Paltusotine

ChenFJMUer团队编辑（原创）思语湖畔QuoteSuccessis never owned, it is rented, and the rent is due every day.— Rory VadenFDA新药速递【25年9月】看点FDA于2025年9月批准5款新药，分别为用于治疗12岁及以上儿童和成人所有既往已获批的静脉注射剂型所对应的实体瘤的PD-1抑制剂皮下注射版本的Keytruda Qlex；用于改善体重至少30公斤的巴特氏综合征儿童及成人患者肌肉力量的线粒体心磷脂结合剂Forzinity；用于治疗雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌成年患者的雌激素受体拮抗剂Inluriyo、用于对手术疗效不佳或无法进行手术的成年肢端肥大症患者的SSTR2激动剂Palsonify、用于治疗成人慢性自发性荨麻疹的Rhapsido。01“全球药王”K药重磅新剂型——皮下注射Keytruda Qlex获批上市！02靶向线粒体的罕见病巴特氏综合征首款多肽药物Forzinity获加速批准！03礼来新一代口服SERD药物Inluriyo正式获批上市！04FDA首批罕见病成年肢端肥大症新药Palsonify获批上市!05慢性自发性荨麻疹治疗迎来突破，首款BTK抑制剂Rhapsido获批上市！细说FDA新药【25年9月】（ChenFJMUer）Keytruda Qlex，01Keytruda Qlex（Pembrolizumab and Berahyaluronidase alfa-pmph，帕博利珠单抗与透明质酸酶α），由全球知名制药公司默沙东研发，于2025年9月19日获得FDA的批准。Pembrolizumab and Berahyaluronidase alfa-pmph用于治疗12岁及以上儿童和成人所有既往已获批的Keytruda静脉注射剂型所对应的实体瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、头颈鳞状细胞癌、尿路上皮癌、微卫星不稳定性高或错配修复缺陷癌症、微卫星不稳定性高或错配修复缺陷型结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝细胞癌、胆道癌、梅克尔细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、皮肤鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌等。全球“药王”K药作为全球最畅销的癌症免疫治疗药物，其静脉注射形式的Keytruda预计将在2028年失去专利保护，新的皮下注射形式将成为默克公司稳定收入的重要支柱。FDA的获批也标志着其成为全球第二款、中国首款报上市的皮下PD-1抑制剂。【结构与剂型处方】Keytruda Qlex是一种含有Pembrolizumab和Berahyaluronase alfa的固定组合药物。前者是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断抗体，作为人源化单克隆IgG4κ抗体，分子量约为149 kDa，由重组中国仓鼠卵巢（CHO）细胞产生；后者是一种内切糖苷酶，用于增强分散和渗透，由含编码 PH20 变体的 DNA 质粒中国仓鼠卵巢细胞产生，作为糖基化蛋白，在非还原、脱糖基化条件下，分子量约为49 kDa。Keytruda Qlex皮下注射剂是一种无菌、无防腐剂、透明至微乳白色、无色至微黄色的溶液，装在单剂量小瓶中，提供2.4或4.8 mL两种规格，成分比例相同，仅体积与剂量加倍。其中2.4 mL小瓶含活性成分Pembrolizumab 395 mg， Berahyaluronidase alfa 4800 单位，辅料组氨酸0.7 mg、组氨酸盐酸盐一水合物4.1 mg、甲硫氨酸3.6 mg、聚山梨酯80 0.5 mg、蔗糖168 mg、注射用水适量，pH调节至5.3-5.9。两种规格均用于皮下注射，剂量选择依据给药间隔（每 3 周或每 6 周）。【作用机制】Keytruda QLEX由Pembrolizumab与Berahyaluronidase alfa-pmph共同组成。其中，Pembrolizumab通过与T细胞上的PD-1受体结合起作用，阻断与PD-L1和PD-L2的相互作用。通过阻止这种结合，T细胞功能得以恢复，使免疫系统能够检测并摧毁癌症细胞。Berahyaluronidase alfa-pmph是一种重组人透明质酸酶变体，由韩国Alteogen公司开发并生产。透明质酸是皮肤及皮下组织细胞外基质中的主要成分，会形成高黏度的凝胶屏障，限制大分子药物的扩散。在皮下注射抗体类药物时联合使用透明质酸酶，可降解透明质酸，降低组织黏度，从而促进药物的扩散与吸收，并显著提高单次皮下给药的可注射体积。Pembrolizumab的作用机制（Simiao W, et al. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(13), 10684.）【药效学及药代动力学】药效学：无论癌症类型如何，在批准的给药方案中，静脉注射Pembrolizumab的血药浓度高低与疗效或安全性无显著相关性，即剂量-效应平台已出现，无需因浓度差异而调整剂量。药代动力学：药代动力学参数在周期1中进行表征，在批准的建议剂量下晚期实体瘤的患者中，稳态状态下，除非另有说明，否则以平均值（CV％）表示。吸收：生物利用度（CV％）约为60％（14％），给药4天后到达峰值浓度。分布：表观分布体积为6 L。消除：清除率随时间下降，稳态清除率约为 195 mL/天（CV 40%），该下降幅度不被认为具有临床意义。终端半衰期约为22天。特殊人群用药：①孕妇：孕妇服用Keytruda Qlex会对胎儿造成伤害。尚无关于人类预测胚胎-胎儿毒性风险的数据。在动物模型中，PD-1/PD-L1信号通路通过诱导母体对胎儿组织的免疫耐受在维持妊娠中起着重要作用。已知人IgG4可以穿过胎盘因此，Pembrolizumab有可能从母亲传播给发育中的胎儿。②哺乳期：尚无关于人乳中存在Pembrolizumab、其对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能会出现严重不良反应，建议女性在Keytruda Qlex治疗期间和最后一剂后4个月内不要母乳喂养。③儿童患者：尚未确定Keytruda Qlex对12岁以下或体重低于40 kg的儿童患者的安全性和有效性。④老年患者：在65岁或以上的患者和年轻的成年患者之间，没有观察到Keytruda Qlex的安全性或有效性存在总体差异。⑤肝功能损伤患者：轻度或中度肝功能损害（总胆红素总≤3倍ULN和任何AST）的患者无需调整剂量，严重肝功能损害（总胆红素> 3倍ULN和任何AST）患者尚未明确。⑥肾功能损伤患者：肾小球过滤率eGFR 大于15 mL/min/1.73 m²的患者无需调整剂量。【非临床毒理学】Keytruda Qlex尚未进行长期致癌性、生育力影响或遗传毒性研究。【临床研究】本文以三阴性乳腺癌临床研究为例介绍其疗效，其他获批适应症临床研究详见FDA官网。在一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验（KEYNOTE-355[NCT02819518]）中研究了静脉注射Pembrolizumab联合化疗药物（白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨和卡铂）的疗效，该试验招募了847名局部复发、不可切除或转移性TNBC患者，并且这些患者之前从未在转移环境中接受过化疗。受试者随机分成两组（2:1）所有药物均通过静脉给药。其中试验组按一下方式给药：Pembrolizumab 200 mg 第1天，每3周一次联合以下任一化疗方案（每28天或21天为一周期）：白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m² 第1、8、15天，每28天；紫衫醇 90 mg/m² 第1、8、15天，每28天；吉西他滨 1000 mg/m² + 卡铂 AUC 2 mg/mL·min 第1、8天，每21天。安慰剂组：安慰剂 第1天，每3周一次，联合化疗方案同上，周期均为每3-4周重复。随后在第8、16和24周对肿瘤状态进行评估，然后在第一年每9周进行一次评估，之后每12周评估一次。主要疗效结果指标是OS和PFS，其他疗效结果指标为ORR和DoR。详细结果如下：1、总生存期(OS)：皮下注射组中位OS为23个月，安慰剂组为16.1个月，风险比(HR)为0.73(95%CI：0.55-0.95)。2、无进展生存期(PFS)：皮下注射组中位PFS 为9.7个月，安慰剂组为5.6个月，风险比(HR)为0.65(95%CI：0.49-0.86)。3、客观缓解率(ORR)：皮下注射组为53%(95%CI：46%-59%)，安慰剂组为41%(95%CI：33.3%-51.2%)，两组ORR比值为1.29。4、缓解持续时间(DOR)：皮下注射组中位DOR为12.8个月，安慰剂组为7.3个月，二者相差5.5个月。【用药指南】Forzinity，02Forzinity（Elamipretide，伊拉米肽），由美国专注线粒体研究的Stealth BioTherapeutics研发，于2025年9月19日获得FDA的批准。用于改善体重至少30公斤（约66磅）的巴特氏综合征儿童及成人患者的肌肉力量。这是首个且目前唯一获得FDA批准用于治疗巴特氏综合征的多肽药物，也是首个获批的靶向线粒体的治疗药物。Barth综合征是一种超级罕见的X连锁遗传性线粒体疾病，由线粒体心磷脂缺乏引起，以肌肉无力和心脏异常为特征，通常导致心力衰竭、反复感染、生长延迟和预期寿命缩短。这种罕见疾病主要影响男性，通常始于婴儿期严重的心力衰竭，并导致过早死亡，即使患者活到青春期和成年期，也常常会出现疲劳、耐力差和运动不耐受等症状，生活质量和日常生活功能会在其一生中受到严重影响。针对这种病症一直没有获批的治疗方案，在此背景下，Forzinity的潜力显得尤其引人注目。【结构与剂型处方】Forzinity含有线粒体心磷脂结合剂Elamipretide。Elamipretide 以盐酸盐形式分离，在水中易溶。其化学名称是L-Phenylalaninamide，D-精氨酰-2,6-二甲基-L-酪氨酰-L-赖氨酰-L-苯丙氨酰胺盐酸盐（1:3），分子式为C32H49N9O5·3HCl，其分子量为749.2。化学结构如下：Elamipretide的多肽序列为D-Arg-2,6-dimethyl-Tyr-Lys-Phe-NH₂，除精氨酸为 D-型外，其余氨基酸残基均为 L-型。Forzinity是一种即用型无菌，透明，无色至微黄水溶液，每支 3.5 mL，仅供一位患者皮下注射。每0.5 mL剂量含有40 mg的Elamipretide（相当于46.8 mg盐酸盐），10 mg苯甲醇（防腐剂）和2.07 mg磷酸二氢钠（一水合物）。该产品必要时使用盐酸或氢氧化钠来调节pH，pH范围为4.7至6.1。【作用机制】Elamipretide是一种线粒体心磷脂结合剂，旨在通过靶向作用于线粒体内膜并与心磷脂可逆结合来恢复能量改善线粒体结构和功能，通过增强肌肉细胞的能量生成这种有针对性的方法来恢复线粒体功能，从根本上解决巴特氏综合征患者肌肉无力的问题，这一作用机制使其成为治疗该症的潜在理想药物。该药目前还正在开发用于治疗原发性线粒体肌病和干性年龄相关性黄斑变性。Elamipretide的作用机制（Sharique, A, et al. Clin Case Rep, 2024, 12: e9591.）【药效学及药代动力学】药效学：在最大推荐剂量的3倍峰值浓度时，未观察到临床上显着的QTc间隔延长。药代动力学：每天皮下注射后，Elamipletide的暴露量在2至80 mg的剂量范围内成比例增加，累积量最小。吸收：皮下给药后0.5至1 h达到最大浓度，绝对生物利用度约为92%，大腿或腹部皮下注射的暴露量相当。分布：Elamipletide分布在全身体液中，分布体积约为0.5 L/kg，与血浆蛋白的结合率较低（约39%）。代谢：Elamipletide通过连续的C末端降解代谢为没有药理活性的M1三肽和M2二肽代谢物。排泄：Elamipletide及其代谢产物M1和M2通过尿液排泄。给药后48小时，肾功能正常的患者尿液排泄约100% Forzinity剂量 。特殊用药人群：①孕妇：因巴特氏综合征是一种罕见的X连锁隐性遗传性疾病，不太可能影响女性，尚无关于孕妇使用Elamipletide评估重大出生缺陷、流产或其他不良结果的药物相关风险的可用数据。在动物繁殖研究中，任何测试剂量下都没有出现不良的发育结果。②哺乳期：因巴特氏综合征是一种罕见的X连锁隐性遗传性疾病，不太可能影响女性，尚无关于人乳中存在Elamipletide、其对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。③儿童患者：尚未确定Elamipletide对体重低于30 kg的儿童患者的安全性和有效性。④老年患者：尚未确定Elamipletide 对 65岁以上患者的安全性和有效性。⑤肝功能损伤患者：在体外没有观察到Elamipletide的肝脏代谢。预计肝损伤不会改变其药代动力学（PK）。⑥肾功能损伤患者：轻度或中度肾功能损害（轻度：eGFR 60至89 mL/min；中度：eGFR 30至59 mL/min）的患者无需调整剂量，对于未接受透析的严重肾功能损害（eGFR小于30 mL/min）的成年人，剂量减少一半，每天皮下注射一次。【非临床毒理学】Elamipretide尚未进行致癌性研究，无致畸致突变，在大鼠实验中注射5倍临床暴露剂量未影响生育能力。【临床研究】在一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验（Tazpower：NCT03098797）及其192周、开放标签、单臂延长试验对Forzinity进行了评估。该随机试验评估了12名年龄≥12岁、体重>30 kg的遗传性巴特氏综合征受试者每天皮下注射一次40 mg Forzinity12周的疗效和安全性。随机试验的主要终点是6分钟步行测试中的步行距离和巴特氏综合征症状评估的总疲劳评分。Forzinity主要终点上并不优于安慰剂。在随机试验和延长期内，以手持式测力计测量的膝关节伸肌肌力作为次要终点之一进行评估。在随机试验期间未观察到膝关节伸肌肌力的增加，但在延长期内观察到了增加。在随机试验开始时的给药前基线随访中，肌力中位数（最小值，最大值）为124（92，176）牛顿。在随机试验中，Forzinity组在第12周时的肌肉力量相对于基线增加了4（-41，86），而安慰剂组降低了5（-31，48）。在参与随机试验的12名患者中，10名进入延长期，9名患者完成了24周治疗，8名患者完成了168周治疗。在开放标签延长期，接受Forzinity治疗的患者在第12、24、36、48、72、168周均观察到肌肉力量相对于基线的改善，分别改善了34（7，95）、68（3,90）、57（9,92）、41（-2,144）、35（-4,100）、63（38,78）。【用药指南】【使用说明】编辑：廖源榕排版：魏欣怡补充和审核：陈昌买推送：FDA新药图鉴（欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）

9月25日，Crinetics Pharmaceuticals宣布美国FDA批准了其创新的非肽类生长抑素受体2型（SST2）激动剂 PALSONIFY™ (paltusotine)，用于治疗手术效果不佳和/或不适合手术的成人肢端肥大症患者。这一批准被视为肢端肥大症治疗模式的重大进展，因为PALSONIFY是首个获FDA批准的每日一次口服疗法。 PALSONIFY的批准基于两项关键的 III 期临床试验：PATHFNDR-1 和 PATHFNDR-2。这两项试验评估了PALSONIFY在先前接受过治疗和未经药物治疗的成人肢端肥大症患者中的安全性及有效性。在试验中，PALSONIFY持续展示了快速起效、可靠的生化控制和持久的疗效。 生化标志物IGF-1（内分泌学家管理肢端肥大症患者的主要生物标志物）的控制得到了维持。在两项研究中，与安慰剂相比，接受PALSONIFY的受试者中，更高比例的人维持了IGF-1水平低于正常上限1倍或更低。患者报告了肢端肥大症相关症状的显著减轻。这些症状包括头痛、关节痛、出汗、疲劳、无力、肿胀和/或麻木/刺痛，并通过FDA认可的患者报告结果工具ASD进行测量。 PALSONIFY的耐受性普遍良好，随机对照部分没有报告严重的副作用。来自PATHFNDR-1的91%和PATHFNDR-2的97%完成者均参加了开放标签扩展（OLE）阶段，长期结果进一步证实了该药物提供持久的IGF-1控制、持续改善患者症状负担以及一致安全性的能力。 对肢端肥大症患者而言，这项每日一次的口服疗法有望摆脱目前治疗中频繁注射的负担。尽管现有的治疗方法大多是注射剂，并且FDA在2020年批准了Chiesi的口服生长抑素类似物Mycapssa（奥曲肽）用于注射剂的长期维持治疗，但 PALSONIFY是第一种被批准用于该疾病一线治疗的口服疗法。华尔街分析师对此次批准表示乐观，Citizens JMP分析师预期PALSONIFY在今年会实现200万美元的收入，并在2026年达到4500万美元。该产品预计将于10月初在美国上市，年治疗费用预计为290,000美元。 paltusotine用于肢端肥大症的上市许可申请（MAA）正在欧盟接受审查，预计人用医药产品委员会（CHMP）将在2026年上半年提出意见。此外，Crinetics已与Sanwa Kagaku Kenkyuso (SKK) 合作，共同在日本开发和商业化paltusotine用于肢端肥大症。 需要注意的是，PALSONIFY与强效或中效CYP3A4诱导剂以及质子泵抑制剂同用时可能会降低PALSONIFY的暴露量，可能需要增加剂量。除了肢端肥大症，paltusotine也正在 III 期 CAREFNDR 试验中评估其对神经内分泌肿瘤相关类癌综合征的治疗潜力，此前 II 期研究显示其能快速持续减少类癌综合征最常见症状。Crinetics拥有12亿美元的现金储备，预计可支持其运营到2029年。 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标