VVN-461

个人感想： ADC疗法被视为突破自免疾病治疗困局（全是副作用、耐药、应答率不足）的关键之一。尽管艾伯维的早期自免ADC（ABBV-3373， ABBV-154）因各种原因终止开发，但国内药企如映恩生物（靶向BDCA2）、先声药业（靶向IL-4Rα）、恒瑞医药（靶向IL-4Rα和CD40）等已在自免ADC领域积极布局。考虑到JAK/TYK2在免疫细胞的重要作用，将JAKi/TYK2i作为payload，是值得尝试的。 JAKi ADC：ADC在炎症组织中的应用，可能有点像血液瘤，但和实体瘤有较大差异。其中很重要的一点是，其没有实体瘤的封闭性环境来充分发挥payload的旁观者效应。所以，可能需要弥补策略：一是，提高JAKi的IC50，可能要达到10-100pM级别。二是，提高载荷到10-12个，这无疑对JAKi的理化性质提高很高要求。此外，ADC的PK普遍少于6天，和普遍Q4W的生物制品无法比）。还有，JAKi本身只有抑制作用，杀伤细胞的作用很弱最后，这点也是明显不同于肿瘤ADC的payload。还有靶点和linker选择等问题，毫无疑问，用于治疗自免的ADC，可能还有很长一段路要走！ 虽然乌帕替尼也带有FDA 对JAK 抑制剂类药物的黑框警告，但其销售业绩还是很不错。这可能是由于乌帕替尼是高选择性 JAK1 抑制剂，同类风险发生率可能低于竞品，且其疗效具体有优势。Anyway，医生更关注风险 - 收益比，乌帕替尼的疗效收益远高于可控风险，临床认可度持续提升。 药物的巧妙设计，不是空穴来风，永远跟着生物学认知的深入走。要因地制宜+就地取材=基于精巧的细胞调控机制。 一，JAK-STAT信号通路的发现 上世纪80年代末，科学家困惑：当干扰素像钥匙一样插到细胞膜表面的“锁”（受体）上，细胞核里的基因为什么能在几分钟内就“听”到命令，并大量生产抗病毒蛋白？ 当时已知的G蛋白和受体酪氨酸激酶等信号通路，都像需要多个中继站的传话游戏，但无法解释这种“从细胞膜到细胞核”的直达。细胞里一定存在一条不为人知的专线！1，两条路径，一个目标 达内尔James Darnell选择了“生化纯化”技术路线。从被干扰素刺激的细胞“废墟”中，试图分离、纯化出那些迅速进入细胞核的蛋白。这项枯燥且艰巨的工作，落到其博士后傅新元肩上。他需要从成百上千升的细胞培养物中，提取出微克级的目标蛋白。最终，他成功分离并测序了一个被称为ISGF-3的蛋白质复合体，其核心是p84/p91和p113等蛋白，这些蛋白上存在一个叫“SH2”的关键结构域。他猜测：正是这个结构域，像挂钩一样，抓住了被激活的受体，从而将信号直接从细胞质传递到了细胞核，兼具“信号转导”和“转录激活”的双重身份！ 几乎同时，斯塔克George Stark用遗传学筛选方法（排除法）：用干扰素诱导的基因启动子（位于细胞核内），驱动一个致死标记物。这样，正常细胞一旦接触干扰素，就会“自杀”。他们对细胞进行诱变，并筛选那些在干扰素环境下仍存活的细胞，其信号通路的某个环节必然发生了断裂。再通过基因互补实验，就能找出那个失活的关键基因。1992年，他们鉴定出一个名为TYK2的蛋白酪氨酸激酶，是干扰素信号传导中不可或缺的组件。 巧合的是，1992年那期《细胞》杂志，前后两篇是傅新元的神秘信号蛋白（即后来的STAT）的论文、斯塔克的关键激酶TYK2的发现。2，命名、连接与确立 达内尔将傅新元的发现命名为“STAT”，全称“信号转导和转录激活因子”，概括了其功能。不久后，更多的“家族成员”被发现：1994年，达内尔实验室的温子龙克隆了STAT3和STAT4，发现它们能被IL-6等多种细胞因子激活，一下子将这条通路的适用范围从干扰素扩展到了更广阔的细胞因子。 与此同时，“JAK”家族也浮出水面。安德鲁·威尔克斯发现了一类结构独特的酪氨酸激酶，因具有两个相似的激酶样结构域，故被命名为Janus激酶。这两个激酶结构域，一个有催化活性，掌管着细胞的炎症、增殖与免疫信号，另一个是无活性的假激酶结构域，负责调控前者的开关。随后，JAK1、JAK2、JAK3相继被确认。 至此，完整的激活机制被勾勒出来： 细胞因子（如干扰素）结合受体，导致受体二聚化。 受体胞内段预先结合的JAK激酶被相互拉近、激活。 活化的JAK磷酸化受体，形成特定的“停靠位点”。 细胞质中游离的STAT蛋白通过其SH2结构域，“钩住”停靠位点，并被JAK磷酸化。 磷酸化的STAT形成二聚体，直奔细胞核，结合特定DNA序列，开启基因转录。 这就是从细胞膜到细胞核的直达高速：JAK-STAT通路。3，更精细的调控 故事总有转折。在基本机制明确后，1995年，还发现STAT蛋白的完全激活，光有酪氨酸磷酸化还不够，还需要一个丝氨酸位点（如STAT3的Ser727）也被磷酸化。这揭示了信号传导的“双键控制”，酪氨酸磷酸化是“启动开关”，而丝氨酸磷酸化则是“增压开关”，共同决定了信号的最终强度。这解释了细胞调控何以如此精妙，也为日后理解药物选择性和副作用埋下了伏笔。 在1992-1995这关键四年，科学家完成了堪称典范的科学探案。而这场基础研究，在二十多年后，在全球的医药产业里开枝散叶。 二，从“又一个激酶”到疾病密码 但此时，JAK依然只是一个“实验室里的靶点”，没人知道它和人类疾病有什么直接关系。O'Shea一辈子都在研究T细胞的活化机制。1994年，他们克隆出了JAK家族的第3个成员JAK3，并发现： JAK3只在造血细胞和免疫细胞里表达，其他组织几乎没有，这是JAK家族里唯一组织特异性表达的； JAK3只和白介素受体的γc结合，而其是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21的共用受体。 JAK3基因的失活突变，会导致严重联合免疫缺陷病（SCID），即“泡泡男孩”病。患病孩子天生没有T细胞和B细胞，免疫系统完全瘫痪，终身生活在无菌的隔离舱里，否则一个感冒就会致命。 这个发现用人类遗传病的证据证明：只要抑制JAK3的活性，就能精准地抑制免疫细胞的过度活化；而抑制过度活化的免疫细胞，就能治疗自身免疫病。 O'Shea的研究成果，立刻吸引了全球药企的目光。其中反应最快的，是辉瑞。 三，第一个JAK抑制剂 1993年，辉瑞很快和O'Shea达成了合作：研发一款高选择性的JAK3抑制剂，替代当时器官移植领域的金标准药物环孢素。 这是一场看似稳赚不赔的豪赌。当时的器官移植抗排斥药物，副作用极大，一款口服、精准、副作用小的JAK3抑制剂，是很有吸引力的。辉瑞投入了巨资，开启了高通量筛选。 他们从几十万种化合物里，找到了能有效抑制JAK3的先导分子+结构优化；2000年，候选化合物被确定=CP-690550，也就是托法替尼。临床前研究的结果：强效抑制JAK3（对JAK3，JAK2，JAK1的IC50=1 ，20和112nM）。 2001年，托法替尼进入临床，但II期临床显示，其抗排斥效果远不如环孢素，想要达到有效的效果，必须用高剂量，但高剂量导致严重的感染风险和造血系统副作用。 就在这时，一个意外的临床观察出现，那些同时患有类风湿关节炎RA的肾移植患者，服药后，关节的肿胀、疼痛症状，出现了缓解，炎症指标也显著下降！ 他们立刻调转方向，2006年，托法替尼治疗RA的II期临床公布：治疗6个月，托法替尼组的ACR20应答率（20%的症状改善）>70%，ACR50=40%，ACR70达到20%，而安慰剂组的ACR20只有20%！ 这个疗效，和当时统治RA市场的TNF-α单抗（阿达木单抗等）相当，而托法替尼最大的优势是：口服药，不用像生物制剂注射。 但为了证明其价值，托法替尼必须拓展适应症，第一次成功发生在银屑病关节炎PsA。 III期研究（如OPAL Broaden和OPAL Beyond）：托法替尼对PsA疗效显著，5mg每日两次剂量组的ACR20应答率中位数达51%，而10mg剂量组升至68%。 令人关注的是，对于使用阿达木单抗疗效不足的患者，使用托法替尼被证明是可行的，疗效得以维持！ 2017年，FDA批准托法替尼用于PsA。适应症拓展的成功，强化了其作为“广谱”免疫调节剂的故事逻辑，为后续进军溃疡性结肠炎等更大市场提供支持。 就在托法替尼出现转机时，另一场关于JAK靶点的试验，正在悄然发生，其主角是一家当时名不见经传的Incyte。 四，芦可替尼和JAK2 和辉瑞不同（JAK3），Incyte的研发重心是JAK2，可一直找不到JAK2驱动的疾病，转机，来自基础的突破。 1951年，William Dameshek提出了骨髓增殖性肿瘤（MPN）的概念，包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化。这类疾病的特征：骨髓里的造血细胞不受控制地过度增殖，患者会出现血栓、骨髓衰竭，最终死亡。但没人知道这类疾病的驱动原因是什么，治疗只能靠羟基脲这种化疗药，副作用极大。 2005年，四个的研究团队，几乎同时发表了同一个重要发现： William Vainchenker和Anthony Green团队在真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化患者中，都发现了这个高频突变。 Zhao Xing和Ross Levine团队证实这个突变会让JAK2激酶活性持续激活，是MPN的核心驱动突变。 这个突变就是JAK2 V617F，像一个被卡住的开关，让JAK2激酶活性永远处于“打开”的，不受控制地驱动造血细胞增殖，最终导致MPN。这个发现，解开了困扰血液学界半个多世纪的谜题，也让JAK2瞬间从一个“模糊的靶点”，变成了一个有明确疾病驱动的“成药靶点”。 Incyte立即攻关JAK2抑制剂的优化，筛选出了对JAK1和JAK2有强效抑制作用的候选化合物INCB18424 = 芦可替尼（对JAK1、JAK2和JAK3的IC50=3.3、2.8 和428 nM）。 2008年，芦可替尼的III期临床COMFORT启动，结果显示：治疗24周，芦可替尼组42%的患者脾脏体积缩小超过35%（骨髓纤维化最核心的临床终点），而安慰剂组=0.7%；患者的症状、生活质量都出现了显著改善。 这是第一个能显著延长骨髓纤维化患者生存期的药物！ 而Incyte作为一家小公司，2009年，和诺华达成合作。同年，Incyte又和礼来达成合作，共同开发另一款JAK抑制剂INCB28050，也就是后来的巴瑞替尼（对JAK1、JAK2的IC50=5.9、5.7nM）。一靶点，卖两次！ 这两笔合作改变了JAK赛道的格局。诺华和礼来，正式杀入了JAK赛道，和辉瑞形成了三足鼎立。 2011年，FDA批准芦可替尼上市，用于治疗中高危骨髓纤维化，是首个获批的JAK抑制剂。2012年，FDA批准托法替尼上市，用于治疗中重度RA，这是首个获批用于自身免疫病的JAK抑制剂。 JAK靶点，正式从实验室走进了临床，开启了属于它的黄金时代。 五，扩张的边界 上市之后的JAK抑制剂，开启了适应症扩张之路。 辉瑞不断挖掘托法替尼的潜力，2013年获批银屑病关节炎，2017年获批溃疡性结肠炎，2020年获批强直性脊柱炎，2021年获批幼年特发性关节炎，成为了适应症最广的JAK抑制剂之一。 芦可替尼也不甘落后，2014年获批真性红细胞增多症，2019年获批急性移植物抗宿主病GVHD，2021年获批慢性GVHD，成为了GVHD治疗的基石药物。 礼来的巴瑞替尼，也在2017年于欧盟获批，2018年在美国获批，用于RA，随后获批了银屑病关节炎、强直性脊柱炎、斑秃等适应症。 这时，JAK抑制剂的研发，成为了超级风口。几乎所有的大药企，都布局了JAK靶点，国内的恒瑞、泽璟、信达等纷纷入场，赛道瞬间从蓝海变成了红海。 而在这场扩张中，最令人意外的，是巴瑞替尼在新冠疫情中的辅助： 2020年，新冠疫情爆发，重症患者最主要的致死原因，是失控的细胞因子风暴而JAK-STAT通路，正是这些炎症因子信号传递的核心。 礼来立刻意识到，巴瑞替尼或许能抑制炎症风暴。临床显示，巴瑞替尼组28天全因死亡率，从安慰剂组的13%降到了8%，相对死亡风险降低了48%。 2020年，FDA给巴瑞替尼颁发了新冠重症治疗的紧急使用授权。这款原本用于类风湿关节炎的药物，成为了抗疫的核心武器之一。 另一个意外发现，来自托法替尼的“肌酐升高”： 很多服用托法替尼的类风湿关节炎患者，血清肌酐水平会升。而肌酐升高，通常是肾功能受损的红色警报，这让很多医生和患者对托法替尼心生顾虑。 后来发现：托法替尼导致的肌酐升高，不是因为伤肾，而是因为它让患者萎缩的肌肉重新长回来了。肌酐是肌肉代谢的产物，肌肉总量增加，血肌酐自然会升高。接受托法替尼治疗的患者（平均60岁），肌肉量平均增加了5%！要知道健康人每年都会自然流失0.4%的肌肉。 六，繁荣背后的阴影 第一代JAK抑制剂的缺陷，很快就暴露了：作为ATP竞争性抑制剂，而JAK家族的ATP结合口袋高度相似，不可避免地会出现脱靶，带来了严重的安全问题： 抑制JAK2：影响红细胞和血小板的生成，导致贫血、血小板减少； 过度抑制JAK1和JAK3：导致免疫系统过度抑制，增加严重感染、结核、带状疱疹的风险； 长期抑制JAK通路：增加血栓、严重心血管事件、恶性肿瘤的风险。 2019年，FDA基于托法替尼的长期安全数据，给所有口服JAK抑制剂，都加上了黑框警告：提示严重感染、恶性肿瘤、血栓、心血管事件和死亡的风险。这个黑框警告，给整个JAK赛道泼了一盆冷水，也让第一代非选择性JAK抑制剂的发展，遇到了天花板。比如，要求患者在用过TNF抑制剂等生物制剂后仍无效或不耐受时，才可考虑使用托法替尼。 随之而来的，是一系列惨痛的失败案例： 1，吉利德的非戈替尼：这款由比利时Galapagos研发的高选择性JAK1抑制剂，曾被认为是best-in-class。2015年，吉利德豪掷20亿美元，买下了它。但2019年，FDA拒绝了它的上市，理由是对高剂量下的睾丸毒性风险！尽管它后来在欧盟、日本获批。2023年，它在克罗恩病的III期临床中，又未能达到主要终点！这款曾经的明星药物，最终沦为了二线选择。 2，阿斯利康的佩菲替尼：这款高选择性JAK1抑制剂，在II期临床展现出了优异的疗效和安全性，但在III期试验中，多名患者出现了严重的肝脏毒性，甚至出现肝衰竭的死亡病例，不得不紧急终止了所有临床试验！ 3，实体瘤领域的全面溃败：几乎所有药企都尝试过把JAK抑制剂用于实体瘤治疗，但临床几乎都失败。因为JAK2突变在实体瘤中极其罕见，JAK-STAT通路在实体瘤中只是辅助通路，而非核心驱动，单药治疗几乎没有效果，联合治疗的获益也非常有限。 这些问题，让整个行业开始反思：JAK抑制剂的未来，到底在哪里？ 七，进化与新生=精准狙击 第一代JAK抑制剂的困境=疗效与安全性的平衡难题。第一代JAK抑制剂如托法替尼，作用模式类似于霰弹枪=同时抑制JAK1、JAK2、JAK3等多个靶点。这种广谱抑制带来了疗效，但也导致了安全性问题隐患。 研究表明，不同JAK亚型主导不同的生理路径： JAK1和TYK2主要参与炎症信号转导； JAK2与造血功能（红细胞、血小板生成）息息相关； JAK3则主要影响淋巴细胞功能。 因此，选择性抑制JAK1和/或TYK2，同时尽可能避免抑制JAK2和JAK3，成为第二代研发的核心逻辑=就能在保留抗炎疗效的同时，最大程度降低副作用。1，第二代=高选择性JAK1抑制剂 艾伯维的乌帕替尼，通过独特的“三环”分子结构设计，实现了对JAK1的高选择性，是JAK2、JAK3和TYK2的约40倍、130倍和190倍。2019年，FDA批准了艾伯维的乌帕替尼上市，用于RA，这是首个高选择性JAK1抑制剂。 乌帕替尼的上市，改写了JAK赛道的格局。它的III期临床数据，在类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、巨细胞动脉炎等几乎所有的自身免疫病适应症里，都展现出了超越第一代JAK抑制剂和生物制剂的疗效，同时安全性也显著提升。 2023年，乌帕替尼的全球销售=59.71亿美元，同比增长50.44%，成为了艾伯维接替“药王”修美乐的核心。预计，2027年销售=110亿美元，成为新一代的“药王”。 辉瑞也迅速跟进，2022年，FDA批准了其阿布昔替尼上市，用于中重度特应性皮炎，对JAK1的选择性，是JAK2的28倍，JAK3的340倍。24年销售额为2.15亿美元。头对头临床试验显示，它的皮损清除疗效，显著优于当时AD的金标准=度普利尤单抗，而且口服吸收迅速，1-2周就能快速缓解瘙痒，彻底改变了特应性皮炎的治疗格局。2，第三代=TYK2变构抑制剂 高选择性JAK1抑制剂，虽然大幅提升了安全性，但依然没有摆脱ATP竞争性抑制的局限。 真正的革命，来自对JAK激酶“JH2假激酶结构域”的利用。其虽然没有催化活性，却负责调控JH1激酶结构域的开关，而且四个JAK亚型的JH2结构域，氨基酸差异大，能实现选择性靶向。通过结合JH2结构域，用变构调节的方式，把JAK激酶锁定在非活性状态。 这场革命的领跑者，是BMS。2022年，FDA批准了其上市，用于中重度斑块状银屑病，是首个获批的TYK2变构抑制剂。 氘可来昔替尼结合TYK2的JH2假激酶结构域，通过变构调节，把TYK2锁定在非活性状态，只抑制TYK2介导的IL-12、IL-23和IFN-I等细胞因子，其可能在银屑病、IBD、SLE等疾病中至关重要。 临床结果：治疗16周，氘可来昔替尼组的PASI 75应答率（皮损清除75%）达到58.7%，PASI 90达到38.1%，远超安慰剂组，也优于上市的阿普斯特。更关键的是，其安全性好，严重感染、血栓等发生率，和安慰剂组近似，唯一没有传统JAK抑制剂的黑框警告。 2023年，氘可来昔替尼又获批了CD适应症。它的成功，为JAK抑制剂的研发，打开了全新的大门。 在这场竞赛中，中国的药企也实现了突破。2025年，恒瑞的硫酸艾玛昔替尼片获批上市，成为中国首个自主研发的高选择性JAK1抑制剂。同年，泽璟制药的盐酸吉卡昔替尼片获批上市，用于中高危骨髓纤维化，成为中国首个自主研发的JAK抑制剂，在脾脏缩小、贫血改善等方面，展现出了优异的疗效。 八，潜在的千亿市场 托法替尼在RA上的成功仅仅是开胃菜。当确认JAK-STAT通路是炎症的“中央处理器”，商业逻辑发生了转变：从针对单一疾病的“特效药”，转向面向多种免疫疾病的“广谱抗炎剂”。市场的天花板是由JAK抑制剂能够成功登陆的适应症数量与规模决定。1，广谱抗炎剂的诞生 托法替尼2012年获批RA后，辉瑞并未止步。基于JAK通路在多种炎症疾病中的核心作用，其临床管线迅速横向铺开。进军银屑病关节炎PsA 2017年，托法替尼成功将适应症拓展至PsA。数据显示，其 5 mg每日两次剂量组美国风湿病学会改善20%（ACR20）应答率为51%，而10 mg每日两次组达到68%，显著优于安慰剂。这初步验证了“同一机制，多病通用”的可行性。攻克溃疡性结肠炎UC 2018年，基于OCTAVE研究，托法替尼再下一城。在为期8周的诱导期，其10 mg每日两次剂量组的临床缓解率（16.6%-18.5%）显著高于安慰剂组（3.6%-8.2%）。在52周的维持期，5 mg和10 mg剂量组的缓解率分别达到34.3%和40.6%。至此，托法替尼完成了从关节到皮肤再到肠道的“炎症三角”覆盖。 每一次适应症拓展，都转化为销售额的爬升。从上市首年的1.14亿美元，到后续年份的持续增长，托法替尼证明了“标签扩展”是比单纯提高市场渗透率更强大的增长引擎。其逻辑=核心机制 + 大型III期临床 = 新的市场准入证。2，二代药物的降维打击 如果说托法替尼是“泛JAK抑制”下的广谱探索，那么以乌帕替尼、巴瑞替尼、阿布昔替尼为代表的二代高选择性抑制剂，则凭借更优的安全性，打开了更广阔、更具商业价值的全新市场。 特应性皮炎AD成为主战场。这是一个规模在2023年已达136.2亿美元的庞大市场。乌帕替尼凭借Measure Up 1 & 2研究，在第16周即实现约70%-80%的患者达到皮损显著改善（EASI-75），于2022年获批，2023年销售额飙升至约27亿美元，AD是核心贡献。阿布昔替尼同样聚焦AD，在纳入中国医保后快速成长，2023年在华销售额达1.51亿元。 斑秃AA从罕见病变成热门赛道。巴瑞替尼的III期BRAVE-AA研究显示，治疗一年后，4 mg剂量组有54.1%的患者实现显著毛发再生（头皮覆盖率≥80%）！2023年全球销售额为9.23亿美元。斑秃适应症的成功再次证明：一个曾经缺乏有效疗法的患者群体，是潜在的高价值的市场。 第二代药物的高选择性，降低了监管和医生对安全性的顾虑，使其能够攻入患者基数巨大（如AD）或需求极度迫切（如斑秃）的领域，从而实现了对第一代药物的商业超越。3，商业博弈 适应症扩张的背后是药企与监管、支付方、竞品、未来仿制药的复杂博弈。 与监管的博弈：托法替尼上市时，FDA仅批准5 mg剂量用于RA，拒绝10 mg，并附加黑框警告和强制上市后研究（ORALSURV）。这限制了其初期市场潜力。而非戈替尼的案例更为典型：尽管其获得EMA批准，但FDA出于对200 mg收益风险比的担忧，要求提供更多安全性数据而拒绝了其申请。这体现了监管机构对JAK抑制剂风险的“类别化”审慎。 与支付方的博弈：在中国市场，医保谈判是放量的关键闸门。2023年中国JAK抑制剂市场销售为21.5亿元，乌帕替尼、巴瑞替尼、阿布昔替尼等纳入医保后，销售额均呈现数倍增长。支付方的认可，决定了药物在庞大患者群中的可及性和商业天花板。 与竞品的头对头博弈：头对头比较试验是争夺市场的终极手段。乌帕替尼的SELECT-PsA 1研究显示，其疗效非劣于甚至优于王牌生物制剂阿达木单抗。在AD领域，阿布昔替尼的JADE COMPARE研究也设计了与度普利尤单抗的头对头比较。 与未来的仿制药博弈：乌帕替尼的核心化合物专利已在中国无效，至少已有6家仿制药企业虎视眈眈。 因此，JAK抑制剂的“千亿市场”并非一蹴而就。其市场宽度：由获批的适应症数量决定，从RA、PsA、UC，到AD、斑秃、强直性脊柱炎……名单仍在延长。其市场深度：由在每个适应症中，相对于传统治疗（如MTX）和生物制剂（如TNF抑制剂）的竞争优势，以及能否获得医保支付来决定。 在这场千亿市场追逐中，监管的黑框警告如同一根刺，提示着这场商业狂飙的内在边界。而这，正是下一个叙事必须直面和解决的问题。九，JAK抑制剂的未来 药企和科学家，还在不断探索JAK抑制剂的更多可能。比如，针对JAK2 V617F突变的选择性抑制剂，用来解决MPN患者的耐药问题；JAK-PROTAC蛋白降解剂，通过降解靶点，彻底解决激酶抑制剂的耐药难题；局部用的JAK抑制剂（外用乳膏、吸入制剂）在保证疗效的同时，彻底避免全身副作用；还有更多适应症的拓展，比如系统性红斑狼疮、干燥综合征、肺纤维化、甚至阿尔茨海默病等等。1，JAK3：从缺陷到精准开关JAK3基因突变导致重症联合免疫缺陷（SCID）。这揭示了JAK3在淋巴细胞发育与功能中的非冗余核心地位。它主要与γc链受体结合，介导IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的信号，而这些细胞因子是T、B和NK存活、增殖与功能的生命线。 这一发现如同一把双刃剑：这解释了为什么一代泛JAK抑制剂托法替尼（主要抑制JAK3，然后是JAK2）被黑框警告。极高的淋巴细胞特异性，暗示JAK3可能是实现免疫系统“精准靶向”的靶点。理想中的“下一代”JAK3疗法，不应是全身性的持续抑制，而可能是局部递送、条件性激活或短暂抑制或采用间歇给药方案。2，TYK2：变构抑制的蓝海 如果说JAK3的故事是关于“精准规避”后的再挖掘，那么TYK2则代表了一条更具颠覆性的“另辟蹊径”。TYK2作为JAK家族成员，其功能具有独特偏向：主要介导IL-12、IL-23和I型干扰素的信号通路，不参与影响造血的关键信号，理论上避开了与JAK2相关的贫血、血小板减少等风险。 目前，超过十款TYK2变构抑制剂已进入全球临床阶段，适应症拓展至银屑病关节炎、狼疮、炎症性肠病等领域。TYKi的在研管线：ICP-332（Soficitinib， 诺诚健华）、ICP-488（诺诚健华）、TAK-279（武田）、Envudeucitinib、D-2570（益方）、WD-890（文达医药）、ARTS-011（安锐） 等。3，局部、靶向与条件性递送=破解系统性风险 无论靶点如何优化，只要药物在全身体循环中达到有效浓度，系统性风险就如影随形。因此，终极解决方案可能是将药物精准投送至病灶，而全身几乎不暴露。 局部外用：JAK抑制剂外用乳膏/软膏用于AD、白癜风、斑秃已有多款获批或进入临床。其逻辑：系统暴露量仅为口服的百分之一甚至更低。尽管监管机构可能仍提示风险，但临床数据已证实其安全性大幅优于口服制剂。此外，还有滴眼液（如VVN461）。 肠道靶向递送：这是针对IBD的方案。以回结肠靶向释放技术为例，通过pH敏感和微生物酶敏感的双重包衣，确保口服胶囊仅在回肠末端和结肠才被释放药物。临床前显示，此策略能使结肠局部药物浓度提升数百倍，而血浆药物暴露量下降超过90%。 前药与智能释放：更前沿的探索是设计“沉默”的前药，只在疾病微环境（如炎症部位的高活性氧、特定酶或酸性pH）触发下，才转化为活性药物。这相当于为药物装上了双保险。 4，JAK1/TYK2双靶点抑制剂： 靶向TYK2/JAK1的伪激酶结构域JH2，对JAK2/JAK2通路无影响，旨在平衡疗效与安全性。 AC-201：在中国中重度斑块状银屑病患者中的II期研究显示，50mg每日两次剂量组治疗12周PASI-75应答率达74.3%。 VVN461（维眸生物）：全球首个用于眼科抗炎的JAK1/TYK2双靶点抑制剂滴眼液，II期临床，全身暴露低，安全性好。 Brepocitinib（辉瑞）：也是一种JAK1/TYK2双靶点抑制剂，虽然在SLE上受挫，但在皮肌炎三期临床试验中结果积极，2026年NDA 5，靶向递送=JAKi ADC 传统口服JAK抑制剂存在全身性副作用风险。ADC技术可将强效的JAK抑制剂精准递送至炎症部位，有望大幅降低脱靶毒性！2025年，Elasmogen公布了首个JAK抑制剂ADC = ELN28的临床前数据。其设计极具创新性： 靶点与抗体：靶向可溶性TNFα（sTNFα），采用双表位设计的抗体片段，对sTNFα具有皮摩尔级高亲和力。 Payload与连接子：Payload为泛JAK抑制剂托法替布（Tofacitinib）。连接子采用中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）可切割型，该酶在炎症部位富集，从而实现payload在病灶处的特异性释放。 作用机制：ELN28结合sTNFα后，在炎症微环境中被HNE切割，释放托法替布，进而局部抑制JAK/STAT通路，阻断炎症信号。 临床前效果：在RA滑膜类器官模型和小鼠模型中，ELN28能有效抑制多种炎症因子（如IL-6、CXCL1）的分泌，并在改善骨侵蚀、软骨破坏等指标上，效果显著优于阿达木单抗。     未来，JAK抑制剂可能进化为一套模块化的精准免疫调节工具，通过靶点选择、机制创新和递送技术的组合，为不同特征的患者匹配适宜的药物。最终目标，是驾驭JAK-STAT这条关键的免疫通路，在有效控制疾病的同时，尽量保全免疫系统的功能与稳态。这也许是JAK靶点药物的下一个旅程！ 祝，大家38节快乐