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6月17日，岸迈生物的IPO之战正式打响，招股书公开，大家都注视着这个曾经就已经声名远扬的优质biotech迈出了极其重要的一步。这家以双抗著称的公司，已经完成了一次不错的newco式BD，接下来它的平台成色又如何，管线是否有好货，会给港股投资者带来怎样的惊喜。这或许是本文章值得拆解的话题。01技术平台——猛虎的利爪岸迈的技术平台，是它这只猛虎的利爪。岸迈生物孵化了许多条TCE相关的管线，而要生蛋必须要先有鸡。因此它的技术平台，是拆解这家公司的第一步。而首先，就要聊到TCE双抗整个技术的问题了。首先是双抗的问题。其中最主要是链错配的问题：单抗由两条相同的重链和两条相同的轻链组成，能够组成单一稳定结构；而双抗需要表达两种不同的重链和两种不同的轻链，此过程涉及到排列组合的组装可能性，四条链可能形成16种构型。这就对生产产品的均一性造成了巨大的挑战。也正因为此，目前双抗开发成功率并不高，根据JAMA杂志显示，双特异性抗体的临床成功率仅有8%。然后是TCE类双抗的问题：目前TCE双抗虽然取得了非常多出彩的成绩，但仍然面临着许多局限性。其一就是疗效有限，这点在实体瘤身上体现得淋漓尽致，因为对于实体瘤而言，它包含诸多类型的抑制细胞，例如癌症相关的成纤维细胞，调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞，这些细胞共同削弱了效应T细胞的功能，降低了TCE的有效性。第二个局限性是血液瘤和实体瘤不同，肿瘤相关抗原在正常组织中广泛表达。TCE用上去，CRS非常有可能发生。当然，这也都是老生常谈的话题。而TCE在此基础之上，是有它的壁垒所在。例如寻找适当的CD3结合剂，需要在亲和力和适应症之间做到微妙的平衡；例如靶点组合与价数，不同的靶点组合需要不同的靶点与价数（例如1×2和2×2）。此外，还有很重要的一点是结合位点距离的优化，如果CD3与靶点结合位点之间的距离过短，可能会导致过度的免疫参与；如果距离过长，可能会削弱突触的形成，降低免疫疗效。而岸迈生物的平台就是为了解决这些问题而诞生的。其几个平台之间互补联用，打出最漂亮的组合拳。首先是FIT-Ig平台，它产生的全长抗体结构域的对称排列消除了对Fc突变，单链可变片段，linker或肽linker的需要，产生了具有四个独立活性抗原位点的四价双抗。它以即插即用的方式生成保留Fc功能的双抗，使得其能够应对广泛的适应症，并优化治疗设计以提高安全性，有效性和可制造性。然后是MAT-Fab平台，它与FIT-Ig平台互补，主要用于生成二价抗体，增加对肿瘤抗原的亲和力，同时最大限度地减少脱靶结合。这种设计对于需要控制亲和力的靶点至关重要，主要体现在管线EMB-07上。最后是开发TCE双抗的经验。举个例子，岸迈开发出了具有通用CDR结合区的专有CD3结合域库，嵌入了人源化序列，以最大限度地降低抗药抗体（ADA）出现的可能性，并确保它们能与非人灵长类T细胞结合以进行符合良好实验室规范毒性研究，结合亲和力范围从两位数微摩尔到个位数纳摩尔不等。FIT-Ig和MAT-Fab中的T细胞和抗原结合域的临近排列（称为顺式构型）可以在降低CD3亲和力阈值的情况下实现强效的T细胞活化，最大限度地减少非特异性CD3结合，从而降低细胞因子释放综合征风险。重要的是，这种构型引入了Fc沉默功能，这对保护免疫细胞和肿瘤细胞毒性至关重要。平台上的巧思，大抵如此。02first in class岸迈生物的first in class是EMB-01，靶向EGFR和c-MET两个靶点，在该靶点上，前面强生的同靶点双抗已经在肺癌领域上大放异彩，头对头击败了奥希替尼，而EMB-01则选择在另外的适应症上深耕——胃肠道癌。在癌症发病率全球排名上，结直肠癌位列第三，而胃癌位列第五。两种癌症患者人数加起来已经超过了排名第一的肺癌。消化道癌症适应症的市场，是绝对不容小觑的。如图所示，根据沙利文咨询机构的测算，中国结直肠癌市场2024年达到了31亿美元，而全球则达到了155亿美元。到十年后的2034年，中国结直肠癌市场将翻一倍不止，达到75亿美元，而全球市场则将达到312亿美元。此外，结直肠癌的预后非常不好，IV期结直肠癌五年生存率仅为11%。而EMB-01双抗的出现，也许对结直肠癌群体来说是一个非常不错的福音。它目前在相同适应症上排名处在全球排名第二的层面，目前正在进行二期临床，仅次于强生的埃万妥单抗。最为关注的数据方面，2022年该管线出了临床I期的结果，在38例可评估疗效的 NSCLC 患者中，2例获得部分缓解，也许是因为该数据的原因，导致岸迈生物放弃在NSCLC适应症上深耕，而选择另辟蹊径。那么在CRC适应症上该药的疗效又如何呢？今年AACR上公布了初步的二期结果。在44例可评估疗效的患者中，29例为左侧RAS/RAF野生型转移性结直肠癌（mCRC），中位既往治疗线数为3（1-7），但未接受过呋喹替尼/瑞戈非尼/TAS-102治疗。在这29例患者中，7例（24.1%）获得部分缓解。在29例既往接受过抗EGFR治疗但出现疾病进展的患者中，18例ORR为22.2%。这个数据对于结肠癌而言实为相当不错，完全有开展三期试验的基础。03TCE管线——谁与争锋？岸迈生物的TCE管线确实是一绝，这可以说是行业内公认的。其中EMB-06管线已经进行了newco式的BD，首付款6000万美元，潜在里程碑付款6.35亿美元。临床前上，EMB-06具有顺式构型的四价结合域和优化的抗CD3臂。临床前研究表明，EMB-06诱导的细胞因子释放最少，同时保持强大的抗肿瘤活性。该管线在RRMM适应症上的数据在2024年的ASH大会上已经有披露，患者基线上，既往治疗中位线数为3线，在38名可评估患者中，ORR为 39%（15/38）。比较令人惊喜的是，在12名接受剂量≥120 mg治疗的患者中，ORR为92%，包括1名严格完全缓解 (sCR)、3名完全缓解、5名非常好的部分缓解 (VGPR) 和2名部分缓解，120mg组的数据非常惊艳。安全性上，40%的三级以上TRAE，在TCE双抗中算中规中矩，27.5%患者出现严重TRAE，主要是感染性肺炎。此外，在 60 mg 队列中观察到1例剂量限制性毒性 (DLT)，表现为肺炎、心力衰竭、肌酐升高和肝功能不全，这是之后需要注意的点。 除此之外，目前最有希望BD的就是另一款TCE双抗——EMB-07了，它是ROR1×CD3双抗，ROR1是一种癌胚蛋白，在某些侵袭性DLBCL适应症上选择性表达。该靶点可以说在上一次ASH大会上出尽了风头，因为它的ADC。目前虽然它还没读出临床I期数据，但可以说已经被寄予了很高的期待。EMB-07也被预期在2026年初完成I期研究，到时候如果数据不错，也许就会是BD的黄金时间了。结语：岸迈生物虽然目前还很早期，还没有三期数据的验证，但从它前沿的平台就能看到猛虎露出的爪牙，将来一飞冲天的希望，尤其之大。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

9 月 18 日，CDE 官网显示，百济神州 1 类新药注射用 BG-T187 申报临床。BG-T187 是一款靶向 EGFR 和 c-MET 的三特异性抗体，也是百济神州首个申报临床的三抗新药。 Insight 数据库显示，针对这两个靶点，全球目前仅有一款双抗新药获批，此外还有十多款药物进入申报临床及以上阶段，来自强生、恒瑞、嘉和、阿斯利康等公司。 截图来源：CDE 官网 EGFR 是一种控制细胞生长和分裂的受体酪氨酸激酶，EGFR 变异是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的基因突变类型之一。全球范围内，已有十多款 EGFR 靶向药获批治疗 NSCLC 患者。单是在国内，目前已有六款三代 EGFR-TKI 获批上市。 当前，耐药性是 EGFR-TKI 在临床治疗 NSCLC 中面临的一大难题。研究发现，患者的耐药机制包括 EGFR 和 c-MET 的二次突变以及其他下游致癌通路和替代生长因子受体的扩增。其中，MET 扩增或蛋白质过表达已被确定为临床上对奥希替尼等 EGFR 抑制剂产生耐药性的常见机制之一。 因此，当前很多企业都在开发能够同时靶向 EGFR 和 c-MET 的药物，以期为 NSCLC 肺癌患者带来更好的治疗选择。 Insight 数据库显示，全球范围内已有十多款同时靶向 EGFR 和 c-MET 的药物进入申报临床及其以上阶段，药物类型包括双特异性抗体、三特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）。 全球EGFR × c-MET 靶向药物研发进度概览 截图来源：Insight 数据库 在 EGFR ×c-MET 双抗方面，强生的埃万妥单抗已在美国和欧盟获批，用于治疗 EGFR ex20ins 突变 NSCLC。在中国，该药也已于 2023 年 10 月申报上市。此外，还有 4 款 EGFR ×c-MET 双抗已在国内进入临床，来自普米斯生物/翰森生物 HS-20117（Ⅲ期）、恒瑞 SHR-9839（Ⅰ/Ⅱ期）、贝达 MCLA-129（Ⅰ/Ⅱ期）、岸迈生物 EMB-01（Ⅰ/Ⅱ期）。 在三抗方面，嘉和生物的 GB263T 正在国内和澳大利亚开展 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究，该药是全球首个 EGFR/cMET/cMET 三特异性抗体，靶向 EGFR 和两个不同 cMET 表位，这种设计可以同时抑制原发性及继发性 EGFR 突变及 cMET 信号通路。百济神州的 BG-T187 是国内第二个申报临床的靶向 EGFR 和 c-MET 的三抗。 三抗治疗 NSCLC 的效果到底如何呢？ 在刚结束的 2024 年 ESMO 年会上，嘉和生物公布了 GB263T 用于晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者治疗的最新临床数据。该研究中，共 15 例患者接受了至少一次 GB263T 治疗，所有患者既往均接受过三代 EGFR-TKI 和含铂化疗治疗，既往接受系统治疗的中位线数为 3 线。数据显示： 对于EGFR 敏感突变且接受三代 TKI 治疗耐药的患者，客观缓解率（ORR）为 28.6%。 在 3 例既往接受三代 EGFR-TKI 治疗失败后且伴有 cMET 改变的患者中，可观察到明确的获益。 安全性方面，输液相关反应发生率较低，且程度较轻；甲沟炎、皮疹均为轻度（1/2 级）、腹泻仅为 1 级；未发生 MET 靶点相关的外周水肿毒性。 此外，目前还有些企业在开发靶向 EGFR 和 c-MET 的 ADC，包括百奥赛图/祐和医药的 DM005（Ⅰ期临床）、阿斯利康的 AZD9552 和 AZD9592（Ⅰ期临床）、普方的 PRO1286（申报临床阶段）。 总体而言，除了双抗外，目前靶向 EGFR 和 c-MET 的三抗和 ADC 都还处于早期研发阶段。具体治疗效果如何，还有待更多临床试验数据来验证。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！