ILB-3103

欢迎关注凯莱英药闻 B7-H3（又称CD276）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于B7超家族中的一员，在单核细胞和粒细胞及人体正常组织中均无表达，而在一些树突状细胞、T 细胞、自然杀伤（NK） 细胞和B 细胞上有表达是近年来新发现的免疫检查点。该靶点不仅可通过抑制免疫系统促成肿瘤细胞的免疫逃逸，还可通过一些非免疫途径介导肿瘤的转移、耐药、血管生成从而促进癌症进展。 研究发现，B7-H3在非小细胞肺癌、胰腺癌、原发性肝癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、咽喉癌、黑色素瘤等多种肿瘤组织中有异常大量表达，且在肿瘤微环境（TME）中的基质细胞、纤维原细胞、上皮细胞等表面也有表达，其在肿瘤组织中的过量表达往往伴随患者不良预后与较短的总生存期和无进展生存期。      B7H3药物研发现状 据不完全统计，目前在研的靶向B7-H3的在研药物约百余种，药物类型涵盖单抗、双抗、抗体偶联药物（ADC）、抗体偶联核素、细胞疗法、融合蛋白等；尚未有产品获批。 然而，B7-H3的开发并非一帆风顺，其中多个临床试验叫停和试验患者死亡为该靶点的开发增添了障碍；其中，FDA曾于2019年1月叫停了靶向CD3/B7H3双抗MGD009针对B7H3阳性实体瘤的I期试验，由于出现了肝脏不良事件。其次是在2022年，天境生物/MacroGenics开发的靶向B7H3单抗enoblituzumab（MGA271），也因发生了患者死亡试验，针对头颈鳞癌的II期临床试验被叫停。此外，由于Macrogenics的靶向B7H3 ADC药物vobramitamab duocarmazine（MGC-018）在治疗前列腺癌的II期临床中发生患者死亡及3级以上不良事件，其试验同样被叫停。       B7H3的交易情况 然而，针对B7-H3药物的交易并未因为上述事件而发生缩减，据不完全统计，目前发生针对B7H3靶点的交易共18笔。 以近两年来为例： 2024年7月，百奥赛图与IDEAYA Biosciences就靶向B7H3/PTK7 双特异性抗体偶联药物（BsADC）项目达成了一项选择权和许可协议；潜在交易总额达4.065亿美元，其中包括1亿美元的临床开发和监管里程碑付款。 2024年7月，诗健生物与英诺湖医药就诗健生物新型ADC技术平台EZWi-Fit®运用于英诺湖针对特定靶点研发ADC产品达成全球独占授权合作。同时，英诺湖从头设计的使用诗健生物EZWi-Fit®技术平台的全球首创双抗ADC产品ILB-3103已经成功完成PCC（临床前候选产品）的药效学验证；该产品同时靶向DLL-3和B7H3两个极富潜力的肿瘤相关靶点 2023年12月，翰森制药与葛兰素史克（“GSK”）就翰森制药自主研发的靶向B7H3 ADC新药HS-20093达成独家许可协议。翰森制药将授予葛兰素史克开发、生产及商业化HS-20093全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。根据协议条款，翰森制药将获得1.85亿美元首付款，并有资格获得最多15.25亿美元的成功里程碑付款。该产品商业化后，葛兰素史克还将就中国大陆、香港、澳门及台湾地区以外的全球净销售额支付分级特许权使用费。 2023年10月，第一三共和默沙东就第一三共的三款ADC候选药物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）达成了全球开发和商业化协议，将在全球范围内共同开发和潜在商业化这些候选ADC疗法。第一三共将保留日本的独家权利，将全权负责产品生产和供应。三个项目的潜在交易总价值高达220亿美元，其中ifinatamab deruxtecan是一款靶向B7H3 ADC药物。 2023年4月，BioNTech和映恩生物曾就两款ADC管线DB-1303及DB-1311达成独家许可和合作协议。根据协议条款，映恩生物将获得总计1.7亿美元的首付款，并有望获得总金额超过15亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款，以及未来潜在销售净额的单位数至双位数比例的提成作为特许权使用费。其中DB-1311是一款靶向B7-H3抗体偶联药物。 …… 这些靶向B7H3 ADC药物究竟具有哪些优势，值得药企斥重资买进，我们将对一些代表性药物做简单的剖析。   B7H3 ADC的最新进展 据不完全统计，目前在研的B7H3 ADC药物约33种，有约14款药物进入临床在研阶段。 1、Ifinatamab deruxtecan Ifinatamab deruxtecan (I-DXd，DS-7300a)是一款靶向B7-H3的ADC，采用第一三共独有的DXd ADC技术设计，由人源化抗B7-H3 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成，目前处于III期临床阶段。根据IASLC 2023 世界肺癌大会上公布的数据，ifinatamab deruxtecan 治疗SCLC 的1/2 期试验亚组分析数据显示，I-DXd的客观缓解率达52.4%，中位无进展生存期为5.6 个月，中位总生存期达12.2 个月。 2024年7月，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，公司已登记了DS-7300a 的 Ⅲ 期临床试验，旨在复发性小细胞肺癌（SCLC）受试者中比较 DS-7300a 与医生所选治疗的安全性和有效性。 2、HS-20093 HS-20093是翰森制药开发的一种靶向B7-H3的新型ADC，由人源化的抗B7-H3单克隆抗体共价连接拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷组成。目前正在中国进行多项用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌及其他实体瘤的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。 在2024 ASCO上，展示了HS-20093在小细胞肺癌和骨肉瘤方面的治疗潜力。 1、首先，公司披露了治疗复发/难治性骨肉瘤患者的2期试验ARTEMIS-002的研究数据，在2023年6月至12月期间，共有34名复发/难治性骨肉瘤患者入组，接受HS-20093剂量为8.0mg/kg（N=15）或12.0mg/kg（N=19）的治疗。在基线时，大多数患者的评估结果为临床IV期疾病和肺转移。其中，22名患者（64.7%）曾接受过≥3种既往治疗。26名患者（76.5%）接受了4种标准化疗，包括铂类、蒽环类、异环磷酰胺和甲氨蝶呤。 截止2023年12月25日，接受12.0 mg/kg HS-20093治疗的患者（共10例）ORR为20.0%；12.0mg/kg组的患者中观察到2例确认的部分缓解，长的缓解持续时间为4.0个月。接受8 mg/kg HS-20093治疗组的患者的疾病控制率为81.8%（9/11），接受12.0 mg/kg HS-20093治疗组的患者的疾病控制率为100%（10/10）。所有21名患者的中位无进展生存期尚未成熟。 在安全性上，33名患者发生治疗紧急不良事件(TEAE)；最常见的3/4级TEAE为：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症和贫血。没有TEAE导致的死亡事件。 2、其次，公司披露了治疗 SCLC 患者扩展剂量部分的有效性和安全性结果，患者之前必须接受过含铂标准治疗。数据收集截止 2023 年 11 月 30 日，既往治疗中位数为 2.0（范围：1-6）。基线后扫描中，96.2% (50/52) 的患者出现目标病灶肿瘤缩小；44.2% (23/52) 的患者获得深度缓解，定义为肿瘤缩小≥50%；总体生存期中位数尚未达到；无论 B7-H3表达如何，在患者在都会观察到反应。药代动力学 (PK) 显示暴露量大约与剂量成比例增加，半衰期为 3-7 天。总抗体和 ADC 的 PK 曲线相似，且有效负载暴露量相当低。 安全性与之前的报告一致；最常见的≥3级治疗相关不良事件（≥10%）是中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血。 3、vobramitamab duocarmazine Vobramitamab duocarmazine（MGC-018）是MacroGenics自主研发的一款ADC药物，由人源化B7-H3单克隆抗体、可切割连接子、毒性药物Duocarmycin(DUBA)偶联而成，可破坏分裂和非分裂细胞中的DNA，从而使得细胞死亡，拟用于治疗B7-H3阳性的实体瘤。 根据此前公布的数据，在I/II期剂量递增和队列扩展研究中：在剂量递增部分，9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降≥50%，2例患者靶病灶缩小（1例缩小29%），II期推荐剂量（RP2D）为3mg/kg，IV，Q3W。在队列扩展部分，16例可评估患者中有4例（25%）靶病灶数减少超过30%（2例确认PR，2例未确认PR），39例可评估患者中21例（53.8%）的PSA降低超过50%。83名患者（96.5%）发生至少1次治疗中出现的不良事件。其中最常见的TRAEs（发生率至少为20%）是疲劳、中性粒细胞减少症、掌跖红斑综合征、胸腔积液、恶心和虚弱，未报告发热性中性粒细胞减少症。安全性可控。 4、YL201 YL201是靶向B7H3的ADC药物，采用宜联自主创新的TMALIN®技术平台，该靶点在食管癌上高表达，结合宜联TMALIN®技术平台肿瘤微环境和传统溶酶体胞外胞内双重裂解机制，能有效杀伤食管癌肿瘤细胞，在临床前和临床阶段的数据中均获得了验证。 目前，YL201项目正在中美开展多瘤种剂量扩展研究，也包括在食管癌适应症的进一步疗效探索，加速产品的注册和上市。该药物获得了FDA授予的孤儿药资格，用于治疗食管癌。 5、MHB088C MHB088C是一款靶向B7H3的ADC，由人源化抗B7H3单克隆抗体与一种高效的DNA拓扑异构酶I抑制剂（比DXd强5~10倍）偶联而成；临床前研究显示，MHB088C具有强大的结合亲和力、优异的内化率、强大的肿瘤杀伤活性；在CDX模型中比DS-7300a类似物强3~10倍。毒理研究显示，与其他B7H3 ADCs相比，采用MHB088C没有观察到特别的毒性，也没有发生间质性肺病（ILD）。 根据2024 ASCO披露的1/2期研究，该试验招募了复发/转移性实体瘤患者，分为剂量递增（D-esc）和剂量扩展（D-exp）两个阶段；在D-esc阶段，MHB088C以0.8、1.6、3.0mg/kg Q2W；3.0、4.0 mg/kg Q3W的剂量静脉注射。结果显示：截至2023年12月31日，在12名可评估反应的患者中，观察到5名部分缓解（PRs），ORR为41.7%；疾病控制率（DCR）为91.7%；在3名SCLC患者中，所有3名患者均达到PRs，即ORR为100.0%，其中1名达到完全缓解（CR），另1例患者的肿瘤体积减少近80%。2名SCLC患者的疗效是在1.6 mg/kg Q2W组中实现的。所有SCLC患者在第一次肿瘤评估中都出现缓解。 最常见的≥25%患者的TRAE为中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低和白细胞（WBC）计数降低；最常见的≥3级TRAEs（≥5%的患者）是中性粒细胞计数降低（33.3%）、淋巴细胞计数降低（30.0%）、WBC计数降低（26.7%）、血小板计数降低（23.3%）和贫血（15.0%）。没有报告ILD。 6、DB-1311 DB-1311是基于映恩生物独创的DITAC技术平台的第三代ADC产品，在多种肿瘤模型中显示出强大的抗肿瘤活性，且在临床前安全评估中展现出良好的安全性和良好的药代动力学特征。目前，公司正在开展一项评估DB-1311在晚期/转移性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的I/IIa期、多中心、开放性、首次人体研究。2024年6月，FDA授予BNT324/ DB-1311快速通道认定，用于治疗标准全身治疗期间或之后出现疾病进展的晚期/不可切除或转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者。 7、7MW3711 7MW3711 是迈威基于新型抗体偶联技术平台 IDDC™ (Interchain-Disulfide Drug Conjugate) 开发；由创新抗体分子，新型连接子以及新型 Payload（拓扑异构酶 I 抑制剂）构成，具有完全知识产权。将7MW3711注射人体后，可与肿瘤细胞表面的抗原结合进入肿瘤细胞，通过特定酶解作用，定向释放小分子，从而实现对肿瘤的精准杀伤。 相较国内外同类型药物，7MW3711具有结构稳定、组分均一、纯度高、易于产业化放大等特点，在多种动物肿瘤模型中均显示出更好的肿瘤杀伤作用。 在食蟹猴等动物安全性评价模型中，7MW3711 的靶向相关毒性以及脱靶毒性均得到有效控制，显示其具有良好的药物安全性及药代特性，表明 7MW3711 具有临床差异化特性以及广阔的临床开发前景。 8、IBI3001 IBI3001是一款潜在全球首创针对B7-H3和EGFR的双特异性ADC，采用经临床验证的SYNtecanE®定点偶联平台，具有多重抗肿瘤的机制：（1）增强的EGFR信号阻断；（2）EGFR与B7-H3介导的药物内吞与细胞杀伤；（3）强效的ADC旁观效应。经过优化的B7-H3臂不但加强了EGFR信号阻断的效果，同时也降低了EGFR靶点的毒性。在多个实体瘤的体内外模型中，IBI3001都显示强效的肿瘤杀伤效果，且有高耐受性，治疗窗口高达40倍。 9、ILB-3101 ILB-3101是基于英诺湖自建的抗体和ADC两大平台开发的靶向B7H3的抗体偶联药物，拥有自主、完整的知识产权。该药物筛选优化后的B7H3抗体，与国际领先的对标ADC产品所用的B7H3抗体相比，在关键指标如内吞性、体内外药效测试方面均有显著优势。在连接子-有效载荷方面，英诺湖选择了非常独特的毒素作为有效载荷，比喜树碱类毒素（如Dxd）具有更高的效力和更好的安全性；其连接子经过特别设计，在血浆中非常稳定，并拥有自主知识产权。 在临床前CDX研究中，ILB-3101与两个国际领先的B7H3 ADC产品相比显示出更加优越的抗肿瘤效果；同时在食蟹猴的预毒理研究中，ILB-3101也展示出了更宽的治疗窗口。 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下