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项与 Danvilostomig 相关的临床试验A Phase II Clinical Study to Evaluate the Safety and Efficacy of SI-B001+SI-B003 Combined With Platinum-based Chemotherapy (SI-B001+SI-B003+ Platinum-based Chemotherapy) as First-line Treatment in Patients With Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
This study is a open, multi-center phase II clinical study to explore the efficacy, safety and pharmacokinetic/pharmacodynamic characteristics of SI-B001+SI-B003 combined with platinum-based chemotherapy as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma.
评价SI-B003单药、BL-B01D1+SI-B003双药联合治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌及鼻咽癌等实体瘤患者的有效性和安全性的 II 期临床研究
Ib期:1)主要目的:进一步观察SI-B003在Ia期推荐剂量下的安全性和耐受性,确定RP2D。2)次要目的:评估SI-B003的初步疗效及安全性、药代动力学特征和免疫原性。II期:1)主要目的:探索BL-B01D1+SI-B003双药联合在局部晚期或转移性非小细胞肺癌及鼻咽癌等实体瘤患者中的有效性、安全性和耐受性,并进一步探索联用的最佳剂量和方式。2)次要目的:探索研究药物BL-B01D1、SI-B003的PK。探索BL-B01D1、SI-B003的免疫原性。探索药物-药物相互作用(DDI)。进一步探索SI-B003单药的安全性和有效性。
A Phase II Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of SI-B003 Monotherapy and BL-B01D1+SI-B003 Combination Therapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer, Nasopharyngeal Carcinoma and Other Solid Tumors
Phase II: To explore the efficacy, safety and tolerability of BL-B01D1+SI-B003 in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer and nasopharyngeal carcinoma, and to further explore the optimal dose and mode of combination.
100 项与 Danvilostomig 相关的临床结果
100 项与 Danvilostomig 相关的转化医学
100 项与 Danvilostomig 相关的专利(医药)
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项与 Danvilostomig 相关的新闻(医药)扫码报名2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛!
前言
胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,表现出显著的分子和表型异质性。2020年胃癌新增病例1089103例,死亡768793例,是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异,男性的发病率是女性的两倍,东亚和东欧的发病率更高。胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类,此外也包括不同的组织学和分子亚型。
胃癌发生遗传畸变的积累,包括生长因子和/或受体的表达、DNA损伤反应的改变和基因组稳定性的丧失,这些表型为靶向治疗提供了各种靶点。目前癌症治疗的有效靶点包括HER2、CLDN18.2、FGFR、VEGFR、TROP2、PD-L1和Dickkopf-related protein 1(DKK1)。靶向治疗采用小分子激酶抑制剂(阿帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼)、单克隆抗体(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)、双特异性抗体(ZW25、JSKN003)、CAR-T疗法和抗体偶联药物(ADC)。
ADC是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC对抗原的识别导致ADC通过内吞途径进入细胞内,通过溶酶体降解后,有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用,导致癌细胞死亡。目前,全球已有100多种候选ADC药物进行临床试验,其中15种ADC已获批上市。其中,DS-8201a、RC48和IMMU-132已被批准用于晚期胃癌治疗。因此,开发新的ADC药物和治疗模型很重要,它们可能为选择有限的晚期胃癌患者提供新的可能性。
ADC在胃癌的治疗靶点
目前临床上批准用于胃癌治疗的靶向人表皮生长因子受体2(HER2)的ADC可能无法完全满足患者的治疗需求。因此,越来越多的新靶点正在临床试验中被探索和使用。EGFR, HER3,claudin18.2、GCC、TROP2和SLC44A4均在胃癌患者中过表达,已成为ADC研究的热门靶点。
HER2
HER2作为胃癌最早、最成熟的生物标志物,一直是ADC靶向治疗的重点研究对象。T-DM1于2013年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗HER2-阳性转移性乳腺癌。然而,GATSBY研究表明,与紫杉烷相比,T-DM1对HER2阳性的晚期胃癌患者的OS和无进展生存期(PFS)没有益处,这可能是由于这些癌症中的HER2异质性。因此,鉴定胃癌中的异质性表达可能是下一步的研究方向。
与T-DM1相比,trastuzumab
deruxtecan(DS-8201a,T-DXd)由于其较高的膜通透性而表现出强大的旁观者效应,可以靶向低HER2表达和HER2异质性胃癌患者。临床前实验表明,DS-8201a通过抑制ADCC和Akt磷酸化在HER2阳性NCI-N87模型中表现出抗肿瘤作用。此外,DS-8201a与吡咯替尼联合使用可促进泛素化,并增强T-DXd在胃癌细胞中的吸收。RC48(disitamab vedotin),另一种ADC,于2021年获得中国国家医疗产品管理局的批准,在胃癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。目前正在进行进一步测试,以评估其治疗胃癌的疗效(NCT05313906、NCT05241899、NCT05980481)。
此外,一些未上市的ADC也显示出巨大的潜力,如ARX788、PF-06804103、XMT-1522和MEDI4276等,这些ADC也正在进行临床试验,以评估胃癌患者的剂量和组合模式。
EGFR和HER3
MRG003是中国首个测试的EGFR靶向ADC,目前正在参与一项II期临床研究(NCT05188209),评估其治疗晚期胃癌的疗效和安全性。EV20/NMS-P945在涉及猴子的药代动力学和毒理学研究中显示出良好的半衰期和稳定性。此外,它在体外的各种肿瘤细胞系中表现出靶向依赖性细胞毒性活性,包括胰腺癌、前列腺癌和胃癌。AMT-562在源自胃癌患者的低HER3表达细胞系和患者来源的肿瘤异种移植物(PDX)模型中产生强烈而持久的抗肿瘤反应。BL-B01D1,一种靶向EGFR和HER3双特异性抗体偶联形成的新型ADC,正在与SI-B003一起试验,用于治疗胃肠道肿瘤,包括胃癌(NCT06008054)。
CLDN18.2
CLDN18.2是一种参与细胞旁紧密连接结构的重要膜蛋白,在正常生理条件下仅在胃黏膜的分化上皮细胞中表达。该蛋白在近60%的胃癌患者中持续稳定表达。2021年3月,CMG901(AZD0901)被FDA批准用于针对晚期实体瘤(胃癌和胰腺癌)的I期临床研究(NCT04805307),在89名患者中实现了33%的客观缓解率(ORR)和70%的疾病控制率(DCR)。另一个靶向Claudin18.2的ADC EO-3021(SYSA1801)在17名胃癌患者(NCT05009966)中显示出疗效,ORR为47.1%,DCR为64.7%。
此外,其他ADC正处于早期研究阶段,如TORL-2-307和LM-302,它们正在研究CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌症患者的临床疗效,无论是作为单一药物(NCT05156866)还是与toripalimab联合使用(NCT05934331)。SOT102(NCT05525286)和CPO102(NCT05043987)已在胃癌和胃食管交界处癌患者中显示出初步疗效。
GCC
GCC属于受体鸟苷酸环化酶家族的成员,在胃肠道的液体和离子稳态中起着关键作用,在原发性和转移性胃肠道癌症中高表达。其表达水平在结直肠癌中达到约95%,在胰腺癌、胃癌和食管癌中达到60-70%。
在评估TAK-264(NCT01577758)的一项人类I期研究中,在胃癌、胃食管癌和胰腺癌中观察到了初步临床疗效。然而,随后的II期研究(NCT02202759)显示,使用TAK-264治疗的一小部分患者的临床益处有限。尽管靶向GCC的ADC尚未达到最佳治疗效果,但由于GCC在胃癌中的高表达,它们继续显示出治疗晚期胃癌的巨大潜力。
TROP2
TROP2在多种肿瘤中高表达,并可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和扩散。TROP2的高表达通常与生存期缩短和预后不良有关。
IMMU-132(sacituzumab
govitecan)和SKB264都由可切割的连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。IMMU-132在胃癌的活性已在I/II期临床试验(NCT01631552)中报道。一项正在进行的研究(NCT04152499)评估了SKB264作为单一疗法,可能使局部晚期不可切除或转移性实体瘤对标准疗法产生耐药性的患者受益,包括胃腺癌和胃食管交界处腺癌。此外,DS-1062在几种表达TROP2的异种移植物模型中显示出抗肿瘤作用,包括NCI-N87模型。其在晚期/转移性胃癌患者中的试验(NCT05489211)正在进行中。
SLC44A4
SLC44A4通常在分泌上皮细胞的顶面上表达,现已被确定为大多数胰腺癌和胃癌中的新型细胞表面靶标。靶向SLC44A4的ADC药物ASG-5ME的临床研究(NCT01166490)显示,15名胃癌患者接受1.2 mg/kg的最大耐受剂量, DCR为47%。
ADC胃癌的联合治疗
联合治疗现在是肿瘤学临床前和临床研究的核心焦点。将ADC与各种疗法相结合,有利于改善实体瘤患者的预后。
ADC联合单克隆抗体治疗
几项正在进行的临床试验表明,ADC与mAbs联合治疗可提高各种类型胃癌的疗效。一项纳入30名晚期胃癌患者的试验(CTR20639)表明,与曲妥珠单抗单药治疗相比,ARX788联合治疗可显著延长患者的PFS和OS分别达4.1个月和10.7个月。在另一项临床试验(NCT04014075)中,证明DS-8201a可以治疗接受曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌患者,从而导致更高的ORR和更长的OS。在联合治疗取得有希望的结果后,DESTINY-Gastric04研究(NCT04704934)目前正在评估在接受曲妥珠单抗治疗后,将T-DXd或ramucirumab和紫杉醇(Ram+PTX)联合治疗HER2阳性的胃癌或胃食管交界腺癌患者的疗效和安全性。
ADC联合免疫疗法
目前,阻断免疫检查点抑制剂已成为增强癌症患者抗肿瘤反应的一种有前景的方法。研究表明,ADC有效载荷直接诱导树突细胞活化和成熟,引发免疫原性细胞死亡。此外,ADC结构内的单克隆抗体可以上调PD-1/PD-L1的表达,增强免疫细胞浸润,促进树突状细胞的抗原呈递,最终提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。
在一项涉及HER2表达的局部晚期或转移性实体瘤患者的试验中,RC48与JS001(PD-1抗体)联合使用(NCT04280341)。本试验报告胃癌组患者的ORR为43%,DCR为75%,反应持续时间为5.1个月,PFS为6.2个月,mOS为16.8个月。此外,T-DXd已被证明可以增加肿瘤浸润CD8+T细胞的数量,并增强肿瘤细胞中PD-L1和MHC-I的表达。该药物目前正在胃癌患者中单独或与durvalumab(一种PD-L1抗体)联合使用,以评估其安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和初步抗肿瘤疗效(NCT04379596)。
ADC联合其它药物
对于HER2阳性的晚期胃癌,抗HER2靶向治疗和化疗的联合治疗是标准的一线治疗,而基于ADC的联合治疗目前正在积极研究中。在RC48-C008研究(NCT03556345)中,RC48被用于先前接受化疗的局部晚期或转移性胃癌患者,从而形成了联合治疗方法。研究结果表明,ORR为24.8%,PFS为4.1个月,mOS为7.9个月。
药物的选择会影响ADC与靶向表面抗原的结合。例如,pyrotinib显著诱导HER2受体的内化,增强癌症细胞对T-Dxd的摄取。洛伐他汀是一种降胆固醇药物,可暂时增加细胞表面HER2水平,增强HER2-ADC结合和内化。WEE1是一种调节肿瘤细胞分裂的蛋白质,强效WEE1抑制剂adavosterib和T-DXd的组合显著增加了抗肿瘤活性,这是因为Wee1激酶抑制剂在G2期阻滞期间绕过了细胞修复复制应激诱导的损伤的能力,导致DNA损伤积累和随后的有丝分裂破坏。
小结
ADC在胃癌治疗中备受期待,目前上市的DS-8201a、RC48和IMMU-132已成为晚期胃癌患者的二线和后线治疗选择。然而,很少有胃癌患者存活下来接受二线或二线治疗,因此,有必要进一步探索新的ADC药物和联合疗法作为一线和二线治疗。
此外,确定最佳的联合治疗和克服耐药性的方法应在未来的研究中加以解决。偶联技术和新型连接子或有效载荷的增强可以为下一代ADC的胃癌治疗提供思路。鉴于肿瘤环境的复杂性,双特异性ADC可能潜在地促进双重靶点的协同内吞作用,并提高有效载荷进入癌细胞的效率,这也有利于克服耐药性。未来ADC在胃癌和其它实体瘤治疗中应有更广阔的发展前景。
参考文献:
1.Antibody-drug
conjugates in gastric cancer: from molecular landscape to clinical strategies. Gastric
Cancer.2024 Jul 4.
封面图来源:123rf
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近期,双抗领域疯狂“上分”。
图1. 依沃西与K药在治疗PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者的临床对比(数据来源:公开资料)
先是在产品端。9月9日,康方生物在“2024世界肺癌大会”上公布了自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体新药依沃西单药与帕博利珠单抗单药(即“K药”)的头对头三期临床数据:依沃西单药在中位无进展生存期(mPFS)、风险比(HR)、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)上均大幅胜出。值得一提的是,“K药”是史上最好的抗癌药物之一,同时也是当前全球销售额最高的“药王”,依沃西此次能够“单挑”成功,意义重大。
几乎是在同一天,Candid Therapeutics宣布完成3.7亿美元融资,这是今年截至目前生物医药行业规模最大的一轮融资,而在这轮融资中,也与双抗息息相关。据悉,Candid的启动结合了两家生物技术公司Vignette Bio和TRC 2004及其主要资产的收购,管线之一CN106是Vignette Bio受让于岸迈生物的靶向BCMA的TCE分子EMB-06,管线之二CN261则是TRC 2004从嘉和生物买下的GB261,两款均为双抗药物。
另外在沉默许久的二级市场,近期也有双抗的好消息释出。9月13日,Zenas BioPharma和Bicara Therapeutics同时在纳斯达克敲钟上市,两家biotech的核心管线均为双抗药物,其中Zenas拥有双功能单克隆抗体obexelimab,Bicara则拥有EGFR/TGF-β双抗药物BCA101。在当前愈发紧张的二级市场,一天还能有两家企业上市,无疑不验证了双抗赛道的火爆。
那么,双抗到底在火什么呢?
谁悄悄点燃了双抗的热情?
事实上,双抗的首次爆发是在2022年。这一年,全球共有4款双抗药物获批上市,其中就包含了罗氏手里的重磅双抗Vabysmo和康方生物全球首创的PD-1/CTLA-4双抗开坦尼。而在这之后,全球各大巨头开始纷纷加码双抗研发,通过合作或引进临床早期项目或高水平的技术平台等,试图在“双抗热”中分一杯羹。
巨头之所以会如此,很大程度上也是看重了双抗药物的临床价值。据悉,相较于单抗ADC,双抗ADC典型特点在于其具有两个抗原结合位点,可通过结合肿瘤细胞和免疫细胞,增强对肿瘤的杀伤力,而且在结合两种不同的细胞表位抗原后,可以降低脱靶等引起的副作用,同时双靶点能够阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性,克服耐药性。
但这只是一方面,与大多数创新药一样,商业化仍然是横在其发展道路上的难题,行业都在等双抗领域的“成绩单”。而从今年年报来看,双抗已经成为各大药企业绩增长甚至是扭亏为盈的关键动力。
图2. 全球已上市双抗药物一览(数据来源:锦缎研究院)
以康方生物为例。2023年,康方生物通过其双抗产品实现了年度盈利,依沃西单抗(PD-1/VEGF双抗)获得了5亿美元的首付款,而卡度尼利单抗作为首个国产双抗,销售额达到了13.58亿元人民币,增长势头十分强劲。另外从海外视角来看,2024年上半年,罗氏的两款非肿瘤双抗药物治疗血友病的FIX/FX双抗和治疗眼科疾病的VEGF/Ang2双抗的销售额合计高达48亿美元,这不仅拉动了罗氏的业绩增长,同时也使得全球双抗药物市场规模大幅提升。
除此之外,双抗BD交易也如火如荼,不少药企正依靠其快速“回血”。今年以来,国内已有7家药企完成了双抗药物授权交易,在这之中最抢眼的是同润生物,8月9日,默沙东宣布已经与同润生物达成最终协议,将通过子公司收购同润生物用于治疗B细胞相关疾病的新型双特异性抗体CN201。据悉,该笔交易首付款高达7亿美元,这是中国Biotech出海交易获得的第二大首付款,仅次于百利天恒双抗ADC新药出海BMS获得的8亿美元首付款。而依靠这笔不菲收入,同润生物的现金流得到了巨大补充。
所以回过头来看,双抗能在今年再度爆发,实际上是其商业模式得到了验证,这在强调盈利、强调现金流的当下至关重要。那么,到底是什么推动双抗成为了一门好生意呢?
这体现在多个层面,除了前面提到的临床价值之外,还在于其广泛的应用领域,虽然双抗药物当前主要用于肿瘤治疗,但在自身免疫疾病、眼科疾病、血友病等,其治疗潜力也不断被挖掘。同时,随着技术的不断进步和产业的规模化,双抗药物的生产成本预期将逐渐降低,这使得更多患者能够负担起这类高效治疗药物,这大大提高了药物的可及性。
对此,某专业人士谈道,“抗肿瘤领域当前其实已有许多有效的单抗和其他治疗方式,所以双抗想要在市场中脱颖而出,必须要证明其具有独特优势,那么从实际表现来看,其在疗效、安全性、成本等方面都有一定竞争力。此外,相比于单抗只对于单一适应症,双抗可以延伸到血友病、眼科疾病等领域,这背后都有庞大的患者人群,是一个巨大的市场。”
国产双抗“杀”疯了?
在不少业内人士看来,双抗ADC是中国药企为数不多能够与海外直接抗衡甚至是领先的一个赛道。
图3. 全球进入临床阶段的 16 款双抗 ADC (数据来源:Insight,数据截至2024年5月底)
这并非没有依据。首先从绝对数量上来看,根据Insight数据库显示,截至2024年5月底,全球共有16款双抗ADC进入临床阶段,且大部分来自中国药企,包括百利天恒、康宁杰瑞、正大天晴等。另外在关键的研发端,全球近一半双抗项目也是由国内公司开发,包括恒瑞、石药、翰森制药等头部企业均在大力布局。
而在关键的产品力上,国产双抗也毫不逊色。比如前文提到的依沃西单药,其不仅在各项数据上均优于“K药”,甚至优势还非常明显,以中位无进展生存期(mPFS)为例,依沃西达到了11.14个月,高出“K药”整整近五个月。对此,有业内人士表示,“这非常难得,是实质性的突破。”
当然,国产双抗并非依靠依沃西单打独斗,百利天恒的BL-B01D1同样也是代表性产品。2023年12月,百利天恒以最高84亿美元将BL-B01D1授予BMS,这刷新了国产ADC新药出海授权新纪录。而BMS之所以愿意下重金,当然是看中了BL-B01D1的价值。目前,BL-B01D1共有7个III期临床正在进行中,包括肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、食管鳞癌等,此外还有14项II期临床也在同步进行,覆盖瘤种超过10个。根据预测,BL-B01D1将于2028年在美国上市,届时将有望成为全球首款获批上市的双抗ADC药物,首年销售峰值预计超69亿元。
除此之外,康宁杰瑞的JSKN003、正大天晴的TQB2102和轩竹生物的KM-501等国产双抗,也都有一定竞争力,并且当前都在向各自里程碑加速迈进。
而这种集体爆发势头,也引起了MNC的注意。今年以来,MNC开始疯狂扫货中国双抗ADC,不仅交易数量明显增多,并且投入金额也非常大,据动脉网不完全统计,截至今年8月底,国产双抗光是首付款就已多达30亿美元。事实上这还只是开始,包括赛诺菲、百时美施贵宝等在内的多家MNC,仍表示要继续在中国寻找更多并购机会。
图4. 2024年中国双抗管线BD一览(数据来源:公开资料)
这其中当然有原因,最关键的一点就是MNC对于国产双抗产品的认可,毕竟在当前市场环境下,收并购产品不仅要创造营收,成为MNC未来重要的增长动力,同时也要能够帮助其维持市场地位,而这都需要足够的产品力来作支撑。
那么,到底是什么因素推动国产双抗当前处于全球领先地位呢?
通过与多位专业人士对话,动脉网认为主要有两点:第一点是基于国内药企强大的工程化能力。对此,某药企负责人谈道,“全球范围内目前进入临床阶段的双抗ADC药物数量并不多,但国内药企能够在研发数量上领先,这在一定程度上可以归功于ADC药物的工程化属性较强,看重的是三大元器件的有机组合,这正是国内药企的强项。”
第二点则是国内药企“卷生卷死”的执行力。为此,某BD负责人表示,“医药行业的发展逻辑就是,当某个赛道有重大突破或者出现重磅分子后,整个赛道的价值会瞬间飙升,然后就会吸引头部企业争相布局,竞争也就由此开始。双抗当然也是如此,而从目前来看,国产双抗不仅种类多样,靶点组合丰富,并且多个产品已经处于临床开发中后阶段,未来3-5年会进入集中收获期。这当然离不开行业内卷所带来的推动力。”
除此之外,我国在医药方面创新能力的显著提升以及在双抗领域国内外起步差距不大等,都是国产双抗能够脱颖而出的关键所在。
百亿美元市场背后,
暗藏“杀机”
根据弗若斯特沙利文预测,未来双抗的增速将会超过单抗,2030年预计全球市场规模800亿美元,中国市场规模超100亿美元。西南证券也表达了相同观点,根据其推测,我国双抗市场规模将由2021年的约5000万美元增长到2030年的108亿美元,2022至2030年复合增长率高达81.7%。
图5. 2022-2033全球双抗市场规模(图片来源:Market.us数据)
这无疑是一个巨大的潜力市场,但国产双抗想要啃下并不容易,其不仅要在国内市场“卷”到天花板,同时也要直面与MNC的激烈竞争。
就以近期备受关注的依沃西单药为例,虽然三期结果可喜,但癌症治疗的一个关键指标总生存期(OS)尚未公布,并且此次临床试验入组患者全部来自中国,这还不足以作为闯关国际市场的凭证。而根据规划,依沃西单抗头对头“K药”的全球三期临床试验与2023年10月启动,随访期4年,也就是说,至少要等到2027年9月,依沃西对垒K药的海外临床试验才能初步完成。因此想要拿到欧美市场入场券,依沃西单抗还要经历不小的难关。
事实上,这只是一个缩影,对于其他国产双抗来说,想要真正迎来爆发,挑战仍然非常艰巨。
图6. 双抗药物靶点TOP10(图片来源:Market.us数据)
比如在关键的靶点选择方面,需要确保靶点之间既有功能上的协同作用又有结构上的非竞争性,如果存在竞争,两个结合位点就会互相干扰,作用机制会因此顾此失彼。而从目前来看,“CD3”使用率最高,它也因此被称为双抗领域的“黄金靶点”。
据悉,CD3蛋白是免疫系统中关键的分子之一,参与激活细胞毒性T细胞(CD8+初始T细胞)和T辅助细胞(CD4+初始T细胞),负责监测和抵御体内的感染和异常细胞。CD3靶向药研究最多的就是双抗,这是因为CD3双抗能够使CD3+ T细胞重定向靶向杀伤癌细胞。而从已上市双抗产品来看,有2/3都属于CD3靶点,包括罗氏的Glofitamab、强生的Teclistamab等。
另外在抗体结构设计方面,同样需要确保双抗的结构稳定性。虽然相较于单抗,双抗增加了一个特异性抗原结合位点,有了更强的疗效,但这也因此使得双抗的设计、生产和临床开发比单抗要复杂得多,技术壁垒也更高。因此在设计双抗时,需要综合考虑协同效应、结构稳定性、免疫原性、临床前验证、剂量和给药方案以及临床试验设计等多个方面。
而在行业人士看来,最有希望实现共赢的双抗设计,是建立在抗PD-1/PD-L1轴心之上的结构设计,比如以依沃西为代表的PD-1/VEGF双抗和以卡度尼利为代表的PD-L1/CTLA-4双抗。以PD-L1/CTLA-4为例,从临床效果来看,PD-L1和CTLA-4能够在T细胞上共同表达,双抗同时结合,可同时阻断两个靶标,效果预期更好。目前,在这一抗体结合上,国内除了卡度尼利,另外还有康宁杰瑞的KN-046、齐鲁制药的QL1706以及百利天恒的SIB-003等,其中KN-046和QL1706已到临床Ⅲ期。
最后是要平衡市场竞争。据不完全统计,2023年全球至少有16条ADC临床管线终止研发,共涉及9家药企。终止原因无外乎技术不成熟难成药、临床失败、合作破裂项目中断、资金压力大,又或是因市场变化进行战略调整等。这实际上是绝大多数管线的发展状态,即一边迷茫,一边继续向前。
双抗当然也不例外,在行业火爆的另一面,被退货、关闭管线等其实也在同步上演。近日,Immatics在2024 ESMO大会上以口头报告的形式首次报告了授权给BMS的靶向MAGEA4/8的TCR双抗药物IMA401的临床数据,结果显示,IMA401耐受性良好,其单药治疗的抗肿瘤活性已经通过持久的客观反应和疾病控制得到了初步证实。但同时,Immatics也遗憾宣布,BMS已经选择了退货。双方的合作始于2021年,此前BMS支付的1.5亿美金首付款不再退回。
另外,包括和铂医药、科伦博泰、百济神州等也都有退货或者被退货的经历。事实上,随着越来越多的MNC介入以及国内头部药企的加码,行业竞争也会随之加剧,这其中自然会迸发出大量机会,同时也会进行大浪淘沙的筛选。所以,越是在热闹的时候,越需要更理性的声音,越需要关注市场变化和产品本身。
参考资料:
1.《国产双抗 ADC「杀疯了」》——insight数据库;
2.《“双抗”你是真的是火了!》——会会药咖;
3.《朱贵东访谈 | 8000字长文:双抗 “灵魂十五问”》——医药魔方Pro。
*封面图片来源:pexels
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默沙东再次对中国创新药资产出手,这一次瞄准的不再是ADC药物,而是双抗药物。
8月9日,默沙东与同润生物达成BD交易,以7亿美元首付款的价格,拿下了CD3/CD19双抗药物CN201的全球权益。这也是继百利天恒之后,中国创新药license-out第二高的首付款。
图:中国双抗管线BD一览,来源:锦缎研究院
无论是之前百利天恒的BL-B01D1,还是同润生物的CN201,它们都是基于双抗平台的技术。算上2022年以5亿美金首付款授权给Summit公司的AK112,双抗平台屡现大交易。
中国双抗资产接连获得MNC的青睐,这与前两年MNC扫货中国ADC如出一辙。中国双抗管线,似乎开始接替ADC,成为全球大药企最关注的前沿资产。
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中国资产崭露头角
截至目前,全球共有15款双抗药物曾获批上市,除首款双抗产品Catumaxomab因市场表现不佳退市外,其他14款产品均正常销售。其中就包括康方生物获批上市的两款双抗产品,中国创新药公司已经在全球双抗赛道中占据一席之地。
2024年上半年,全球双抗药物市场销售额超60亿美元,这还是在没有考量很多2023年刚进入商业化阶段潜力产品的情况下。也就是说,全球双抗药物市场规模将在2024年首次突破百亿美元大关。
图:全球已上市双抗药物一览,来源:锦缎研究院
复盘全球双抗药物发展之路,商业化进程并不平坦。Catumaxomab作为全球首款上市的双抗药物,用于治疗EpCAM阳性肿瘤引起的恶性腹水,率先在癌症领域开启了双抗治疗时代。然而,这款药物售价高昂,副作用大,几乎没有市场。2014年被停止销售,最终在2017年6月正式退市。
受限于首款双抗药物孱弱的市场表现,动摇了药企在双抗赛道中的信心。至2020年之前,全球也仅有两款双抗药物上市,分别是2014年上市的Blinatumomab和2017年上市的Emicizumab。
不过这两款上市的双抗产品很快向市场证明,不是双抗平台不给力,而是Catumaxomab做得太差劲。安进Blinatumomab营收一路增长,有望在今年突破10亿美元大关;罗氏Emicizumab营收更是突破50亿美元,成为药王级别的产品。
受这两款双抗产品带动,药企开始重新关注双抗平台,尤其是2022年更是成为双抗药物的爆发之年,仅当年就有5款产品获批上市。此后,每年均有数款产品获批,双抗赛道真正进入了活跃期,就连早已退市的Catumaxomab,也在凌腾医药的临床管线上又起死回,重启了恶性腹水适应症研发,还试图向胃癌和膀胱癌适应症扩展。
值得一提的是,双抗并非聚焦于癌症技术平台,除了在癌症领域表现出节节攀高的获批数量外,在非癌领域市场显得异常活跃。2024年4月,Nature刊发了CD19/CD3双抗Blinatumomab成功治疗6名难治性类风湿性关节炎患者的研究,为双抗市场又打开了一扇大门。
默沙东巨额拿下CN201的原因,除了看中CN201在恶性肿瘤患者中具有良好的治疗前景外,更重要的是,早期临床数据已有力证明CN201对于靶向并耗竭循环B细胞和组织B细胞具备潜力,默沙东将研究其自免疾病新型可扩展疗法的潜力。
双抗药物的路越走越宽,这也是为何MNC将被目光聚焦于中国双抗资产的原因。
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康方生物:敢与药王试比高
康方生物无疑是国内双抗龙头,已获批上市了卡度尼利和依沃西两款双抗药物,且每款都有全球首发的头衔。卡度尼利是全球首个肿瘤免疫治疗双抗新药;依沃西是全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制的双抗新药。
基于双抗药物的放量,康方生物业绩也迎来了暴涨时代。2023年总收入为45.26亿元,同比增长达440%,其中开坦尼(PD-1/CTLA-4)2023年销售额为13.58亿元,占产品总销售额83%,不仅抵消了其他产品51%的销售额下滑,还为总销售额带来高达48%的正增长。
图,康方生物业绩一览,来源:康方生物
除商业化层面的成功外,康方生物亦是BD出海的大赢家之一。依沃西(PD-1/VEGF)还未上市,就在2022年底成功BD给了美股公司Summit,仅首付款就高达5亿美元。也正是凭借依沃西的海外权益,Summit在美股中重新焕发活力,今年股价暴涨仅350%。
今年5月底,康方生物发布依沃西Ⅲ期研究HARMONi-2临床结果,再次将双抗药物推向高潮。数据显示,依沃西单药对比K药单药一线治疗PD-L1表达阳性(PD-L1 TPS≥1%)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,达到无进展生存期(PFS)的主要研究终点,获决定性胜出阳性结果,成为全球首个且唯一在Ⅲ期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。
随即,Summit在2024年6月与康方生物修订许可协议,在原美国、加拿大、欧洲及日本的许可地区基础上,扩大至中美洲、南美洲、中东及非洲地区。根据新修订协议,康方生物可获得7000万美元首付款和里程碑款,以及销售提成。
除两款已经上市的药物外,康方生物还有多款潜在全球首创或同类最佳的双抗药物,包括AK129(PD-1/LAG-3)、AK130(TIGIT/TGF-β)、AK131(PD-1/CD73)和AK132(Claudin18.2/CD47)。
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百利天恒:玩出多抗新花样
双抗是肿瘤免疫的迭代产品,ADC是化疗的迭代产品,而免疫治疗+ADC是未来肿瘤联合治疗的核心方向之一。当多数药企还在尝试开展双抗与ADC联合治疗时,百利天恒已在双抗技术基础上研发双抗ADC,创下出海首付款之最的双抗ADC药物BL-B01D1,正是基于其自研的双抗SI-B001研制而来。
2024年7月,BL-B01D1治疗晚期实体瘤I期临床研究结果在国际顶级杂志《柳叶刀肿瘤》发表,在既往治疗失败的多种实体肿瘤患者中均表现出突破性疗效,特别是在多药耐药后晚期肺癌和鼻咽癌上,客观缓解率(ORR)是目前所有治疗药物中最高的。
临床数据显示,在EGFR突变非小细胞肺癌患者中,BL-B01D1客观缓解率(ORR)达52.5%,疾病控制率(DCR)达87.5%,而目前标准治疗ORR为26.7%—48.1%;在EGFR野生型非小细胞肺癌患者中,BL-B01D1的ORR达30.6%,DCR达87.1%,而目前标准治疗药物有效率仅为16.6%;在鼻咽癌患者中,BL-B01D1的ORR达37.8%,DCR达100%,而标准治疗ORR为23.5%—37.6%。
据百利天恒官网显示,BL-B01D1针对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、乳腺癌等多种癌症开展了单药及联合用药的11项临床试验,其中,EGFR突变型非小细胞肺癌、EGFR野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌、HER2-HR+乳腺癌等6项临床试验已处于Ⅲ期阶段。
图:BL-B01D1临床试验开展情况,来源:百利天恒官网
既然双抗能成药,那么多抗理论上也行得通,百利天恒除了在研的SI-B001、SI-B003等双抗外,又开发了GNC-038、GNC-039和GNC-035等3款全新机制创新药,目前均已进入Ⅰ期临床试验阶段,该3款新药是全球前3个进入临床研究阶段的四体分子,此外,还有3款未披露靶点的多抗药物处于临床前阶段。
图:百利天恒多抗临床管线,来源:公司官网
在双抗的赛道上,百利天恒不仅从双抗升级到多抗,且与ADC融合开发双抗ADC,在临床开发上,又进行双抗ADC(BL-B01D1)和双抗(SI-B003)用于多种癌症的临床试验,堪称最具备想象空间的选手。
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同润生物:起得早又赶得巧
同润生物是药明生物在2018年孵化成立的biotech药企。据CDE官网显示,其从成立以来一共进行了CN201、CN202、CN401和CN1等4款1类新药的临床试验。
在创新药寒冬的持续下,包括MNC在内的药企均受到较大的资金压力,砍管线成了应对寒冬的必要手段,同润生物也不例外。据润生物官网显示,其目前的临床管线上仅剩下CN201和CN808002等两款产品,除了CN201处于临床试验阶段外,CN808002仍处于临床前阶段。
图:同润生物临床管线,来源:公司官网
安进的Blinatumomab作为全球首款且唯一获批的CD3/CD19双抗,至今已过去十年,但仍未有相同靶点的双抗获批上市。虽然安进经营该款药物十年,才有机会将其孵化成“十亿美元分子”,但Blinatumomab自上市以来的市场表现非常稳定,年度销售额一直持续增长,这也为CD3/CD19靶点留下了良好的印象。
国内CD3/CD19双抗管线本就不多,而作为在该赛道“起床”最早的同润生物,在应对创新药寒冬的管线调整上,最终只保留了CN201。2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,同润生物公布了CN201治疗复发/难治性成人急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)Ⅰ期研究结果。
临床数据显示,在目标剂量达到20 mg及以上的剂量组,总缓解率达70%以上,且获得缓解的患者90%以上为MRD阴性。此外,在安全性方面,总体CRS发生率不到30%,且以1或2级为主,3级CRS发生率为3.9%,无4级以上CRS发生,入组的51例成人患者,尚未出现ICANS。
对比Blinatumomab治疗R/R B-ALL患者需24 h持续静脉输注,共28天的给药方式,CN201因增加了Fc段,半衰期较长,每周只需给药一次,且每次只需持续2—3h左右,患者依从性得到了显著提高。
优异的临床数据和颠覆市场现有CD19/CD3双抗给药方式的“临门一脚”,让急于布局自免领域的默沙东看中了CN201。
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信达生物:铁树何时开花?
信达生物是国内最早布局双抗管线的药企之一,但却并没有实际成绩。
尤其是这些年信达生物在双抗上的布局,略显浮躁。对比2021年以来年报中临床管线规划,不难看出信达生物在双抗布局上的彷徨。2021年报显示,信达共有6款双抗管线;而2022年报中,IBI-321、IBI-319和IBI-315消失不见;2023年报中,之前的IBI-323又消失不见。
图:信达生物双抗管线产品变化,来源:锦缎研究院
加上在2021年消失不见的IBI-318,信达生物一共砍掉了5个双抗管线产品。更有意思的是,信达生物砍双抗管线的同时,可整体双抗管线布局却是增加的。2022年和2023年增加的4款双抗产品中,除了三抗IBI3003用于治疗肿瘤领域,其他3款分布在眼科和自免领域,而此前,其双抗布局为单一的肿瘤领域。
信达之所以这么做,或许是看到了罗氏Faricimab的潜力。Faricimab首个不完整年度的销售额就达到了6.88亿美元,今年上半年更是创下21.54亿美元的销售佳绩,这让信达生物也看到了VEGF双抗在眼科领域的巨大前景。为了在眼科双抗赛道上分一杯羹,信达双抗注意力也逐渐从肿瘤转移到眼科。
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