LP-118

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，展位咨询&免费入场券：联系电话181 1603 6798，扫码立即获取免费入场券： 血液瘤后浪催化密集来袭。 众所周知，“创新药一哥”百济神州国际化的安身立命之本主要在血液瘤领域，仅泽布替尼收入占2023年公司全部产品收入近60%，而后续临近商业化最具想象力的部分也在于“Bcl2、BTK Protac”构建的血液瘤适应症覆盖版图。 百济神州显然知道在这些热门靶点迭代内卷激化的背景下，兵贵神速是最能够突围而出的路线之一，快速对Bcl2、BTK Protac两个领域开启了临床大三期的探索，其中还针对“BGB-11417+泽布替尼”的组合设计了头对头“维奈克拉+奥妥珠单抗”的大三期。 近期，阿斯利康的Calquence（阿卡替尼）和Nurix Therapeutics的NX-5948释放的惊艳临床数据，无疑会让百济神州的“压力倍增”。 01 阿斯利康在努力，礼来虎视眈眈 BTK抑制剂市场如今三分天下，伊布替尼市场份额逐渐被阿卡替尼、泽布替尼蚕食。2023年，泽布替尼的放量趋势很快，未来隐隐有坐大的潜力；2023Q3-2023Q4，阿卡替尼季度收入实现6.56亿美元、6.75亿美元，而泽布替尼分别实现3.58亿美元、4.13亿美元，一边阿卡替尼环比增速放缓，一边泽布替尼环比快速增长，让投资者看到了泽布替尼成为BTK全球销售龙头的潜力。 阿卡替尼正在用力扩大治疗范围，以求率先覆盖泽布替尼目前触及不到的适应症领域。 6月16日，在2024年EHA大会上，阿斯利康公布ECHO三期试验的积极结果显示：阿卡替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗一线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）展现良好总生存期（OS）趋势。 对比标准化学免疫疗法（苯达莫司汀加利妥昔单抗），阿卡替尼联合治疗方案展现出几大优势： 1）阿卡替尼联合治疗方案将疾病进展或死亡的风险降低了27%； 2）阿卡替尼联合治疗的患者的中位PFS为66.4个月（n=299），而接受标准护理化学免疫治疗的患者的中位PFS为49.6个月（n=299）； 3）OS的次要终点显示出阿卡替尼联合疗法的有利趋势，进一步支持了该联合疗法的临床获益。不过OS数据尚未成熟，试验将继续评估OS作为关键的次要终点。 这意味着，BTK抑制剂的市场竞争将日益激烈，泽布替尼、阿卡替尼要达到伊布替尼的高度，必须加快向更多早线血液瘤患者进发，一线治疗也将成为日后两者竞争最激烈的领域。 BTK抑制剂的后浪，礼来的Jaypirca也正在虎视眈眈。 目前，Jaypirca在美国已经获批了套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤3个适应症（两次加速批准），同时礼来预计2030年Jaypirca将在慢淋市场占据60%市场份额，对应30亿美元的年销售额。 当然，Jaypirca的疗效足够惊艳。据最新披露的BRUIN 1/2期研究数据显示，接受Jaypirca治疗的患者（既往接受过BTK抑制剂治疗、治疗基线中位值为四线）总缓解率（ORR）为81.6%，中位无进展生存期（mPFS）为19.4个月。 在接受过共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗的患者中（治疗基线中位值为五线），Jaypirca治疗组的ORR为79.7%，中位PFS为15.9个月。 另外，礼来为了证明Jaypirca是BTK抑制剂中的“Best in class”，在BRUIN MCL-321的临床中选择以一敌三，头对头伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼。 02 Nurix的proatac分子疗效惊艳 蛋白降解技术被市场认为是“小分子的未来”，嗅觉敏锐的研发厂商迅速投入BTK protac这一赛道，百济神州在去年公布了BGB-16673的初步数据，另一海外厂商Nurix Therapeutics也在最近公布了旗下NX-5948的优异数据。 6月16日，Nurix最新公布NX-5948的1a/b期临床数据显示，在基线为四线的CLL患者中，NX-5948均能使患者获得快速、深度的缓解，客观缓解率（ORR）高达69.2%。 值得注意的是，临床中的31例患者大量接受过共价BTK抑制剂（96.8%）、BCL-2抑制剂（90.3%）等方式的治疗，并且大量患者在过去出现与BTK抑制剂耐药相关的突变，这凸显出NX-5948的疗效强度；安全性方面，最常见的治疗紧急不良事件包括紫癜/挫伤、血小板减少症和中性粒细胞减少症等。 其中，最惊艳的莫过于Nurix公司展示的两个病例： 1）一名既往接受过11线治疗包括所有可用的BTK抑制剂（甚至包括礼来的Jaypirca）的患者，在每天使用200mg NX-5948 治疗后，患者在第8周时获得了反应，随着时间的推移而加深，并持续了超过6个月的随访； 2）一名接受过三种既往治疗（包括BTK抑制剂）且带有脑转移的患者，每天用100 mg和300 mg的NX-5948治疗后，在36周时表现出接近完全缓解标准的加深反应，并在24周内消除脑脊液中的恶性细胞。 对于BGB-16673的早期数据，过去百济神州只披露了复发难治B细胞恶性肿瘤和慢淋少量数据，在2023年11月公布的慢淋一期临床数据中，其患者总体基线与NX-5948临床相近（中位年龄：70 vs 69、基线数均为4、TP53突变：50% vs 46.7%、接受过Bcl-2治疗：87% vs 90.3%、接受过共价BTK治疗的：95% vs 96.8%），取得的ORR约为67%（NX-5948最后ORR可评估患者为26人，BGB-16673取得上述数据可评估患者为21人）。 小样本数据虽然无法说明什么，但至少BGB-16673目前拥有NX-5948这样的一个“势均力敌”的对手，分水岭可能在2/3期数据兑现时就能拉开。 03 Bcl-2竞争也不轻松 Bcl-2抑制剂的研发，可能是相对BTK抑制剂和降解剂竞争较为缓和的，但依然不轻松。 Bcl-2抑制剂的全球第二名，注定要在百济神州和亚盛医药两者之中决出。从时间维度上审视，亚盛医药APG-2575的注册性三期临床在2023年8月被FDA批准，百济神州则是在2023年10月初启动了BGB-11417联用泽布替尼的头对头大三期临床，两者的差距并不明显。 不过从两者资金实力和过往的海外临床能力&执行力看，似乎百济神州综合实力更胜一筹。 从临床数据维度审视（非头对头、供参考），APG-2575和BGB-11417在不同层面各有胜负，单药前者在爬坡剂量速度和安全性上更有潜力，后者则是在与泽布替尼的联用疗法组合上疗效和安全性更有潜力，最终还是要在三期数据兑现和执行速度上决一胜负，毕竟第二名和第三名，区别巨大。 但显而易见的是，两者都解决了艾伯维的Bcl-2抑制剂维奈克拉存在的一些问题，均具备me-better的潜力。（分析详见：下一个国产药出海重磅炸弹） 另外在后浪追赶者层面，目前有不少的国产厂商正在奋起直追，包括复创医药的FCN-338、正大天晴的TQB3909、麓鹏制药LP-118和诺诚健华的ICP-248等。 至于在迭代疗法领域，目前主要的策略为双靶向“Bcl-2+X”，如Bcl-2/Bcl-xl以解决Bcl-2突变对第一代抑制剂维奈托克的耐药。更新的迭代药物研发方式，便是研发Bcl-xL和Bcl-2双降解剂，以实现对目标细胞的的持续降解。 结语：继泽布替尼之后，百济神州能不能凭借高效的临床执行力在Bcl-2和BTK prtac杀出一条血路，将决定公司能否“拿下Pharam进阶敲门砖”这一重大里程碑，我们拭目以待。 免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 END 深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798上下滑动查看议程 戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

近日，麓鹏制药在EHA 2024大会上报告了新一代BCL-2抑制剂乐托克拉（LP-108）单药用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的最新研究数据（摘要P669）。数据显示，既往经BTK抑制剂（BTKi）治疗失败的R/R CLL/SLL受试者接受乐托克拉治疗后，客观缓解率（ORR）达到了70%，具备best in class潜质。 CLL/SLL是一种主要发生于中老年人群的成熟B淋巴细胞恶性肿瘤。对于R/R CLL/SLL，欧美国家目前常用的治疗选择有BTKi、BCL-2抑制剂（BCL-2i）、以抗CD20单抗为基础的免疫化疗、PI3K抑制剂等。但是，这些疗法仍存在不足之处，例如BTKi长期用药安全性有待提高且持续给药易诱发耐药性突变， PI3K抑制剂安全性问题难解，等等。尤其对于经BTKi治疗后进展的R/R CLL/SLL患者，安全有效的治疗选择非常有限。 相对而言，可与BTKi组成搭档的，且在缓解深度上具有突出优势的BCL-2i，是目前公认的极具前景的CLL/SLL治疗药物。但该赛道仅维奈克拉一款药物上市，但在中国尚未获批CLL/SLL适应症，且其须按周进行剂量导入的用药方式较为复杂，另在中国CLL/SLL患者中的临床疗效也尚未见公开报道。因而，开发新一代BCL-2i是当前亟待解决的问题。 乐托克拉（LP-108）是麓鹏制药自主研发的新一代强效、口服、高选择性BCL-2抑制剂。早期临床研究结果显示，在复发难治（R/R）CLL/SLL和其他恶性血液肿瘤中爬坡至800mg/天剂量仍显示良好的安全性和优异药代动力学（PK）特征（EHA 2023，摘要P635），并且在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，特别是在经BTKi治疗失败的CLL/SLL患者中观察到显著疗效。 本次麓鹏制药在EHA 2024大会上公布的是该项I期剂量递增和扩展研究（NCT04356846)中R/R CLL/SLL受试者在进一步随访后的疗效和安全性数据更新。 截至2024年2月1日，研究共入组33例R/R CLL/SLL受试者，剂量范围为20mg/天到800mg/天（其中32例受试者接受200 mg/天或更高剂量的治疗）。受试者的中位年龄为60岁（范围：34-84），中位既往治疗线数为2线（范围：1-5），其中22例受试者（66.7%）至少接受过一种BTKi治疗。 数据显示，在≥200mg/天的剂量下，有31例可评估疗效的受试者，其总体缓解率（ORR）为74.2%（23/31），其中5例（16.1%）和2例（6.4%）受试者分别达到外周血和骨髓的微小残留病灶阴性。当中位随访时间为16.5个月时（范围：4.6-33.4），无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）均尚未达到。对于既往接受过BTKi治疗的R/R CLL/SLL受试者，ORR为70%（14/20），中位随访12.5个月（范围：4.6-26）后，12个月PFS率为89.7%，大多数疾病达到缓解的受试者（85.7%，12/14）在数据截止时仍处于缓解状态。上述疗效与维奈克拉在类似人群中的历史数据[1]相当或更佳。 安全性方面，3级或4级治疗相关不良事件（TRAE）主要是同类药已知的血液学毒性，且发生率与维奈克拉历史数据[1]相似或更低。值得注意的是，在每日一次快速的剂量导入模式下，也未观察到临床型肿瘤溶解综合症（TLS）。13例受试者因TRAE而暂停研究药物治疗，但只有1例受试者进行了剂量调整。没有因TRAE导致治疗终止或死亡的事件发生。 综合来看，在多线治疗后的R/R CLL/SLL患者中，尤其是在经BTKi治疗失败的人群中，乐托克拉显示出优异的疗效和安全性，并实现了快速且安全的剂量导入，解决了维奈克拉在用药上的一大痛点，有望成为best in class药物。 据悉，围绕重要靶点BCL-2和BTK蛋白开发靶向药物，并期待两者在临床治疗中能实现有效协同，是麓鹏制药在肿瘤领域的一个重要布局。伴随着前期临床数据的不断积累，麓鹏制药自主研发的新一代选择性BCL-2抑制剂乐托克拉，在用药便利性、临床疗效以及安全性上的优势日益显现，正在逐步实现药物设计的目标和填补未被满足的临床需求。在推进乐托克拉单药用于治疗R/R CLL/SLL的同时，还在探索乐托克拉联合麓鹏自主研发的新一代BTKi洛布替尼（LP-168），在恶性B细胞血液肿瘤中的应用。期待两款药物的联合使用将在CLL/SLL，MCL等适应症上打造出超越标准治疗方案的无化疗、全口服方案，为广大患者带来明确和持久的临床获益。 关于麓鹏制药 麓鹏制药由谭芬来博士和陈怡博士于2018年6月在广州共同创立。公司专注于恶性肿瘤、自身免疫性疾病和乙型病毒性肝炎等严重影响人类生命健康疾病的创新药研发，拥有世界一流的药物设计和临床开发团队，聚焦设计困难、新耐药突变或现有药物具有明显不足等靶点；重点开发与已有核心项目（BTK、Bcl-2、Bcl-xl）有强协同作用的靶点。公司研发管线超过10个项目，其中核心项目洛布替尼（Rocbrutinib, LP-168）、乐托克拉（Lacutoclax，LP-108）和LP-118具有世界一流的竞争力，目标定位全球市场，目前已在中国、美国和欧洲开展临床试验。公司成立以来持续获得国际和国内多家生物医药风投基金的投资和加持。秉承“勤奋、务实、创新、济世”的理念，麓鹏制药致力于打造一家集研发、生产和销售于一体，并具有高度创新力和高度社会责任感、总部位于大湾区的跨国医药企业。 参考文献 [1] JA Jones, et al, Lancet Oncol 2018; Vol 19, Issue 1, 65-75 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。