A Phase 2 Pilot Study to Evaluate the Safety and the Anti-Tumour Activity of the Myc Inhibitor OMO-103 Administered Intravenously in Patients With Advanced High-Grade Osteosarcoma

This is an open-label, unicentric, single-arm Phase 2 pilot study to serve as a proof-of-concept of OMO-103 safety and activity in patients with advanced high-grade osteosarcoma.
Patients will be treated at the RP2D (6.5 mg/kg as a weekly IV infusion) of OMO-103 to estimate anti-tumour activity and further characterise the safety, tolerability, PK, and PD of OMO-103 in advanced high-grade osteosarcoma patients. Ten (10) evaluable patients will be enrolled. At least 30% of patients will be <18 years old. The first three patients 12-15 years of age will undergo additional safety monitoring.
Patients will be treated until progression by RECIST v1.1 or intolerable toxicity.

开始日期2024-12-27

申办/合作机构

Vall d'Hebron Institut d'Oncologia

[+6]

CTIS2023-504376-21-00

/ Recruiting临床1期

A Phase 1b study to evaluate the safety, pharmacokinetics, and anti-tumour activity of the Myc inhibitor OMO-103 administered intravenously in combination with different drugs in patients with advanced solid tumours

开始日期2023-09-07

申办/合作机构

Peptomyc SL初创企业

NCT06059001

/ Recruiting临床1期

A Phase 1b Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Anti-Tumour Activity of the Myc Inhibitor OMO-103 Administered Intravenously in Patients with Advanced Solid Tumours

This study is an open-label, multicentre, Phase 1b trial designed to determine the safety, tolerability, efficacy, PK, pharmacodynamics (PD) and proof-of-concept of OMO-103 in combination with the standard regimen gemcitabine/nab-paclitaxel in patients with metastatic pancreatic cancer who are treatment-naïve in the advanced disease setting.

开始日期2023-08-31

申办/合作机构

Peptomyc SL初创企业

100 项与 Omomyc 相关的临床结果

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100 项与 Omomyc 相关的转化医学

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100 项与 Omomyc 相关的专利（医药）

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项与 Omomyc 相关的文献（医药）

2025-03-01·GENE

c-Myc-targeted therapy in breast cancer: A review of fundamentals and pharmacological Insights

Review

作者: Stipp, Maria Carolina ; Acco, Alexandra

The oncoprotein c-Myc is expressed in all breast cancer subtypes, but its expression is higher in triple-negative breast cancer (TNBC) compared to estrogen receptor (ER+), progesterone receptor (PR+), or human epidermal growth factor receptor 2 (HER2+) positive tumors. The c-Myc gene is crucial for tumor progression and therapy resistance, impacting cell proliferation, differentiation, senescence, angiogenesis, immune evasion, metabolism, invasion, autophagy, apoptosis, chromosomal instability, and protein biosynthesis. Targeting c-Myc has emerged as a potential therapeutic strategy for TNBC, a highly aggressive and deadly breast cancer form. This review highlights c-Myc as a pharmacological target, discussing antitumor compounds in preclinical and clinical trials. Notably, the c-Myc inhibitor OMO-103 has shown promise in a Phase II clinical trial for advanced cancer patients. Further research is needed to develop new drugs targeting this gene, protein, or its pathways, and additional studies on cancer patients are encouraged.

2025-01-01·Progress in Molecular Biology and Translational Science

Targeting MYC with protein drugs

Review

作者: Shin, Jumi A

After cardiovascular disease, cancer is our biggest killer. The "war on cancer" officially launched in 1971; despite decades of research and development, our arsenal of drugs against cancer still comprises mainly small molecules. Protein drugs, however, are poised to become the foundation for next-generation drugs that target MYC, a proto-oncogene that encodes the MYC transcription factor involved in the majority of human cancers. Such protein drugs work inside the cell in the nucleus, where they interact directly with the genome or can partner with MYC to blunt its detrimental activities. No small-molecule drug has been successful against MYC, but protein drug Omomyc has successfully inhibited solid tumors in human trials. Although MYC is a key regulator of normal cellular processes, we need to develop new tactics to contain MYC when it goes rogue.

2024-10-01·JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE

EV20/Omomyc: A novel dual MYC/HER3 targeting immunoconjugate

Article

作者: Capone, Emily ; De Laurenzi, Vincenzo ; Ippoliti, Rodolfo ; Ponziani, Sara ; Bibbò, Sandra ; Sala, Gianluca ; Iezzi, Manuela ; Whitfield, Jonathan ; Iacobelli, Stefano ; Soucek, Laura ; Lattanzio, Rossano ; Beaulieu, Marie-Eve ; Sala, Arturo ; Lamolinara, Alessia ; Giansanti, Francesco ; Lovato, Giulio ; Morini, Martina ; Mazzocco, Katia

MYC is one of the most important therapeutic targets in human cancer. Many attempts have been made to develop small molecules that could be used to curb its activity in patients, but most failed to identify a suitable direct inhibitor. After years of preclinical characterization, a tissue-penetrating peptide MYC inhibitor, called Omomyc, has been recently successfully used in a Phase I dose escalation study in late-stage, all-comers solid tumour patients. The study showed drug safety and positive signs of clinical activity, prompting the beginning of a new Phase Ib combination study currently ongoing in metastatic pancreatic adenocarcinoma patients. In this manuscript, we have explored the possibility to improve Omomyc targeting to specific cancer subtypes by linking it to a therapeutic antibody. The new immunoconjugate, called EV20/Omomyc, was developed by linking a humanised anti-HER3 antibody, named EV20, to Omomyc using a bifunctional linker. EV20/Omomyc shows antigen-dependent penetrating activity and therapeutic efficacy in a metastatic model of neuroblastoma. This study suggests that directing Omomyc into specific cell types using antibodies recognising tumour antigens could improve its therapeutic activity in specific indications, like in the paediatric setting.

项与 Omomyc 相关的新闻（医药）

2025-03-24

·精准药物

Nature reviews | MYC 在癌症中的作用：从难以药物靶向的目标到临床试验

Whitfield研究员和Laura Soucek教授2025年2月19日在Nature reviews drug discovery发表了最新关于MYC靶点的综述，介绍了该靶点的研究进展，以及靶向MYC的药物开发策略，聚焦最新抑制剂和进入临床试验的药物，关注MYC 抑制剂的临床应用。近年来，研究人员开发了多种直接和间接抑制MYC的新方法，包括寡核苷酸疗法、小分子抑制剂、蛋白降解剂等。目前，一些MYC抑制剂已进入临床试验阶段，并显示出一定的疗效和安全性，这也许标志着MYC靶向治疗进入了新的阶段。介绍 MYC 在40多年前就被确认为致癌基因，它编码一种多效性转录因子，该因子可指导参与肿瘤发生的多个细胞内和细胞外程序，MYC 通过调控这些程序，在肿瘤的形成和发展中发挥关键作用。并且，多种上游致癌信号通路都会激活MYC，使其成为了各种肿瘤适应症和不同突变谱的理想靶点。然而多年来，它一直被认为是 “不可成药” 的靶点，这主要是由于其自身结构特点、作用机制复杂以及对正常组织潜在风险等因素。尽管如此，随着研究推进，尤其是最初研发并发表于 1998 年的Omomyc改变了人们对 MYC 的认知，使其从 “不可成药” 转变为 “难以成药但值得进一步研究” 的靶点。Omomyc 是一种由 91 个氨基酸组成的微型蛋白，作为 MYC 的显性负调控因子发挥作用，在肿瘤治疗中取得显著疗效，同时在正常组织中仅引起轻微且可逆的副作用。基于 Omomyc 研发的 OMO-103 是首个进入临床试验的相关药物，并初步验证了药物的安全性和有效性。图1 | MYC：从发现到走上临床试验的时间线 MYC的家族成员：c-MYC, MYCN(N-MYC), MYCL(L-MYC)都属于近端 MYC 网络，这个网络中的蛋白质都具有相似的 DNA 结合和二聚化结构域：碱性螺旋 - 环 - 螺旋亮氨酸拉链（bHLHZ）。MYC 家族成员除了 C 端的 bHLHZ 结构域，还包含 N 端反式激活结构域（TAD）和中央区域。这些区域中的 MYC 盒虽能与转录调控相关辅因子相互作用，但结构不明确，使得大多数针对 MYC 抑制策略的结构研究集中于 bHLHZ 结构域。正常情况下，MYC 表达与细胞增殖相关转录程序有关，且受到严格调控，蛋白半衰期约 20 分钟，通过有序磷酸化和蛋白酶体降解进行调节。然而在癌症中，MYC 会因基因易位、扩增或上游如 Notch、Wnt-β-catenin 等致癌信号通路的持续激活和稳定而失调。肿瘤对 MYC 的依赖通过持续信号传导建立，而非 MYC 的绝对水平。所以MYC 影响肿瘤的几乎所有标志性特征，包括生长、增殖、蛋白合成、代谢改变、血管生成和免疫抑制等。也因此，MYC 成为癌症研究中热门的靶点，促使全球研究团队开发直接或间接抑制其在癌细胞中功能的策略。直接抑制 MYC 的方法最早的 MYC 抑制剂大约在二十年前进入临床试验，在 OMO - 103 最近开展试验之前，所有这些抑制剂都已被终止研发或者没有再进一步推进。表 1 总结了直接靶向 MYC 的抑制剂的临床情况。下面简单介绍一下相关抑制剂的情况。 1.核酸类抑制剂 2.反义寡核苷酸（ASOs）：早期的 INX - 3280 进入临床试验但终止；之后的AVI - 4126 被发现后在临床试验中显示出生物利用度，但多用于心血管试验；经修饰的 MYCASOs 在肝癌模型有一定效果。 3.诱饵寡核苷酸：通过携带 MYC 的共识结合序列（E - box）与内源性 DNA 竞争结合转录因子来抑制 MYC。虽有体外效果，但体内研究未推进。 4.siRNA ：DCR - MYC 通过脂质纳米颗粒（LNPs）递送进入 I 期和 Ib/II 期临床试验，但因基因沉默不足而终止。近期，Hu 等人开发的修饰后的 siRNA 脂质体在治疗胶质瘤小鼠模型中显示出一定效果，提示优化 siRNA 递送系统可能提高其临床应用潜力。 5.肽核酸（PNA）：Biogenera SpA 开发的针对 MYCN 的抗基因肽核酸 BGA002，在临床前研究中与维甲酸联合使用，可激活神经母细胞瘤细胞系的神经元分化，在小鼠模型中能减少肿瘤血管化，提高生存率。BGA002 已获得多项孤儿药认定，公司计划开展临床试验。 6.G - 四链体（G4）稳定剂：利用 MYC P1 启动子中 G4 结构开发的 G4 稳定剂可阻止 RNA 聚合酶转录，从而抑制 MYC 表达。多种 G4 稳定剂如 D089、EP12 等在细胞和动物模型中显示出抑制肿瘤细胞生长的活性，部分已进入临床试验，但由于 G4 在基因组中的相似性，这些化合物的抗癌活性是否真由特异性靶向 MYC 介导仍存在争议，目前研究聚焦于提高其对 MYC 的选择性。 7.小分子抑制剂：主要通过破坏 MYC - MAX 异源二聚化和与 DNA 的结合来抑制 MYC。高通量筛选等方法发现了多个有潜力的小分子，如 MYCMI - 6、MYCi975 等，在多种肿瘤细胞系和动物模型中显示出抑制肿瘤生长的效果，但除 AntiMYCon（N77）外，多数尚未进入进一步临床开发。 8.肽和小蛋白方法：Omomyc是一种 91 个氨基酸的小蛋白，作为 MYC 显性负性抑制剂，通过与 MYC、MAX 形成转录无活性的复合物来干扰 E - box 结合和转录激活。Omomyc 在转基因小鼠和癌症细胞模型中广泛验证了其抑制 MYC 的效果，基于此开发的 OMO - 103 已进入临床试验，显示出安全性和初步疗效。它由 Peptomyc 公司研发，目前正处于针对转移性胰腺癌的 Ⅰ 期临床试验阶段，此前还曾针对包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和结直肠癌在内的实体瘤开展研究。 9.其他肽类抑制剂：如基于 MYC HLH 结构域螺旋 1（H1）开发的融合蛋白 PNDD1 和热靶向版本的 H1，在临床前研究中显示出抑制 MYC 的活性，但尚未进入临床试验。IDP Discovery Pharma 公司的 IDP - 121 短肽已进入 I/II 期临床试验，用于治疗难治性或复发性血液系统恶性肿瘤；IDP - 410 stapled 肽可靶向 N - MYC，在治疗胶质瘤的小鼠模型中显示出疗效，但目前尚无其进入临床开发的信息。 10.MYC降解剂：利用蛋白降解技术开发，如 WBC100 进入临床试验，ProMyc 等在动物模型有疗效。 Fig. 3 | Inhibitors of MYC–MAX dimerization and DNA binding Fig. 4 | MYC degraders 间接抑制 MYC 的方法 1.调节相关蛋白：稳定 MAX 同源二聚体：2019 年发现的 KI-MS2-008 能稳定 MAX 同源二聚体抑制癌细胞生长，但临床应用及对 MYC 近端网络的影响有待研究。利用 MXD1 相关蛋白：小蛋白 Mad 可结合 MAX 和 E-boxes 抑制 MYC，但缺乏体内数据和后续研究。 2.干扰翻译过程：eIF4A1 是 eIF4F 翻译起始复合物的核心解旋酶，在多种肿瘤中高表达，通过多种靶向策略可干扰其与 MYC mRNA 的结合，进而抑制肿瘤细胞生长，为癌症治疗提供新方向。例如在髓母细胞瘤和慢性淋巴细胞白血病模型中，相关抑制剂能抑制细胞增殖。eIF4F 靶向药物已进入临床试验，其后续在 MYC 高表达肿瘤中的疗效也受到研究者的关注。 3.BET 抑制剂（BETi）：BETi 通过抑制 BET 蛋白降低 MYC 表达，但在部分肿瘤中效果不佳且有脱靶毒性，疗效与 MYC 表达关系尚不明确，仍需进一步研究。 4.其他降解剂：MRT-2359 作为 GSPT1 分子胶降解剂进入 I/II 期临床试验，dBET1 可降解 BRD 蛋白降低 MYC 水平，但暂无进一步开发进展。 5.表观基因组调节：OTX-2002 通过表观遗传调节下调 MYC 表达，正在进行 I/II 期临床试验，初步数据良好。 6.CDK9 抑制：CDK9 抑制剂 KB-0742 在 I/II 期临床试验表现良好，已进入 II 期用于治疗相关肿瘤。 7.其他策略：细菌蛋白酶 Lon、aureolic acid 类抗生素、热疗、抗 MYC 纳米抗体等在抑制 MYC 方面有一定效果，但各有局限性或仍在早期研究中。总结针对 MYC 的直接和间接抑制策略众多，多种抑制剂已进入临床试验阶段，这表明 MYC 成为临床可成药靶点的目标或许即将实现。但部分有潜力的抑制剂因技术或资金问题被放弃，随着技术的进步，如病毒递送 shRNA、纳米载体封装等技术的进步，这些抑制剂值得重新评估和研究。在 MYC 靶向治疗领域，未来有着多方面的发展方向。首先，需明确 “MYC addiction” 的生物标志物，以此确定能从 MYC 抑制剂治疗中获益的癌症患者，实现精准治疗。其次，鉴于 MYC 的多效性和在耐药中的作用，联合现有疗法进行治疗，有望产生协同效应并克服耐药性，特别是与免疫检查点抑制剂联合可增强癌症免疫治疗效果。再者，正在进行的多项评估 MYC 靶向化合物的临床试验至关重要，其结果将推动该领域发展，加速 MYC 抑制剂的临床应用，造福更多癌症患者。最后，由于 MYC 在多种细胞过程中发挥作用，其抑制剂未来不仅局限于癌症治疗，还可能拓展到其他疾病领域，为更多患者带来新希望。参考文献 Whitfield, J.R., Soucek, L. MYC in cancer: from undruggable target to clinical trials. Nat Rev Drug Discov (2025). https://doi.org/10.1038/s41573-025-01143-2 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

AACR会议寡核苷酸信使RNA

2024-08-31

·药精通Bio

深度长文 | 难成药靶点c-Myc征途漫漫

TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，点击图片查看重磅嘉宾，合作详询：王晨 180 1628 8769 （扫码立即报名获取TIS2024免费票）编者注：本篇为VVIP投稿~ 2022年11月11日，Nature Review Drug Discovery的一篇新闻稿“Climbing cancer’s MYC mountain”对Omomyc I期临床结果的报道，让靶向c-Myc的药物研发重回大众的视野[1]。图1：c-Myc/Max 异二聚体- E-box DNA的复合物结构[1] Myc蛋白（又称c-Myc）在70%的肿瘤中表达失调，靶向失调的Myc蛋白有广泛的治疗作用。Myc作为转录因子，是一种固有无序蛋白，单独的Myc蛋白没有稳定的构象和适合小分子结合的位点，也是难成药代表性靶点。Myc蛋白自身稳定性较差，只有结合Max后才具有稳定构象，形成Myc-Max复合物后（图1），与DNA上的E-box序列结合启动下游基因转录[2]。直接靶向Myc蛋白有一定难度，因此，除了直接靶向Myc通路的Myc-Max相互作用和抑制Myc-Max复合物与DNA的相互作用外，间接调控Myc上下游通路也是治疗Myc相关疾病的重要方法。今天我们就来细说一下这些具有不同modality的Myc抑制剂的研究进展，扒一扒哪些公司在挂羊头卖狗肉，蹭Myc的热点。目前已有三款药物进入临床研究（Omomyc/PC002/WBC100），多款药物处于临床前研发阶段，药物形式也多种多样，涉及小分子抑制剂、多肽、Protac、分子胶等。 Omomyc 作为本轮热点的“始作俑者”，不得不先说说Omomyc。Soucek教授将c-Myc leucine zipper域中四个极性带电残基（E/E/R/R）突变为中性氨基酸（T/I/Q/N）得到含有91个氨基酸的工程肽Omomyc（图2），Omomyc可以自身二聚，也可以结合内源性Myc，阻断Myc-Max复合物与DNA-Ebox的相互作用，同时Omomyc也能够结合Max蛋白，阻断Myc-Max的相互作用（图3），进而促进内源性Myc蛋白的降解，抑制Myc下游基因转录发挥治疗作用[2]。图2：Omomyc的序列 OMO-103是基于Omomyc衍生化的细胞穿膜肽，2021年4月启动了一项针对晚期实体瘤的I期临床试验，用以评估其安全性、PK及有效性（NCT04808362）。入组的病人包括胰腺癌、肠癌和非小细胞肺癌等实体瘤病人，剂量从0.48 mg/kg爬坡到9.72 mg/kg，每周一次注射给药，RP2D=6.48mg/kg。截至到2022.10.10，给药9周后进行CT扫描的12名患者中，有8例病人中初步看到有效性（SD，stable disease），DLT是胰腺炎，其他不良反应多与静脉输液相关，安全性目前可接受。另外，临床前研究中发现，在小鼠肿瘤模型中瘤内药物浓度比血液中高四倍，人体PK显示给药50h后在血液里仍能检测到OMO-103，推测药物在人肿瘤中停留的时间可能更长[3]。 Omomyc/OMO-103在不同实体瘤中初步验证阻断Myc功能发挥治疗作用（虽然最好疗效是SD），安全性良好，应用肿瘤范围广，但是目前单药的治疗效果不够亮眼，未来在更大入组人数的表现、寻找合适的biomarker和亚组人群寻找、联用其他药物的结果值得期待。当然，小分子Myc抑制剂能否达到类似的安全性和有效性还有待进一步验证。图3：Omomyc的可能作用机制[2] PC-002 图4：PC-002结构临床进展最快的PC-002，又叫Sepantronium bromide（图4），是Cothera Bioscience（科赛睿生物/智康博药）开发用于治疗Myc基因异常淋巴瘤/神经母细胞瘤/神经内分泌前列腺癌的药物。目前正在进行针对高级别B细胞淋巴瘤的二期临床研究（NCT05263583）。Sepantronium bromide原先由Astellas Pharma开发，代号是YM-155，已经停止肿瘤临床开发。据科赛睿生物官网介绍，“PC-002是科赛睿生物公司的核心产品，是针对MYC基因变异肿瘤的first-in-class小分子药物。PC-002通过独特的作用机制（MOA）靶向MYC蛋白降解，选择性诱导MYC依赖的肿瘤细胞凋亡。PC-002以其独特的机理，选择性地杀伤具有MYC基因变异的肿瘤细胞，因而有望成为治疗多种癌症的重磅产品”[4]。经过检索发现“Sepantronium Bromide是一种有效的survivin抑制剂，通过抑制Survivin启动子活性而发挥作用”。Survivin作为一种抗凋亡蛋白，通常在肿瘤细胞中过度表达，介导肿瘤细胞逃避细胞凋亡，是潜在肿瘤治疗靶点。而c-Myc可以调节Survivin的转录，促进肿瘤的存活[5]。PC-002暂无公开证据表明其能直接靶向Myc而发挥功能，仅从科赛睿生物披露的机制来说，PC-002间接促进Myc的降解，临床选择人群也是Myc基因异常的肿瘤。其官网公开PC-002适应症人群而隐藏了靶点信息，有蹭热点的嫌疑。另外，PC002的化合物专利已经到期（WO 2001060803），科赛睿生物申请了联用和生物标记物专利（CN115605227），保护了PC002联用细胞周期阻滞剂治疗Myc相关肿瘤的用途。其临床前管线中还有一款基于PC-002改造的全新分子PC-002p用于治疗MYC+的肿瘤，可能也是Survivin抑制剂，专利暂未披露。 WBC100 图5：WBC100结构 WBC100是浙大医学院和第二军医大学联合开发的雷公藤甲素的缬氨酸酯衍生物。雷公藤甲素的靶点较多，尚未完全研究清楚其抗肿瘤机制，能够抑制包括NF-κB、HSF1、MDM2等多种靶点，对多种肿瘤细胞具有较强的增殖抑制作用。杭州卫本药业拥有WBC100的全球权利，已列入开发管线（wb001），目前处于I期临床研究阶段（CTR20211600）。2022年的一篇Adv. Sci.及专利WO2021208787报道WBC100是一种口服Myc分子胶，靶向c-Myc的NLS1-Basic-NLS2区域，通过E3泛素连接酶CHIP介导的26S蛋白酶体途径降解c-Myc蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡，对多种c-Myc过表达的血液瘤和包括PDAC、NSCLC、HCC及CRC在内的实体瘤细胞有增殖抑制作用。并在极低剂量（0.1mpk）抑制c-Myc过表达AML、胰腺癌和胃癌肿瘤生长[9]。笔者并不质疑WBC100能够直接/间接/共价/非共价靶向c-Myc，但是从其结构来看，更相信Myc只是WBC100发挥抗肿瘤作用微不足道的靶点之一。WBC100结构中多个不稳定环氧丙烷结构的体内安全性也需慎重考虑。 GT-19077/GT-19715 苏州开拓药业管线中有两款靶向Myc的药物。其中，GT-19077是小分子Myc-Max蛋白-蛋白相互作用抑制剂，GT-19715是c-Myc/GSPT1双靶点降解剂，已经在IND阶段。图6：开拓药业专利中代表性结构与来鲁华课题组筛选的Myc抑制剂[6]及结构相似性cIAP1配体[7] 推测GT-19077可能来源于专利（WO2021004391/ WO2022089556），为含有硼酸或硼酸酯类的小分子化合物（图6），其结构基础推测是北大来鲁华课题组虚拟筛选出来的PKUMDL-YC-1205[6]。PKUMDL-YC-1205是Fmoc/Trt保护的天冬酰胺，看起来很是奇怪的一个分子，开拓将其保护基和氨基酸部分进一步改造，获得硼酸或硼酸酯类化合物。但是仔细推敲这些小分子，又像是cIAP1的配体[7]。含有硼酸或硼酸酯的小分子抑制剂可能是通过共价靶向c-Myc上的特定氨基酸增强与c-Myc的结合而发挥作用。图7：开拓药业专利中代表性结构及分子胶CC-885/CC-90009结构 GT-19715可能来源于开拓药业的降解剂专利（CN115504963/WO2022268066），分析其结构，似乎是在抑制剂基础上再加上Cereblon配体获得，但看起来更像是在GSPT1分子胶CC-90009/885的尾巴上加上Fmoc的类似基团（图7），不知是GT-19715降解谱筛选到了GSPT1，还是在分子胶的研发过程中加上了Myc抑制剂的结构。对于GT-19715是分子胶还是降解剂，开拓在不同的会议中定义不同，猜测GT-19715结构可能是CN115504963中化合物A153。从抑制剂和降解剂结构上看，虽然是宣传靶向Myc蛋白，但是脱靶风险非常高，当然降解剂已经明确是c-Myc/GSPT1双靶点。从多次会议公布的临床前药效模型来看， GT19630 (DC50=1.5 nM / IC50= 0.33 nM in HL-60；GT19715是 GT19630的盐型) ip给药在HL-60异种移植模型中有效地降解GSPT1，同时完全降解c-Myc，并在低剂量0.3 mg/kg/bid时抑制肿瘤生长，未引起体重明显下降，显示出良好的治疗效果和安全性。 GSPT1降解剂CC-90009的临床适应症也是AML/MS，临床前CC-90009对包括HL-60细胞在内的多种AML细胞具有亚纳摩级别抑制活性[8]。所以，在AML模型中GT19715发挥抑瘤作用究竟是降解Myc还是GSPT1所导致，抑或降解两个蛋白的协同作用，值得进一步探讨，毕竟在细胞增殖抑制中协同作用并不明显。开拓官方在多次会议中也披露GT19715能够抑制前列腺癌LNCap和耐药模型22RV-1肿瘤生长，并且能够促进AR-V7降解。同时，GT19715能够抑制小细胞肺癌细胞增殖和肿瘤生长，并促进c-Myc和N-Myc的降解。同一款分子胶或降解剂，在低浓度下，能够在不同肿瘤中促进包括c-Myc/N-Myc/GSPT1/GSPT2/CK1 alpha /IKZF1/AR-V7等多个蛋白的降解，笔者对这样一款超越分子胶或降解剂降解范围的分子的安全性不禁担忧。另外，不同于其他蛋白，Myc与Max蛋白间相互作用被阻断后，稳定性变差而降解，GT19715究竟是通过抑制Myc-Max蛋白-蛋白相互作用还是通过泛素-蛋白酶降解系统发挥作用，抑或是共同发挥作用，也是值得进一步验证。但是从公开数据来看，加入蛋白酶体抑制剂MLN9708能够抑制GT19715对Myc的降解，似乎泛素化降解发挥了一定作用。 ICX-101 ICX-101是Incurix开发的一种口服小分子Myc抑制剂，阻断c-Myc-Max异二聚体与DNA-E-box结合。官网披露EMSA/转录组实验验证了ICX-101对Myc具有选择性。 Incurix是韩国国立癌症中心下属子公司，主要研究肿瘤相关转录因子。韩国国立癌症中心专利（WO2012093741/WO2018021810/WO2018021849）显示其结构可能如图8所示，化合物51/56对包括膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、白血病、胰腺癌、结直肠癌等肿瘤细胞的增殖抑制在μM级别，在肺癌（NCI-H1299）、前列腺癌（DU145）模型中抑制肿瘤生长。目前正在进行GLP和生物标记物研究，计划于2022年底进行临床试验，当前检索官网，仍未见临床消息。图8：WO2018021849专利中代表性分子 IDP-121/IDP-410 IDP Pharma 开发了两款肽类Myc抑制剂，其中IDP-121靶向c-Myc用于治疗c-Myc驱动肿瘤。IDP-410靶向N-Myc用于治疗脑胶，IDP-410能搜索到的数据较少。 IDP Pharma专利WO2019048679中披露了靶向c-Myc的拟肽S09、S14、IDP-P1708160和IDP-P1708161用于治疗多发性骨髓瘤（优选S09）。这些拟肽以c-Myc的一段基序为基础，通过“订书肽”形式维持野生肽的α-螺旋结构，增加其体内稳定性，阻断c-Myc与Max间形成复合物发挥抗增殖作用。专利数据显示这些拟肽在多种多发性骨髓瘤（MM）细胞系中具有μM水平的细胞毒作用，强于小分子抑制剂10058-F4，可作为单一药剂或与其他药物联合使用。体内外与标准疗法地塞米松和硼替佐米或环磷酰胺的药物的三联治疗中表现出协同抗肿瘤作用。目前IDP-121处于IND申请阶段，相较于野生型序列，IDP-121提高了稳定性，但在多发性骨髓瘤模型中单药抑瘤效果较差，与地塞米松、硼替佐米或环磷酰胺的二联或三联疗法中显示出显著的增强效果，临床首选适应症可能会是联用标准疗法用于标准疗法治疗失败的多发性骨髓瘤。图9：专利WO2019048679中代表性结构 c-Myc 蛋白表达抑制剂由于 c-Myc 蛋白缺乏稳定的构象和适合的小分子结合口袋，理性设计直接结合Myc的抑制剂具有较高挑战性。因此，也有一些biotech另辟蹊径，从c-Myc的转录和翻译入手，如Arrakis Therapeutics有一款靶向c-Myc mRNA的小分子，通过抑制c-Myc蛋白的表达，从而阻断Myc的功能，目前该项目正处于lead发现阶段。 Anima Biotech同样有一款c-Myc mRNA调节剂，专利WO2022150316披露一系列含硫三环结构分子，能够在细胞水平抑制c-Myc蛋白的翻译，代表性化合物332对c-Myc 依赖性A549肿瘤生长具有显著较强的抑制作用（3 mg/kg twice weekly，ip），目前该项目也处于lead优化阶段。图10：专利WO2022150316中分子332 c-Myc降解剂针对Myc这一难成药靶点，直接靶向Myc很难获得高亲和力分子，因此基于弱结合的抑制剂开发降解剂似乎是一个思路。蛋白降解领域的两家先驱Arvinas和Nurix Therapeutics均有一款靶向Myc的药物在临床前研发阶段，目前暂无专利披露。开拓GT19715究竟是Protac还是PPI抑制剂，抑或是c-Myc的分子胶，也还是值得进一步验证。笔者有个小疑问，c-Myc蛋白或mRNA半衰期低于半个小时，抑制剂干扰Myc-Max的相互作用后即可使Myc蛋白不稳定，促进降解，而在此基础上设计降解剂的有何更深层次的考虑？其他小分子 10074-G5和10058-F4是最早一批通过实验筛选发现的直接结合c-Myc蛋白的小分子，也是经分子水平、细胞水平和体内药效验证的c-Myc直接抑制剂。虽然存在荧光或典型的PAINS结构，这些化合物在分子水平通过FP、STD-NMR、2D-NMR、EMSA、CD等结合或竞争性实验验证能够直接结合在c-Myc上，并且明确10074-G5结合在c-Myc的aa363-481，10058-F4结合在aa404-412区域。通过直接结合在c-Myc蛋白上，进一步阻断Myc-Max的相互作用及Myc/Max复合物和DNA的相互作用。在细胞水平，这些分子能够抑制c-Myc依赖性的细胞增殖，下调c-Myc的转录活性，使细胞周期阻滞在G0/G1期等。由于筛选得到分子活性和理化性质不佳，研究者对10074-G5和10058-F4系列进行了多轮改造，3jc48-3的靶标活性和细胞活性略有提高，但是在体内药效并未体现出较优的抗肿瘤效果。但10074-G5和10058-F4结构简单，分子量较小，可作为苗头化合物进一步优化。化合物MICMI-6/7也经过分子、细胞及体内药效的验证，但是体内抗肿瘤效果一般，从其结构来看，都具有较大的刚性平面，且质子化能力较强，假阳性概率较高，不太适合进一步优化。 KDJ-Pyr-9这类联芳环结构与10074-G5结合在相同c-Myc蛋白序列，通过阻断Myc/Max-DNA相互作用抑制下游基因转录及细胞增殖，但分子刚性太强，分子量过大，有待于进一步优化。 Mycro1系列分子是基于Myc/Max-DNA的FP方法筛选出的化合物，对Myc-Max蛋白-蛋白相互作用具有较强的抑制作用，但对其他转录因子如CEBP/CEBP等的选择性较差。 MYCi361/975是基于已知c-Myc抑制剂构建药效团虚拟筛选、并进一步优化获得的c-Myc抑制剂，结合位点与10074-G5类似，这类分子是目前验证的较为充分的Myc抑制剂，从靶点结合到细胞增殖抑制、周期阻滞、Myc蛋白降解、下游基因转录抑制，系统验证了分子功能。但是此类分子的溶解度极差，单药抗肿瘤活性不强，成药性较差，有待于进一步优化。 KSI-3716是通过EMSA筛选得到的干扰c-Myc-Max复合物与DNA相互作用的小分子，同样能够抑制c-Myc的转录活性、细胞增殖及诱导细胞周期阻滞。KSI-3716本身具有较强的心脏毒性，因此后续开发了WO2018021849专利结构类似的含硫类分子。 Insilico在JPM2023最新披露的管线中也有一款在研c-Myc抑制剂，用于治疗肝癌，目前还处于discovery阶段。纵观这些早期研究中的小分子，整体上在靶标水平的结合能力不强，都在μM级别，细胞水平对多种c-Myc驱动肿瘤细胞增殖有抑制作用，但活性也不高，多数分子的溶解度、稳定性等理化性质不佳，这些分子多以iv或ip方式给药研究体内药效，在不同的肿瘤模型中，虽然展现出一定的抑瘤作用，但是效果一般，并未见到能消退肿瘤，多数分子的成药性较差。总结 c-Myc在多种肿瘤中表达异常，应用前景广阔。目前c-Myc直接抑制剂和间接抑制剂的开发尚处于早期阶段，已经发现的小分子抑制剂的成药性差，不足以支撑临床研究，亟待发现成药性更优的抑制剂。无序蛋白的药物开发有很大困难，许多biotech/AI制药公司把c-Myc这类难成药靶点作为管线开发，利用自家的平台优势，挑战难成药靶点药物的开发，一定会推动c-Myc抑制剂的研究进展。不过换个角度来看，虽然c-Myc在70%的肿瘤中表达失调，但是异常表达的c-Myc是肿瘤的直接驱动因素还是肿瘤发生发展的一个表现？开发c-Myc抑制剂能否在临床上对多种c-Myc失调的肿瘤有治疗效果？c-Myc抑制剂开发的高难度是否与其临床价值所匹配？相信随着越来越多的企业开始关注c-Myc抑制剂的开发，上述问题终将得到解答。参考文献 [1] Mullard A. Climbing cancer's MYC mountain. Nat Rev Drug Discov. 2022 Dec;21(12):865-867. [2] Madden SK, de Araujo AD, Gerhardt M, Fairlie DP, Mason JM. Taking the Myc out of cancer: toward therapeutic strategies to directly inhibit c-Myc. Mol Cancer. 2021 Jan 4;20(1):3. [3]http://www.peptomyc.com/results-revealed-from-phase-i-clinical-trial-of-the-first-drug-to-successfully-inhibit-the-myc-gene-which-drives-many-common-cancers/ [4] http://www.zkbymed.com/Index/Index/zixuncont/id/133 [5] Haque R, Song J, Haque M, Lei F, Sandhu P, Ni B, Zheng S, Fang D, Yang JM, Song J. c-Myc-Induced Survivin Is Essential for Promoting the Notch-Dependent T Cell Differentiation from Hematopoietic Stem Cells. Genes (Basel). 2017 Mar 6;8(3):97. [6] Yu C, Niu X, Jin F, Liu Z, Jin C, Lai L. Structure-based Inhibitor Design for the Intrinsically Disordered Protein c-Myc. Sci Rep. 2016 Mar 2;6:22298. [7] Shibata N, Nagai K, Morita Y, Ujikawa O, Ohoka N, Hattori T, Koyama R, Sano O, Imaeda Y, Nara H, Cho N, Naito M. Development of Protein Degradation Inducers of Androgen Receptor by Conjugation of Androgen Receptor Ligands and Inhibitor of Apoptosis Protein Ligands. J Med Chem. 2018 Jan 25;61(2):543-575. [8] Surka C, Jin L, Mbong N, Lu CC, Jang IS, Rychak E, Mendy D, Clayton T, Tindall E, Hsu C, Fontanillo C, Tran E, Contreras A, Ng SWK, Matyskiela M, Wang K, Chamberlain P, Cathers B, Carmichael J, Hansen J, Wang JCY, Minden MD, Fan J, Pierce DW, Pourdehnad M, Rolfe M, Lopez-Girona A, Dick JE, Lu G. CC-90009, a novel cereblon E3 ligase modulator, targets acute myeloid leukemia blasts and leukemia stem cells. Blood. 2021 Feb 4;137(5):661-677. [9] Xu Y, Yu Q, Wang P, Wu Z, Zhang L, Wu S, Li M, Wu B, Li H, Zhuang H, Zhang X, Huang Y, Gan X, Xu R. A Selective Small-Molecule c-Myc Degrader Potently Regresses Lethal c-Myc Overexpressing Tumors. Adv Sci (Weinh). 2022 Mar;9(8):e2104344. END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，合作详询：王晨 180 1628 8769

临床结果AACR会议临床1期蛋白降解靶向嵌合体细胞疗法

2024-04-21

·精准药物

【Nature Medicine】首款MYC抑制剂完成临床I期试验

肿瘤药理学研究交流群在人类癌症中，MYC 是一种经常失调的癌基因，也是癌症治疗中“理想中”的靶点。它作为一种多效性转录因子，协调涉及细胞增殖、细胞生长、代谢、凋亡和免疫抑制的转录程序。在生理条件下，这些活动通常是短暂的并且与组织再生程序相关。然而，在癌症中，MYC 及其所有功能不断受到上游致癌信号的影响，从而持续允许癌症的发生和/或维持。有人提出，在这些异常条件下，MYC 可以充当全局放大器，增加所有活性启动子的输出，导致癌细胞中的超转录。所有这些因素都表明 MYC 是一个极好的治疗靶点，但一些技术困难，特别是蛋白质本质上无序的性质，迄今为止阻碍了临床上可行的 MYC 抑制剂的开发。OMO-103 是一种基于 Omomyc 的药物，由 91 个氨基酸的小蛋白组成，Omomyc 可导致 MYC 显性失活，最初设计并发表于 1998 年，作为研究 MYC 扰动的实验室工具，后来用于模拟 MYC 抑制及其在不同疾病中的显着治疗潜力。小鼠癌症模型，它还显示出安全性和耐受性。Omomyc 干扰 MYC 与其专性伴侣MAX 的二聚化，并抑制它们与共有 DNA 结合位点（E-box序列）的相互作用。Omomyc 将 MYC 隔离在无法结合 DNA 的蛋白质二聚体中，同时还与 MAX 形成同二聚体和异二聚体，MAX 占据具有转录非活性蛋白质复合物的 E-box，从而阻止 MYC 靶标的转录。最近发现纯化的 Omomyc微型蛋白具有意想不到的细胞穿透特性，促使其发展成为一种药理学工具，在体外和小鼠非小细胞肺癌 (NSCLC) 和三阴性乳腺癌模型中均显示出治疗功效，并为其临床开发开辟了道路。在这些情况下，Omomyc 在鼻内和静脉内给药以及诱导 MYC 转录程序关闭和肿瘤微环境重新编程时均显示出安全性和有效性，概括了 Omomyc 转基因表达的几个关键特征都有治疗作用。在这些临床前模型中，对Omomyc 的反应程度仅与其表达水平相关，而与 MYC 水平无关。在此，报告了一项首次人体 1 期临床试验的结果，该试验旨在评估 OMO-103（一种首创的抗 MYC 微型蛋白）的安全性、药代动力学 (PK) 和初步活性迹象。首先，该研究旨在检查安全性和耐受性作为主要结果，药代动力学、推荐的 2 期剂量和初步活性迹象作为次要结果。采用经典的 3 + 3 设计，以 21 天为周期，每周静脉注射单药 OMO-103 剂量递增，涵盖六个剂量水平 (DL)。共有 22 名患者入组，治疗持续至疾病进展。其次，最常见的不良事件是 1 级输注相关反应，发生在 10 名患者中。DL5 时发生一种剂量限制性毒性。再次，药代动力学表现出非线性，在 DL5 时出现组织饱和迹象，血清中的终末半衰期为 40 小时。最后，在可评估反应的 19 名患者中，有 12 名达到了药物抗肿瘤活性评估的预定 9 周时间点，其中 8 名患者通过计算机断层扫描显示疾病稳定。一名根据实体瘤反应评估标准被定义为疾病稳定的患者显示，在最佳反应下，总肿瘤体积减少了 49%。转录组分析支持肿瘤活检中的靶点参与。此外，还确定了一系列可溶性因子，临床上受益于 OMO-103 的患者表现出MIP-1β、IL-8、CD62E 和 GM-CSF较低的水平，它们是潜在的药效学和预测反应标记物。根据所有这些数据，推荐的2期剂量确定为DL5（6.48mg·kg−1 ）。Peptomyc (www.peptomyc.com) 是 VHIO（Vall d’Hebron 肿瘤研究所，西班牙）和 ICREA（加泰罗尼亚研究与高级研究所）的合创公司，于 2014 年 12 月在西班牙巴塞罗那成立。该公司专注于开发针对 Myc 癌蛋白的创新细胞穿透肽 (CPP)，用于癌症治疗，并基于 Soucek 博士过去二十年对 Omomyc（迄今为止已知的最好的直接 Myc 抑制剂）的科学研究。它是第一家成功完成 MYC 抑制剂 1 期临床试验的公司。参考Garralda, E., Beaulieu, ME., Moreno, V. et al. MYC targeting by OMO-103 in solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med 30, 762–771 (2024).声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床2期临床结果AACR会议

100 项与 Omomyc 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨肉瘤	临床2期	西班牙	Peptomyc SL初创企业	2024-12-27
晚期恶性实体瘤	临床2期	西班牙	Peptomyc SL初创企业	2021-04-28
结直肠癌	临床2期	西班牙	Peptomyc SL初创企业	2021-04-28
胰腺癌	临床2期	西班牙	Peptomyc SL初创企业	2021-04-28
胰腺导管腺癌	临床1期	西班牙	Peptomyc SL初创企业	2023-08-31
三阴性乳腺癌	临床前	西班牙	Peptomyc SL初创企业	2025-04-29
三阴性乳腺癌	临床前	西班牙	Vall d'Hebron Institut d'Oncologia	2025-04-29

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04808362 (OMO-103 \| MYCure, CTgov)	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 \| 结直肠癌 \| 胰腺癌	22	OMO-103	鬱範廠淵夢繭廠鬱繭鹽 = 蓋網選簾築選願憲淵鏇蓋憲窪網壓願選壓鬱鬱 (構餘壓壓選壓選壓糧餘, 製窪襯鬱構積遞窪憲齋 ~ 網餘遞觸鏇糧壓範窪獵) 更多	-	2024-04-25
NCT04808362 (Pubmed) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤 MYC Expression	19	OMO-103	襯鹽鬱窪夢廠觸觸淵壓(醖窪鹽夢壓顧鏇醖窪餘) = The most common adverse events were grade 1 infusion-related reactions, occurring in ten patients. One dose-limiting toxicity occurred at DL5. 築壓觸齋壓衊夢廠齋鑰 (鹽蓋夢窪積願鬱製蓋獵 )	积极	2024-03-01
NCT04808362 (ENA2022) 人工标引	临床1期	实体瘤	22	OMO-103	鹹觸餘築衊遞廠觸鹹襯(構積襯製蓋憲憲簾蓋糧) = 夢觸襯壓獵窪壓壓衊醖構獵顧製齋餘壓選膚鑰 (積壓廠繭艱鬱選製窪繭 ) 更多	积极	2022-11-01