Romidepsin

关注小药说药，一起成长！ 前言 遗传和表观遗传变化都是癌症发生、肿瘤进展和转移的重要因素。从广义上讲，癌症的发病率与生物/遗传年龄直接相关。DNA甲基化是一种重要的表观遗传调控机制，在生命周期中不断变化，是“表观遗传衰老”过程的重要组成部分。值得注意的是，最近的研究已经证实表观遗传衰老在肿瘤发生中起主要作用。 表观遗传学改变通过影响广泛组织学中的多种致癌基因与抑癌基因途径，以及通过影响免疫细胞（如T细胞和NK细胞）的激活、分化和功能从而促进癌症的发生。事实上，最近的一项研究表明，正是组织环境诱导的表观遗传编程启动了肿瘤发生，这些发现为表观遗传药物的应用提供了强有力的理论基础，不仅可以作为癌症治疗药物，还可以用于预防癌症，因为它们可以协同靶向“正常”细胞，包括免疫细胞和癌前细胞。 基于表观遗传学的治疗旨在调节影响免疫细胞、其他正常细胞和/或癌细胞中各种信号通路的转录编程，从而影响这些细胞群体的命运。表观遗传药物是作用于细胞表观基因组以发挥其功能的化学物质，这些药物包括DNA甲基转移酶（DNMT）、DNA去甲基酶、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、组蛋白乙酰转移酶（HATs）、组蛋白甲基转移酶（HMT）、组蛋白去甲基酶（HDMs）和其他相关酶的抑制剂。此外，microRNA（miRNA）和长非编码RNA（lncRNAs）也是多种关键生物过程的重要表观遗传介质，包括致癌和免疫反应，这是有效癌症治疗的两个关键靶点。 表观遗传途径 DNA甲基化 DNA甲基化作为一种主要的表观遗传学标记，可通过有丝分裂遗传，并参与稳定基因转录抑制，尤其是当其位于哺乳动物基因转录起始点附近时。研究的最深入的DNA共价修饰是5-甲基胞嘧啶（5mC），这是一种由DNMT催化的标记。 在哺乳动物基因组中，5mC主要存在于CpG二核苷酸中，人类基因组中2800万CpG二核苷酸中70–80%的CpG被甲基化。在哺乳动物中，发现了三种活跃的DNMT，分别命名为DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。 组蛋白乙酰化 组蛋白可以经历多种形式的翻译后修饰（PTMs），包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化以及ADP核糖基化、磺酰化和瓜氨酸化。这些组成所谓的“组蛋白密码”，调节染色质结构、重塑酶的募集和基因活动的调节。 组蛋白赖氨酸残基的乙酰化影响基因组的组织和功能。组蛋白H3和H4的乙酰化由两组酶决定：HATs和组HDAC。这两组酶决定组蛋白的乙酰化状态，并以可逆方式工作。 在人类中，有18种HDAC酶分为四类：Rpd3样蛋白的I类（HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8）；类Hda1蛋白的II类（HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10）；Sir2样蛋白的III类（SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7）和第四类蛋白质（HDAC11）。这些酶及其在癌症中的功能已被广泛研究。 组蛋白甲基化 组蛋白甲基化是表观遗传修饰的第三种主要类型。为了完成这一可逆过程，涉及两大类催化甲基加成的酶：蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）和组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HKMT）。癌症环境中的关键赖氨酸和精氨酸甲基转移酶包括zeste同源物2（EZH2）、G9a、DOT1L以及PRMTs 1和5。另一组称为组蛋白去甲基酶的酶逆转这一过程。 组蛋白磷酸化 磷酸化是另一种高度动态的组蛋白PTM形式。它发生在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基上，主要发生在组蛋白N端尾部，受激酶和磷酸酶的竞争作用控制。作为“组蛋白代码”的重要组成部分，PTM在DNA损伤修复、染色质致密化、转录调控以及包括肿瘤发生和癌症进展在内的一系列生物学过程中起着关键作用。 肿瘤微环境的表观遗传调节 肿瘤微环境（TME）由多种细胞类型组成。除肿瘤细胞外，TME还包含多种非上皮细胞类型，包括构成血管系统的细胞（内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞）、参与免疫监测的细胞（淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞）以及基质细胞（即成纤维细胞），这些细胞在细胞外基质（ECM）中，分泌一系列可扩散生长因子、细胞因子和趋化因子。人们早就认识到，癌症发生促进以促血管生成生长因子表达、ECM表达改变、成纤维细胞增殖加速和炎性细胞浸润增加为特征的基质变化。 TME的表观遗传改变控制着组织缺氧状态，并在细胞对缺氧的反应和癌细胞代谢中起着关键作用。表观遗传调控因子可与缺氧诱导转录因子（HIF）家族基因协同工作，在HIF依赖性启动后很长时间内维持缺氧适应的细胞表型。表观遗传变化稳定HIF与其转录靶点的结合，从而影响直接HIF反式激活后的组蛋白去甲基化酶活性，并最终导致缺氧TME中组蛋白修饰和DNA甲基化的整体模式，JMJD1A表达的低氧上调作为信号放大器促进低氧基因表达，最终促进肿瘤生长。 巨噬细胞是TME中的关键固有免疫细胞，它们在TME中调节原发性肿瘤生长、血管生成、转移扩散和肿瘤对介入治疗的反应。在巨噬细胞中，缺氧减弱了Jumonji组蛋白去甲基化酶活性的表达，导致组蛋白H3K9甲基化增加和趋化因子表达降低，从而导致TME内免疫景观的变化。 免疫细胞的表观遗传调节 表观遗传机制在免疫细胞分化和功能中发挥关键作用，确保在不同组织微环境条件下免疫细胞中恰当的基因表达模式。重要的是，表观遗传机制在TME内的免疫细胞和基质细胞类型中起着决定性作用。 固有免疫细胞（髓系细胞和NK细胞） 髓系细胞在适应性免疫系统识别癌细胞中发挥重要作用，并协调炎症和保护性抗肿瘤免疫反应的启动。这些细胞包括粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、DC和MDSC。 DC细胞启动并协调针对感染和疾病的适应性免疫反应，它们是免疫记忆和免疫耐受发展的核心。树突状细胞迅速整合来自其组织微环境的信号，并相应地对这些信号作出反应，这种动态变化依赖于DC细胞染色质结构的表观遗传变化。 在巨噬细胞中，其功能极化状态需要对靶基因表达进行精确的时间和情境调节。在M1和M2极化期间，表观遗传变化在改变细胞信号和特征基因图谱中发挥作用。 MDSCs在肿瘤形成过程中被诱导，它们介导有效的肿瘤促进活动。研究表明，在肿瘤相关培养基存在的情况下，MDSCs的基因组中存在广泛的去甲基化和某些特殊位点的DNA甲基化，这些和免疫抑制特征的特异性基因增加有关。此外，许多研究表明，组蛋白修饰的表观遗传途径调节MDSCs的各个方面。例如，HDAC11是一种新的表观遗传调节因子，在肿瘤相关的MDSC中调节细胞的扩增和功能。 NK细胞在免疫监视和消除应激、感染或转化细胞方面发挥着重要作用。对于NK细胞，H3K4me3去甲基化酶Kdm5a是细胞激活所必需的。此外，慢性刺激的NK细胞在被肿瘤靶点重新激发时表现出功能紊乱，这些无能的NK细胞表现出特定的表观遗传重编程模式，DNA甲基化发生全基因组改变。 CD4+T细胞 表观遗传学机制在Th1和Th2细胞的细胞分化和功能中起着关键作用。STAT4和STAT6转录因子在辅助性T细胞分化过程中的表观遗传修饰和转录调节中起着调控作用。研究发现，STAT4在促进活跃的表观遗传标记方面具有更为显著的作用，而STAT6在对抗抑制性标记方面具有更为显著的作用。 对于T滤泡辅助细胞（Tfh）细胞，已经证明VHL-HIF-1α轴在通过糖酵解表观遗传重编程启动Tfh细胞发育过程中起着重要作用。EZH2是一种HMT，催化H3K27me3并主要通过HMT活性影响Th1、Th2和Treg细胞。研究表明，EZH2敲除会损害Tfh分化和转录编程的激活。 Treg细胞 Treg细胞的发育严重依赖于FoxP3，FoxP3的表达是最佳Treg抑制活性所必需的，过去几十年的研究表明，增强子区CpG岛的DNA甲基化控制着T细胞中FoxP3的表达。此外，TET-甲基胞嘧啶双加氧酶对Treg细胞的功能稳定性也至关重要。一系列研究证明了TET在维持Treg细胞中稳定的FoxP3表达中的关键作用。 EZH2在Treg细胞中的重要性也得到了证实。EZH2对Treg的分化和T效应细胞的扩张都至关重要，通过遗传或药理学手段破坏Treg细胞中的EZH2活性，导致肿瘤浸润性Treg细胞获得促炎功能，重塑TME，增强CD8+和CD4+效应T细胞的募集和功能，从而消除肿瘤。 CD8+T细胞 基因表达的表观遗传调控在获得和维持CD8+T细胞的效应器功能，以及记忆性CD8+T细胞对抗原再激发的快速而稳健的反应中起着关键作用。表观遗传机制也影响CD8+T细胞的干性及其命运。 组蛋白乙酰化通过效应分子的差异表达促进CD8+T细胞快速而稳健的记忆反应。与原始CD8+T细胞相比，记忆CD8+T细胞中效应基因H3赖氨酸9乙酰化（H3K9Ac）显著提高。此外，HDAC3已被确定为CD8+T细胞效应器分化和细胞毒性潜能的表观遗传调节因子。 肿瘤细胞和免疫分子的表观遗传调节 癌细胞的代谢重编程是公认的癌症标志，这已成为调节抗肿瘤免疫反应的关键免疫抑制机制。代谢重编程和表观遗传重编程是相互关联的，并且在很大程度上，代谢状态决定了癌症的表观遗传学。 糖酵解或氧化磷酸化等代谢途径在炎症和组织修复过程中调节巨噬细胞功能，α-酮戊二酸通过代谢和表观遗传重编程协调巨噬细胞活化至M2表型。糖酵解增强也被确定影响骨桥蛋白基因表达的表观遗传修饰。最终，TME内的代谢条件加强了癌细胞和免疫细胞的表观遗传重编程，导致免疫抑制性微环境，然而，这些表观遗传修饰表现出可通过表观遗传调节剂纠正的可塑性。 在分子水平上，已知与免疫功能（STING）、CD8+细胞毒性T细胞（GzmB、IFN-γ、IL-2、IL-12）和FOXP3+Treg细胞相关的关键效应分子通过表观遗传途径进行调节。事实上，许多细胞因子和趋化因子在癌症中通过表观遗传途径调节。 免疫检查点分子（ICMs）包括程PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3以及TIGIT。这些分子及其受体在癌细胞和免疫细胞表面的表达，或其可溶性分泌形式，可帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。表观遗传机制在调节TME中ICMs及其受体的表达中起着关键作用。作为一个具体的例子，LAG-3 DNA甲基化与肿瘤和免疫细胞中该免疫检查点分子的表达相关，影响透明细胞肾细胞癌中免疫细胞浸润的命运。 表观遗传靶向药物 表观遗传药物经常与其他免疫刺激剂联合使用，以实现五个目标：1）癌细胞生长停滞；2）诱导肿瘤细胞死亡（通过凋亡、坏死、自噬）；3）促进肿瘤相关新抗原的表达以提高免疫细胞识别能力；4.）缺氧逆转和肿瘤血管生成抑制；以及5）TME中免疫细胞（DC、T细胞等）功能的调节。 目前，大量涉及表观遗传调控途径的小分子酶抑制剂或激活剂正被开发用于临床。许多表观遗传药物已获得监管机构批准用于治疗人类恶性肿瘤。 2004年，FDA批准5-azaC（商品名Vidaza）用于骨髓增生异常综合征（MDS）的所有五个阶段，随后于2006年批准了5-aza-dC。这两种药物目前代表了干细胞疗法不适用时MDS的一线疗法。它们也被应用于慢性粒单核细胞白血病（CMML）和AML的治疗。 一些HDAC抑制剂（HDACi）也已获得FDA批准用于临床。Vorinostat和romidepsin是这类药物中最早被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的药物。SAHA，也称为Zolinza或Vorinostat，于2006年获得FDA批准，目前是CTCL患者的第三线治疗选择。Romidepsin是2009年FDA批准的第二种HDAC抑制剂。随后，Belinostat和Panobinostat以及Chidamine均被批准用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）或多发性骨髓瘤。 FDA药品批准的第三波浪潮发生在过去几年中。2017年和2018年，异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）抑制剂Enasidenib和Ivosidenib分别被批准用于治疗复发或难治性AML。最后，在2020年，FDA加速批准了tazemetostat，一种EZH2的抑制剂，用于治疗上皮样肉瘤和复发/难治性滤泡性淋巴瘤。 表观遗传药物的临床前景 到目前为止，除了少数类型的实体瘤、T细胞淋巴瘤、上皮样肉瘤和难治性滤泡性淋巴瘤外，表观遗传学药物在晚期肿瘤中通常无法证明足够的疗效，从而无法获得FDA或其他监管机构的批准。 然而，一些关于实体瘤的临床研究显现出有希望的前景。首先，Tazemetostat是第一类抑制剂的代表，对两种实体瘤有效。单药治疗显示出有临床意义的、持久的反应，并且在经多次治疗的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者或晚期上皮样肉瘤患者中普遍具有良好的耐受性。 其次，两种或两种以上的表观遗传药物的组合可能是提高治疗抗肿瘤疗效的一个很好的选择。在一项研究中，证明了azacitidine和romidepsin与IFN-α的联合具有很高的治疗潜力，其靶向的是结直肠癌最具侵袭性的细胞成分（即转移细胞和癌干细胞），并调节关键的生存和死亡途径（包括肿瘤ICD）。在另一项研究中，研究人员评估了使用azacitidine和entinostat对复发性转移性非小细胞肺癌患者的联合治疗，在一些难治性NSCLC患者中显示出客观、持久的反应。 此外，在临床前研究中，已报道EZH2抑制剂可增强ICIs的抗肿瘤反应。在一个病例报告中，一名使用EZH2抑制剂（tazemetostat）治疗的SMARCB1阴性脊索瘤患者对放疗的持续全身反应超过2年。功能分析显示，CD8+ T细胞和Treg细胞的肿瘤内和间质浸润显著增加，与T细胞上PD-1和LAG-3检查点分子的表达增强有关。这些结果表明EZH2抑制促进持续的抗肿瘤免疫反应，导致免疫检查点激活。新出现的临床数据也表明，表观遗传药物和ICIs的联合疗法有望用于一系列实体癌患者。 目前，有多项表观遗传药物和ICIs联合治疗的临床试验正在进行中。 小结 令人信服的证据表明，表观遗传调控影响癌细胞、免疫细胞、基质细胞、癌细胞和免疫细胞之间的相互作用以及免疫TME的状态。因此，作为一种干预手段，表观遗传调节本身可以诱导强大的抗肿瘤免疫。 因此，进一步增强免疫治疗效果的一个合理策略是将某些表观遗传调节因子与一种或多种经典免疫治疗方案相结合，如癌症疫苗、ICIs、溶瘤病毒、CAR-T细胞、TCR-T细胞或其他新型免疫刺激剂。表观遗传药物可以诱导ICD并使肿瘤由冷变热，它们可能与其他免疫治疗方案产生协同作用。未来，这些联合治疗方案可能在临床研究中显示出良好的应用前景。 参考文献： 1.Epigenetic modulation of antitumor immunityfor improved cancer immunotherapy. Mol Cancer. 2021; 20: 171. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

点击蓝字 关注我们 李志铭（中山大学肿瘤防治中心 内科，广东 广州 510060） 基金项目：国家自然科学基金项目（82073917)；广东省基础与应用基础研究基金项目（2023A1515011525） 通信作者：李志铭 E-mail ：lizhm@sysucc.org.cn 作者简介 李志铭  教授 中山大学肿瘤防治中心内科 教授 主任医师 博士生导师 中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会 主任委员 中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会 秘书长 中国抗癌协会青年理事会 常务理事 中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟 副秘书长、常委 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会 副主任委员 中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会 副主任委员 中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专家委员会 常委 中国医药教育协会淋巴瘤分会 常委 中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组 副组长 广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 主任委员 广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会 主任委员 广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会 副主任委员 广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会 副主任委员 广东省健康管理学会生育力保护专业委员会 副主任委员 广东省抗癌协会化疗专业委员会 常委 广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会 常委 【摘要】  为探寻淋巴瘤更有效的治疗途径及靶点，2024年研究人员针对基础和临床领域均开展深入探索。多项研究改变了淋巴瘤现有的治疗格局，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤治疗方面均取得了令人瞩目的进展。本文旨在综述2024年度淋巴瘤治疗研究进展。 【关键字】  非霍奇金淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤；治疗进展 淋巴瘤是一组起源于淋巴结和淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤的总称，也是中国常见恶性肿瘤之一。美国癌症协会利用癌症中央登记处收集的发病率数据（到2020年）和国家卫生统计中心收集的死亡率数据（到2021年），预计2024年美国新发霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）8 570例，死亡910例；预计新发非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）80 620例，死亡20 140例，淋巴瘤分别居男性和女性恶性肿瘤新发病例的第7位和第6位[1]。中国国家癌症中心定期报告全国癌症发病率和死亡率的统计数据，2022年中国新发HL 6 984例，死亡2 948例；新发NHL 97 788例，居我国所有恶性肿瘤的第13位[2]。近年来我国淋巴瘤发病率逐年增高，尽管我国淋巴瘤患者5年总生存（overall survival，OS）率从2003—2005年的32.6%逐渐提高到2013—2015年的37.2%，但仍存在明显地域、年龄、性别等差异[3-4]。淋巴瘤主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、不明原因的体重减轻等症状，诊断时首选淋巴结切除活检。鉴于淋巴瘤病理类型复杂，治疗方案众多，预后转归差异较大，国内外学者近年来开展诸多研究探索各种类型淋巴瘤治疗新型靶点及方案，基于此，本文旨在总结2024年淋巴瘤领域治疗相关研究进展。 1. 霍奇金淋巴瘤 1.1 初治HL 初治HL的治疗目标为治愈，同时在不影响疗效的情况下尽可能减轻治疗相关毒性反应，降低早期及晚期并发症发生风险[5]。HL应采用综合治疗及个体化治疗的原则，依据分期及有无预后不良因素进行分层治疗，Ⅰ～Ⅱ期HL采用以化疗联合放射治疗（以下简称放疗）为主的综合治疗，单纯化疗适用于部分放疗长期毒性风险超过疾病短期控制获益的患者。Ⅲ～Ⅳ期HL治疗通常以化疗为基础，局部放疗仅限于化疗后残存病灶超过2.5 cm者。对于早期患者应追求更低的毒性，减少并发症，降低继发性肿瘤风险，降低心脏及肺脏毒性，而晚期患者应尽量提高治愈率。近年来随着维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）和程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂的问世，HL的治疗格局发生了显著改变。 ECHELON-1研究奠定了BV-AVD方案（BV＋多柔比星＋长春花碱＋达卡巴嗪）在晚期HL的一线治疗地位[6]，但BV增加了成人患者治疗的毒性作用，接受该药治疗的儿童患者中50%以上接受了巩固性放疗，同时远期复发仍是临床面临的重要挑战。PD-1抑制剂正在挑战BV-AVD方案的基石地位。一项国际多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床研究（S1826）（NCT03907488）纳入≥12岁初治为Ⅲ期或Ⅳ期经典型HL患者共994例，随机分配至BV＋AVD组或纳武利尤单抗＋AVD组，以无进展生存（progression-free survival，PFS）率为主要终点，不良事件发生率、OS时间及无事件生存（event-free survival，EFS）率为次要终点。结果显示，中位随访时间为12.1个月（95%CI为0～38.6个月），纳武利尤单抗＋AVD组患者的2年PFS率为92%（95%CI为89%-94%），而BV+AVD组为83% （95%CI为79%-86%）（HR=0.45，95%CI为0.30-0.65）。而在安全性方面，除中性粒细胞减少及关节痛外，BV＋AVD组患者大部分不良事件发生率均相对更高，提示对于≥12岁Ⅲ期或Ⅳ期晚期经典型HL患者接受纳武利尤单抗＋AVD方案治疗较BV＋AVD方案可显著提高PFS率，且安全性更佳，故可作为该类人群潜在优选治疗方案[7]。 1.2 复发/难治性（recurrent/refractory，R/R）HL 研究表明，R/R HL治疗首选二线挽救方案化疗后进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），二线化疗可尽可能达到完全缓解（complete response，CR）。例如，BV联合化疗方案如ICE方案（异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷）[8]、ESHAP方案（依托泊苷＋甲泼尼龙＋顺铂＋阿糖胞苷）[9]、DHAP方案（地塞米松＋顺铂＋阿糖胞苷）[10]的CR率分别为88%、70%、81%，即使更高比例患者获得CR，增加了ASCT治疗成功率。此外，PD-1抑制剂联合GVD方案（吉西他滨＋长春瑞滨＋多柔比星）（CR率85.2%）[11]、PD-1抑制剂联合ICE方案（CR率86.5%）[12]、PD-1抑制剂联合Gemox方案（吉西他滨＋奥沙利铂）（CR率90%）[13]均在R/R HL患者中具有良好疗效。 对于不符合ASCT条件的患者，可选择化疗、BV±化疗、PD-1抑制剂±化疗和（或）放疗。Janus激酶（Janus kinase，JAK）-信号传导及转录激活蛋白途径的细胞因子信号传导被认为与检查点免疫治疗耐药性相关。一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03681561）证实，R/R HL患者接受JAK抑制剂（芦可替尼）口服治疗，并在第8天及之后每4周联合纳武利尤单抗，治疗持续2年或直至疾病进展，客观缓解率（objective response rate，ORR）可达53%（10/19），其中31.6%（6/19）患者达到CR；中位随访时间为16.8个月，2年PFS率为46%，2年OS率高达87%，提示这一JAK抑制剂联合纳武利尤单抗能显著改善R/R HL患者临床预后，特别是免疫检查点抑制剂单药治疗反应不佳人群，为R/R HL人群治疗探索提供新的方向[14]。 2. 非霍奇金淋巴瘤 2.1 弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B­ ­­­­-cell lymphoma，DLBCL） 2.1.1 初治DLBCL DLBCL是一组在形态学、遗传学和临床表现等方面具有异质性的疾病。约1/3的局限期患者接受以利妥昔单抗（rituximab，R）为基础的免疫治疗预后良好[15]，5年PFS率可高达80%～90%，但仍有约1/3患者出现难治或复发[16]。近20年来基于R-CHOP方案（R＋环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）的强化免疫化疗方案及R-CHOP+X方案在初治DLBCL人群开展了诸多探索，但均未取得阳性结果，这可能与DLBCL的生物学异质性特征有关[17]。 维泊妥珠单抗（polatuzumab，Pola）是一类靶向CD79b的抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），POLARIX研究的结果显示，采用Pola-R-CHP方案（Pola＋R＋环磷酰胺＋多柔比星＋泼尼松）患者随访2年的PFS率相比采用R-CHOP方案的患者提高了6.5%，而3年PFS率提高7.7%，目前已被获批用于DLBCL一线治疗[18]。一项开放标签、单中心、随机、Ⅱ期研究（GUIDANCE-01）评估了基于不同疾病亚型采用R-CHOP-X方案的疗效及安全性，结果显示，相比于传统R-CHOP方案，R-CHOP-X方案显著提高了患者临床疗效且安全性可控，为初治中危或高危DLBCL患者精准治疗提供新的选择方向[19]。而西达本胺联合R-CHOP（西达本胺联合治疗组）用于初治MYC和BCL2双表达DLBCL的Ⅲ期DEB研究中期分析结果于2024年美国临床肿瘤学会年会上公布，中位随访时间13.9个月（95%CI为12.9～15.4个月），西达本胺联合治疗组较对照组（R-CHOP方案）在主要研究终点2年EFS率明显获益（58.9%∶46.2%，HR＝0.68，95%CI为0.49～0.94），同时安全性可控，为初治双表达DLBCL患者带来了新的治疗选择[20]。 2.1.2  R/R DLBCL 对于首次缓解后复发的适合移植DLBCL患者，挽救化疗后进行ASCT是标准的二线治疗方案，但面临两大突出挑战：一方面，尽管ASCT有可能治愈，但R/R或早期复发（定义为初次诊断后1年内复发或进展）患者的ASCT成功率往往不高，预后仍较差；另一方面，相关研究显示，移植前达到CR对改善患者长期生存具有重大意义，但挽救化疗作为二线治疗的CR率可能不足40%，亟需更有效的治疗方案。 此外3L（三线以上）＋R/R DLBCL患者的治疗手段极为有限，仅能借助异基因造血干细胞移植、入组临床试验或接受嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治疗等挽救性手段，迫切需要更多新型靶向、免疫药物以改善R/R DLBCL患者的临床预后。一项全球多中心随机Ⅲ期临床研究（STARGLO）评估Glofit-GemOx方案[格菲妥单抗（glofitamab，Glofit）＋吉西他滨＋奥沙利铂]治疗不适合移植R/R DLBCL患者中的疗效和安全性，主要研究终点为OS时间，关键次要终点包括PFS时间、CR率和完全缓解持续时间，安全性评估则关注不良事件的发生率、性质和严重程度。中位随访时间为20.7个月，采用Glofit-GemOx方案患者的OS时间显著长于采用R-GemOx方案患者（25.5个月∶12.9个月，HR＝0.62），PFS时间（13.8个月∶3.6个月），CR率（58.5%∶25.3%）及完全缓解持续时间（未达到 ：24.2个月）均显示了明显优势。同时经暴露校正后，两组患者不良事件发生率相似，如每百例患者严重感染年发生率Glofit-GemOx组为47.95%，而R-GemOx组为61.07%。此外Glofit-GemOx方案中细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）主要发生在第1个周期，且大多为低级别。基于以上证据表明，Glofit-GemOx方案有望成为不适合移植的R/R DLBCL患者的新标准治疗方式[21]。另一项Ⅰb/Ⅱ期、单中心单臂临床研究采用无化疗靶向方案ViPOR方案（维奈克拉＋伊布替尼＋泼尼松＋奥妥珠单抗＋来那度胺）治疗R/R DLBCL患者的疗效及安全性。结果表明，48例可评估反应患者中ORR为54%，其中38%患者达到CR。中位缓解时间为0.66个月（95%CI为0.59～4.34）个月，其中78%患者达到CR持久且无需巩固；中位随访40个月，患者2年PFS率为34%（95%CI为21%～47%），2年持续缓解率为65%。安全性方面，67%患者发生任何级别的低钾血症，3～4级中性粒细胞减少、血小板减少及贫血发生率分别为24%、23%、7%。该研究进一步扩展了R/R DLBCL患者的无化疗方案选择，特别是对于高危的非生发中心型和高级别B细胞淋巴瘤双打击亚型患者具有潜在治愈的价值[22]。 2.2 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL） 2.2.1  初治FL Ⅰ～Ⅱ期FL患者积极治疗有望得到长期疾病控制。受累部位放疗（involved site radiation therapy，ISRT）是Ⅰ期和连续Ⅱ期患者的标准治疗，推荐放疗剂量为24 Gy，分12次。放疗结束后6个月内进行正电子发射断层显像/计算机断层扫描（positron emission tomography/ computed tomography，PET/CT）评估，约86%的患者可获得完全代谢缓解，5年PFS率为69%。对于有巨大肿块（≥7 cm）的Ⅰ～Ⅱ期和非连续性Ⅱ期患者可选择抗CD20单抗±化疗±放疗。对于不适合放疗的特殊部位（如腹膜后或肠系膜淋巴结）FL，可考虑抗CD20单抗±化疗。对于完全手术切除的Ⅰ期和不耐受系统治疗或ISRT不良反应的Ⅰ～Ⅱ期患者亦可选择等待观察。与Ⅰ～Ⅱ期不同，Ⅲ～Ⅳ期FL目前仍被认为不可治愈，故无治疗指征者，推荐观察等待；对于诊断时有治疗指征的患者，优先推荐抗CD20单抗＋化疗[23]。GALLIUM研究对比了G-化疗组（奥妥珠单抗联合化疗）和R-化疗组（R联合化疗）在初治FL中的疗效。中位随访时间为76.5个月，结果显示，G-化疗组患者PFS持续获益，疾病进展、复发或死相对风险较R-化疗组降低23%（HR=0.77，95%CI为0.64~0.93，P＝0.006）。对研究人群的次要研究终点分析显示，诱导治疗结束后，G-化疗组患者微小残留病阴性比例高于R-化疗组（92%∶85%，P＝0.004），且2年内出现疾病进展事件风险较R-化疗组降低46%，提示G-化疗组可更迅速清除肿瘤细胞并使疾病获得更深层的缓解[24]。 对于初治FL患者能否优化一线治疗方案，采用无化疗方案在保证疗效的前提下进一步提高治疗安全性及给药便捷性已成为临床关注的热点问题。一项mosunetuzumab联合来那度胺治疗初诊FL患者的Ⅰb/Ⅱ期临床研究显示，27例患者治疗后ORR为89%，22例（81.5%）患者达CR。16例（59.3%）患者中至少1例发生3～4级不良反应，最常见的是中性粒细胞减少症（7例）。共20例患者发生CRS，其中19例为1级CRS，1例为2级CRS，提示以mosunetuzumab为代表的双特异性抗体有望成为初治FL患者潜在的无化疗治疗[25]。 2.2.2  R/R FL R/R FL患者治疗原则为延长PFS时间，尽可能降低治疗相关不良反应，改善患者生活质量。复发时除需再次评估分期、治疗指征及是否发生转化等疾病因素外，还包括体能状况、合并症及既往治疗效果等。首次复发时的治疗对患者的预后至关重要。首次复发患者的治疗原则建议采用与一线治疗方案非交叉耐药的药物；多次复发的患者鼓励优先参加临床试验。末次治疗方案疗效维持＞2年的患者，再复发时仍可考虑采用原方案。难治或短期内进展的患者，优先考虑选择作用机制不同的药物。 一项Ⅰb/Ⅱ期研究结果显示，固定周期mosunetuzumab治疗既往≥2线治疗的R/R FL患者90例，中位随访18.3个月时疗效显著，总缓解率为80%，CR率达60%，远高于历史对照的14%；54例达到CR患者中，49例在治疗结束时仍保持CR；中位完全缓解持续时间未达到，30个月CR率为72.4%。36个月OS率为82.4%，中位OS未达到；中位PFS为24.0个月，36个月PFS率为43.2%；中位至下次治疗时间（time to next treatmen，TTNT）为37.3个月，36个月TTNT率为51.8%。安全性方面，未报告新致命、严重或≥3级不良事件，CRS发生率为44.4%，多发于第1周期，3～4级CRS发生率为2.2%。以上结果表明，mosunetuzumab单药治疗具有高缓解率、持久缓解及可管理安全性优势，有望成为3L＋FL标准治疗选择[26]。另一项全球多中心单臂Ⅱ期研究提示，127例R/R FL患者接受axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）治疗后ORR和CR率分别为94%，79%，中位随访41.7个月，中位OS时间未达到，36个月估计OS率为76%，36个月淋巴瘤特异性死亡累积发生率为13%，显示出持久缓解效果及可控安全性[27]。 2.3 套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL） 对于少部分不伴高危因素的Ⅰ期或连续型Ⅱ期（可放一个靶区放疗）MCL患者，一线治疗可采取类似于FL的治疗策略，单纯受累野放疗（involved-site radiotherapy，ISRT）、免疫化疗联合或不联合IRST，放疗剂量30～36 Gy。而对于非连续型Ⅱ期且不伴高危因素患者，推荐进行常规免疫化疗（非强化方案）。对于伴有高危因素的Ⅰ～Ⅱ期患者，建议按照晚期（Ⅲ～Ⅳ期）进行治疗。对于年龄≤65岁且一般状况较好、适合ASCT的MCL患者，应选择R联合含中大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗，缓解后进行ASCT巩固，但目前在临床实践中仅少部分最终完成ASCT[28]。欧洲MCL协作组发起了一项随机、开放标签、国际多中心的Ⅲ期临床研究（TRIANGLE），共纳入870例MCL患者，并按照1∶1∶1随机分为A组（n=288，标准强化诱导方案序贯ASCT）、I组[n＝290，标准强化诱导方案＋伊布替尼（包括诱导+维持）但不接受ASCT]和A＋I组[n＝292，标准强化诱导方案序贯ASCT＋伊布替尼（包括诱导+维持）]。主要研究终点为无失败生存（failure-free survival，FFS）时间，中位随访时间31个月。结果表明，A组患者的3年FFS率与I组无显著差异（72%∶86%，P＝0.997 9，HR＝1.77）；A＋I组3年FFS率显著优于A组（88%∶72%，P＝0.000 8，HR＝0.52）；同时高p53表达患者和高危生物学[高危MIPI-c（MCL国际预后指数）或p53高表达＞50%]患者中，A＋I组患者的FFS优于A组（HR=0.31）。以上数据提示，与免疫化疗联合ASCT巩固这一标准疗法相比，联合伊布替尼的免疫化疗疗效更优，但在维持治疗或随访期间，与单纯用伊布替尼相比，ASCT＋伊布替尼治疗后3~5级不良事件发生率显著升高，其中中性粒细胞减少症发生率分别为44%、23%[29]。另一项针对适合移植的18～65岁初治MCL患者的匹配性研究（NCT02896582）结果证实，奥妥珠单抗（obinutuzumab，O）组（基于O的免疫化疗方案序贯ASCT）预后优于R组，其中诱导治疗结束时O组接受治疗的患者骨髓微小残留病变阴性率显著高于R组（骨髓为83.1%∶63.4%，P＝0.007；外周血为95.3%：72.9%，P<0.001)，且O组预估5年PFS率和OS率均高于R组（82.8%：66.6%，HR=1.99，P=0.029），同时维持治疗期间，两组患者3～4级中性粒细胞减少发生率相近，故对于适合移植MCL患者O与R相比疾病控制更优，可延长PFS时间和OS时间，且未增加不良反应发生风险[30]。 一线治疗后复发MCL患者首选参加临床试验，无临床试验时依据患者是否具有高危因素进行选择，非高危患者首选布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂[31]或来那度胺＋R治疗（特别是24个月内复发患者）；24个月后复发患者可首选以苯达莫司汀为主的联合化疗，如R-BAC方案（苯达莫司汀＋阿糖胞苷）或BR方案（苯达莫司汀＋R）。一线复发后伴高危因素或二线治疗未达CR或BTK抑制剂治疗失败患者应尽早考虑靶向CD19的CAR-T治疗或异基因造血干细胞移植[32]。 2.4 外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL） PTCL的生物学行为和临床表现呈现高度异质性和侵袭性，亚型种类繁多，不同亚型具有不同的临床特征、遗传学改变及治疗反应。含蒽环类药物的化疗方案如CHOP方案或CHOP样方案是PTCL最常使用的一线方案，但CR率和3年OS率仅分别为39%和26%。目前对于初治PTCL患者化疗联合新药仍然是临床探索重要方向，ECHELON-2研究证实，中位随访时间66.8个月，靶向CD30 ADC（BV）＋CHP方案较CHOP方案5年PFS率显著改善（51.4%∶43.0%，HR＝0.70，P=0.008）[33]。但罗米地辛＋CHOP方案对比CHOP方案治疗初治PTCL的全球多中心随机Ⅲ期研究未获得阳性结果，中位随访时间为6年，罗米地辛＋CHOP方案和患者CHOP方案中位PFS时间分别为12.0、10.2个月，但在滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cell，TFH）亚组中罗米地辛＋CHOP方案显示出生存获益趋势，中位PFS时间分别为19.5、10.6个月[34]。 对于R/R PTCL患者应优先推荐参加临床试验，无临床试验时则可接受后线挽救治疗，目前已获批药物包括西达本胺、贝利司他、罗米地辛、普拉曲沙、BV（针对CD30+PTCL患者人群）、克唑替尼（针对ALK+PTCL患者人群）、吉西他滨、PD-1抑制剂、苯达莫司汀、来那度胺、硼替佐米、度维利塞等，但CR率和缓解持续时间均不理想。一项单臂国际多中心Ⅱ期研究（JACKPOT8 Part B）证实，高选择性JAK1抑制剂戈利昔替尼单药治疗R/R PTCL患者114例ORR为44.3%，CR率达23.9%，不同亚型PTCL中均观察到肿瘤缓解，自然杀伤细胞/T淋巴细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T淋巴细胞淋巴瘤及外周T淋巴细胞淋巴瘤非特指型亚组ORR分别达66.7%、56.3%、46%，中位缓解持续时间和中位OS时间分别为20.7、24.3个月，最常见的≥3级治疗相关不良事件为血液学毒性，且安全性可控[35]。VALENTINE-PTCL01研究是一项开放标签、多中心、单臂Ⅱ期临床试验，旨在评估EZH 1/2抑制剂valemetostat单药治疗R/R PTCL的疗效及安全性，主要研究终点为CT评估ORR。结果显示，119例可评价疗效患者ORR和CR率分别为43.7%和14.3%，中位缓解持续时间为11.9个月，在所有PTCL亚型中均观察到缓解，但TFH淋巴瘤疗效获益更佳，ORR达54%；最常见的治疗相关不良事件（任何等级/≥3级）为血小板减少（49.6%/23.3%）、贫血（35.3%/18.8%）、腹泻（29.3%/3.8%）、消化不良（28.6%/0）及中性粒细胞减少（26.3%/17.3%）[36]。 3. 总结与展望 随着小分子抑制剂、单克隆抗体、双特异性抗体、ADC、CAR-T等新型疗法不断涌现，淋巴瘤治疗格局正在发生翻天覆地改变，为患者提供更多临床治疗选择。淋巴瘤的治疗应遵循个体化及精准化原则，结合患者的具体情况和治疗反应，综合权衡传统治疗方法与新型药物的应用，以实现最佳的治疗效果和患者生活质量，同时期待后续临床研究及药物研发助力改善淋巴瘤患者预后。 参考文献 [1] SIEGEL R L, GIAQUINTO A N, JEMAL A. 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