CD19-CART(Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology)

在肿瘤治疗领域，CD30靶点药物的发展历程堪称一部精彩的创新史。从最初的探索到如今的明星药物，再到未来的无限可能，CD30靶向治疗正不断刷新着癌症治疗的格局。CD30作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员，自1982年在霍奇金淋巴瘤细胞系中被发现以来，就被研究人员视为极具潜力的治疗靶点。它在健康细胞中几乎不表达，而在霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤表面却常处于高表达状态。这种差异化表达模式使其成为了理想靶抗原的特点，能够减少脱靶毒性。 01 CD30靶点的生物学特性与价值 CD30与细胞的增殖和死亡密切相关。对CD30分子的刺激可诱导受体三聚化和信号转导，进而激活核因子-κB（NFκB）通路。同时，CD30还参与促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（包括ERK1和ERK2），在肿瘤细胞中发挥抗凋亡和促生存作用。在MAPK/ERK通路与NFκB之间存在正反馈环，不仅有助于细胞生存，还能上调CD30表达。CD30在健康细胞中不表达，仅在正常激活的T细胞和B细胞表面低表达。而在霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤表面，CD30常处于高表达状态，这一特性使其成为理想的治疗靶点。 02 早期研发的挑战与困境 尽管CD30具有在健康细胞中低表达、在肿瘤细胞高表达的优异特性，但进入临床试验的抗CD30药物表现最初并不理想。临床上通过抗CD30抗体靶向治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）并未显示出明显治疗效果。第一代抗CD30单抗如SGN-30、MDX-060等肿瘤抑制力较差。第二代抗CD30单抗通过去岩藻糖基化提升了ADCC作用，对肿瘤的抑制力有所提升，但是临床表现依旧不如意。而CD30双抗药物如H22xKi-4疗效有限，CD30 ADC药物BerH2-S06临床疗效短暂。 03 ADC药物的突破性进展 CD30靶点药物的转折点来自于抗体偶联药物（ADC）的开发。Brentuximab Vedotin（维布妥昔单抗）商品名为Adcetris（安适利），由西雅图遗传公司研发。Adcetris对HL和ALCL的临床有效率分别达73%和86%，是近30年中在霍奇金淋巴瘤治疗领域首次获批的新药，也是首次以CD30为靶标的药物获批，填补了这一领域的空白。Adcetris是一种靶向CD30的抗体偶联药物（ADC），由三个组分构成：（1）靶向CD30的人鼠嵌合单抗Brentuximab；（2）瓜氨酸-缬氨酸随机偶联的二肽连接子；（3）小分子药物MMAE（Auristatin E），DAR=4。当Adcetris与肿瘤细胞膜CD30受体结合后，它主要通过网格蛋白介导的内吞作用内化进入溶酶体，随后二肽被蛋白酶水解断裂，最终MMAE与细胞质的微管蛋白结合从而阻滞细胞周期的G2/M期，使细胞死亡。由于采用了可裂解的Linker，MMAE可透过细胞膜作用于周围细胞，对CD30非阳性肿瘤细胞产生细胞毒效应。Adcetris于2011年获FDA批准上市，2020年获NMPA批准上市。从其市场表现看，自2011年上市以来，Adcetris销售额一路高歌猛进。据Clarivate预测，Adcetris2020年全球市场将达11.7亿美元，2024年将突破20亿美元。国内布局CD30 ADC的仅有复旦张江/交联药物的F0002-ADC。F0002由三个部分组成：人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体、硫醚连接子（MCC）和DM1。F0002于2016年启动立项，适应症为复发/难治性CD30阳性血液肿瘤，2018年1月完成临床前研究，2019年3月14日启动Ⅰ期临床，目前处于招募中状态。 04 双特异性抗体的研发进展 CD30双抗目前尚无药物获批，临床进展领先的为Affimed公司的AFM13，目前霍奇金淋巴瘤和T细胞淋巴瘤等适应症均处于临床Ⅱ期。AFM13为一款四价串联的CD16A×CD30双抗，分子量为100KD。CD16A为NK细胞上Fc的受体，可以介导IgG1抗体通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞。AFM13可以介导巨噬细胞和NK细胞对CD30阳性细胞的特异性和选择性杀伤，即通过ADCC和ADCP作用杀伤肿瘤。在2021AACR年会上，Ⅰ期试验表明AFM13用于治疗复发性/难治性CD30阳性霍奇金淋巴瘤的客观缓解率（ORR）达100%。实验中4例患者肿瘤均达到缓解，其中CR和PR各两例。安全性方面，未观察到细胞因子释放综合征、神经毒性综合征或移植物抗宿主病。研究还发现与NK细胞结合后，AFM13保留在NK细胞的表面，使其具有抗CD30阳性细胞-Karpas299的CAR特性。此外，在体内CD30阳性T细胞淋巴瘤异种移植小鼠模型中，与AFM13结合的CAR cbNK细胞表现出增强的抗肿瘤活性。 05 CAR-T细胞疗法的探索 CAR-T细胞疗法是目前肿瘤细胞免疫治疗领域最热的研究方向之一，是一种通过自身免疫细胞杀死癌细胞的免疫疗法。目前CD19 CAR-T的临床实践已取得了骄人的成果。但对于淋巴瘤患者，CD19并非在所有淋巴瘤细胞表面表达，因此科学家将目光投向了CD30。与抗体药物相比，CD30 CAR-T疗法不容易产生耐药性，或有望为肿瘤患者提供持续性治疗方案。目前国内布局CD30 CAR-T细胞疗法研究的企业包括优卡迪、波睿达和宜明细胞。2019年5月，上海优卡迪生物医药科技有限公司CD30 CAR-T获得国家知识产权局的专利授权，成为国内首个拿到CD30 CAR-T发明专利的企业。2020年4月，波睿达生物靶向CD30嵌合抗原受体基因修饰的自体T细胞注射液（BRD-01）获批临床，用于治疗18~70岁的CD30+复发/难治性血液肿瘤，是国内首个获批临床的以CD30为靶点的CAR-T细胞疗法。宜明细胞在全球率先开展了CD30 CAR-T细胞疗法的临床研究，用于治疗或者辅助治疗霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤或者其他CD30阳性肿瘤，已开展的非注册临床试验证明，其有效应答率92%，总体CR率达到行业领先水平。 06 最新研究突破：CD30L作为新靶点 2025年7月，江苏大学屠志刚、刘晗青团队在Molecular Cancer杂志发表了一项重要研究，发现CD30L（CD30配体）可能是B细胞非霍奇金淋巴瘤的新型治疗靶点。该研究通过全细胞噬菌体展示技术筛选出特异性结合B-NHL细胞的肽TG-1，并在体内外实验中进行了验证。通过质谱分析鉴定了其对应的靶CD30配体（CD30L），并通过功能分析、分子对接等方法进行了验证。研究发现CD30L在B-NHL细胞中高表达，而在正常淋巴细胞中几乎不表达。CD30与CD30L之间的相互作用介导逆向信号转导，激活非经典NF-κB信号通路，从而显著影响B-NHL细胞的存活。与CD30L结合的靶向肽会破坏这种关键的相互作用，导致淋巴瘤细胞活力下降。研究人员还设计了多种利用CD30L靶向肽的治疗策略，包括与D-(KLAKLAK)2偶联、金纳米粒子(AuNPs)或与阿霉素(DOX)共功能化。这些策略均在体外和体内实验中显示出对B-NHL的显著特异性和对淋巴瘤细胞增殖的强效抑制作用。 07 临床应用现状与价值 CD30阳性淋巴瘤的治疗近年来取得了显著进展。对于霍奇金淋巴瘤（HL），很多患者经过一线ABVD方案治疗后可以被治愈，但晚期患者中仍有30% 可能会出现复发或难治。随着对HL病理机制的理解不断加深，许多新型药物已被研发并应用于临床，例如PD-1抗体、靶向CD30的ADC和CAR-T等。ECHELON-1研究的4年随访结果表明，BV联合AVD方案与ABVD方案相比，可为晚期HL患者带来PFS持续获益。对于CD30阳性的外周T细胞淋巴瘤（CD30+ PTCL），Echelon2研究对比了BV联合CHP方案（A+CHP）与CHOP方案的疗效。研究结果表明，A+CHP方案作为CD30+ PTCL的一线治疗可以显著改善PFS，降低死亡风险，并且安全性良好，这是首个对比CHOP达到OS获益的前瞻性对照研究。对于CD30阳性的B细胞淋巴瘤，如复发难治性原发纵膈B细胞淋巴瘤（PMBL），研究结果表明BV联合PD-1抗体纳武利尤单抗可以改善复发难治性PMBL的疗效。 08 未来发展方向与挑战 CD30靶点药物未来的发展面临几个重要挑战和机遇。诊断标准化是当前面临的重要挑战之一。目前，国外的临床试验将组织化学染色中10%-20%肿瘤细胞呈阳性染色作为CD30阳性的界值，但CD30的定量方法和阳性界值尚无统一标准，需要病理科医生进一步探索以确定CD30阳性淋巴瘤的病理诊断标准。从临床角度来讲，血液科和肿瘤科从事淋巴瘤诊治工作的医生应该提高对CD30阳性淋巴瘤的认识，这样才能和病理科医生共同合作，提高CD30阳性淋巴瘤的诊治水平。联合治疗是另一个重要发展方向。随着PD-1抗体、ADC、CAR-T等新药的不断涌现，CD30阳性淋巴瘤的疗效在不久的将来一定会得到进一步提高。研究表明，PD-1受体缺陷可通过增强CD30+ Treg细胞功能在黑色素瘤中发挥作用，这为联合治疗提供了理论基础。CD30/CD30L靶向治疗的创新策略也在不断涌现。江苏大学团队的研究不仅验证了CD30L作为B-NHL细胞的治疗靶点，还提出了一种新型靶向肽，旨在规避单克隆抗体（mAb）相关的挑战，例如其高免疫原性和有限的肿瘤穿透性。相比之下，靶向肽在肿瘤靶向治疗方面具有多种优势，包括低免疫原性、高特异性和高亲和力、局部治疗带来的副作用减少以及快速内化。纳米技术应用也为CD30靶向治疗带来了新的可能性。研究人员将TG-1与促凋亡肽D-(KLAKLAK)2偶联后，对Jeko-1细胞的半数抑制浓度（IC50）显著降低。构建的F-TG-1-AuNPs+DOX纳米粒子在Jeko-1异种移植模型中使肿瘤体积缩小67%（P<0.001），且心脏毒性显著低于游离阿霉素。 CD30靶向药物的发展已经从最初的单克隆抗体演进到ADC药物、双特异性抗体和CAR-T细胞疗法等多个前沿领域。随着像CD30L这样新靶点的发现，以及纳米技术等创新治疗策略的应用，CD30靶向治疗正向着更加精准、高效和安全的方向迈进。未来，随着诊断标准的统一和联合治疗策略的优化，CD30靶向药物有望为更多肿瘤患者带来长期生存的希望。 文章来源于网络、如有侵权请联系作者删除