组分析（transcriptomic analysis）和蛋白质组学研究（proteomic studies），证实了OMO-103能够有效靶向MYC，并抑制其在肿瘤中的转录活性。这表明OMO-103作为MYC抑制剂的机制得到了实验支持。生物标志物发现（Biomarker Discovery）：研究发现了潜在的生物标志物，这些标志物可能预测治疗响应或作为药效学（Pharmacodynamics, PD）指标。这些发现为未来个体化治疗和治疗监测提供了新的工具和策略。所以，OMO-103在晚期实体瘤的治疗中显示出安全性和初步的治疗活性，特别是在某些患者中观察到疾病稳定的现象。OMO-103的药代动力学特性和对MYC的靶向作用为其在未来癌症治疗中的应用提供了科学依据。此外，识别的生物标志物为OMO-103的进一步开发和临床应用提供了重要的参考信息。所有队列中肿瘤反应的评估以及一名患有胰腺导管腺癌（PDAC）患者的时间依赖性疾病评估（Credit: Nature Medicine）Highlights首次人类应用（First-in-Human Application）：这是首次将OMO-103，一种基于Omomyc小蛋白的MYC抑制剂，在人类中进行测试，标志着一个关键的里程碑，即将长期被认为是"不可药物化"（undruggable）的MYC作为潜在的癌症治疗靶标进行临床评估。良好的安全性和耐受性（Good Safety and Tolerability）：OMO-103在治疗晚期实体瘤的患者中表现出良好的安全性和耐受性，大多数不良事件为低等级，这为后续的临床开发提供了积极的安全依据。非线性药代动力学（Non-linear Pharmacokinetics）：OMO-103展示了非线性的药代动力学特性，特别是在更高剂量水平观察到组织饱和现象，这些发现对于理解OMO-103在体内的药效和优化剂量策略具有重要意义。初步疗效迹象（Preliminary Signs of Efficacy）：虽然未达到传统的响应评价标准（Response Evaluation Criteria），但观察到部分患者疾病稳定（Stable Disease, SD），包括一个病例中总肿瘤体积显著减少，表明OMO-103可能对某些癌症患者具有治疗潜力。明确的靶向作用验证（Clear Target Engagement）：通过转录组和蛋白质组学分析验证了OMO-103对MYC的靶向抑制作用，为其作为MYC抑制剂的机制提供了直接的科学支持。潜在生物标志物的发现（Discovery of Potential Biomarkers）：研究中识别出的生物标志物不仅有助于预测对OMO-103治疗的响应，也为监测药物的药效学效果提供了工具，为个性化医疗（Precision Medicine）和治疗决策提供了新的策略。Prospects剂量-效应关系：OMO-103的最佳治疗剂量是多少？是否存在更高效的剂量水平，同时保持良好的安全性和耐受性？长期疗效：OMO-103长期治疗的效果如何？患者在持续治疗后的总体生存期（Overall Survival, OS）和无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）表现如何？治疗反应生物标志物：哪些生物标志物可以准确预测患者对OMO-103治疗的响应？这些生物标志物的应用是否可以帮助个性化治疗方案的制定？机制性抵抗：治疗过程中是否会出现对OMO-103的抵抗机制？如果存在，这些抵抗机制是什么，如何克服？特定癌症类型的疗效：OMO-103在不同类型的实体瘤中的疗效是否存在差异？哪些癌症类型最有可能从OMO-103治疗中获益？与其他治疗方案的组合：OMO-103与现有的治疗方法（如化疗、靶向治疗、免疫治疗）组合使用时的疗效和安全性如何？是否可以通过组合治疗提高疗效？患者生活质量：OMO-103治疗对患者生活质量的影响如何？是否能在控制疾病的同时，保持或提高患者的生活质量？原文链接https://www.nature.com/articles/s41591-024-02805-1Garralda E, Beaulieu ME, Moreno V, Casacuberta-Serra S, Martínez-Martín S, Foradada L, Alonso G, Massó-Vallés D, López-Estévez S, Jauset T, Corral de la Fuente E, Doger B, Hernández T, Perez-Lopez R, Arqués O, Castillo Cano V, Morales J, Whitfield JR, Niewel M, Soucek L, Calvo E. MYC targeting by OMO-103 in solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med. 2024 Feb 6. doi: 10.1038/s41591-024-02805-1. Epub ahead of print. PMID: 38321218.责编|探索君排版|探索君End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

临床结果临床2期临床1期AACR会议

100 项与 Omomyc 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨肉瘤	临床2期	-	Peptomyc SL初创企业	2024-11-01
晚期恶性实体瘤	临床2期	西班牙	Peptomyc SL初创企业	2021-04-28
结直肠癌	临床2期	西班牙	Peptomyc SL初创企业	2021-04-28
胰腺癌	临床2期	西班牙	Peptomyc SL初创企业	2021-04-28
胰腺导管腺癌	临床1期	西班牙	Peptomyc SL初创企业	2023-08-31
胰腺继发性恶性肿瘤	临床1期	西班牙	Peptomyc SL初创企业	2023-08-31

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04808362 (OMO-103 \| MYCure, CTgov)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 \| 结直肠癌 \| 胰腺癌	22	OMO-103	憲鏇構壓窪繭膚製鹽鏇(鑰範鏇壓窪艱選積積壓) = 網鑰艱夢選築鹽獵願窪構憲鏇選遞壓範顧構獵 (顧夢窪衊襯製簾襯製餘, 窪齋艱簾網餘夢餘餘廠 ~ 顧簾鏇糧鹹淵積襯選選) 更多	-	2024-04-25
NCT04808362 (Pubmed) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤 MYC Expression	19	OMO-103	構簾鬱鹹膚壓廠餘範鹽(網艱獵窪窪願窪齋壓鹹) = The most common adverse events were grade 1 infusion-related reactions, occurring in ten patients. One dose-limiting toxicity occurred at DL5. 鬱選築築夢夢範網鏇鏇 (網構齋壓壓築廠顧夢艱 )	积极	2024-03-01
NCT04808362 (ENA2022) 人工标引	临床1期	实体瘤	22	OMO-103	淵積觸襯築願簾淵顧糧(醖願築鬱觸簾衊網獵構) = 壓簾鏇膚網夢蓋衊製網選艱餘壓積遞廠夢鹹艱 (憲齋繭壓壓淵網鹽衊築 ) 更多	积极	2022-11-01