Innolake Pharmaceuticals (Hangzhou) Co., Ltd.

欢迎关注凯莱英药闻 B7-H3（又称CD276）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于B7超家族中的一员，在单核细胞和粒细胞及人体正常组织中均无表达，而在一些树突状细胞、T 细胞、自然杀伤（NK） 细胞和B 细胞上有表达是近年来新发现的免疫检查点。该靶点不仅可通过抑制免疫系统促成肿瘤细胞的免疫逃逸，还可通过一些非免疫途径介导肿瘤的转移、耐药、血管生成从而促进癌症进展。 研究发现，B7-H3在非小细胞肺癌、胰腺癌、原发性肝癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、咽喉癌、黑色素瘤等多种肿瘤组织中有异常大量表达，且在肿瘤微环境（TME）中的基质细胞、纤维原细胞、上皮细胞等表面也有表达，其在肿瘤组织中的过量表达往往伴随患者不良预后与较短的总生存期和无进展生存期。      B7H3药物研发现状 据不完全统计，目前在研的靶向B7-H3的在研药物约百余种，药物类型涵盖单抗、双抗、抗体偶联药物（ADC）、抗体偶联核素、细胞疗法、融合蛋白等；尚未有产品获批。 然而，B7-H3的开发并非一帆风顺，其中多个临床试验叫停和试验患者死亡为该靶点的开发增添了障碍；其中，FDA曾于2019年1月叫停了靶向CD3/B7H3双抗MGD009针对B7H3阳性实体瘤的I期试验，由于出现了肝脏不良事件。其次是在2022年，天境生物/MacroGenics开发的靶向B7H3单抗enoblituzumab（MGA271），也因发生了患者死亡试验，针对头颈鳞癌的II期临床试验被叫停。此外，由于Macrogenics的靶向B7H3 ADC药物vobramitamab duocarmazine（MGC-018）在治疗前列腺癌的II期临床中发生患者死亡及3级以上不良事件，其试验同样被叫停。       B7H3的交易情况 然而，针对B7-H3药物的交易并未因为上述事件而发生缩减，据不完全统计，目前发生针对B7H3靶点的交易共18笔。 以近两年来为例： 2024年7月，百奥赛图与IDEAYA Biosciences就靶向B7H3/PTK7 双特异性抗体偶联药物（BsADC）项目达成了一项选择权和许可协议；潜在交易总额达4.065亿美元，其中包括1亿美元的临床开发和监管里程碑付款。 2024年7月，诗健生物与英诺湖医药就诗健生物新型ADC技术平台EZWi-Fit®运用于英诺湖针对特定靶点研发ADC产品达成全球独占授权合作。同时，英诺湖从头设计的使用诗健生物EZWi-Fit®技术平台的全球首创双抗ADC产品ILB-3103已经成功完成PCC（临床前候选产品）的药效学验证；该产品同时靶向DLL-3和B7H3两个极富潜力的肿瘤相关靶点 2023年12月，翰森制药与葛兰素史克（“GSK”）就翰森制药自主研发的靶向B7H3 ADC新药HS-20093达成独家许可协议。翰森制药将授予葛兰素史克开发、生产及商业化HS-20093全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。根据协议条款，翰森制药将获得1.85亿美元首付款，并有资格获得最多15.25亿美元的成功里程碑付款。该产品商业化后，葛兰素史克还将就中国大陆、香港、澳门及台湾地区以外的全球净销售额支付分级特许权使用费。 2023年10月，第一三共和默沙东就第一三共的三款ADC候选药物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）达成了全球开发和商业化协议，将在全球范围内共同开发和潜在商业化这些候选ADC疗法。第一三共将保留日本的独家权利，将全权负责产品生产和供应。三个项目的潜在交易总价值高达220亿美元，其中ifinatamab deruxtecan是一款靶向B7H3 ADC药物。 2023年4月，BioNTech和映恩生物曾就两款ADC管线DB-1303及DB-1311达成独家许可和合作协议。根据协议条款，映恩生物将获得总计1.7亿美元的首付款，并有望获得总金额超过15亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款，以及未来潜在销售净额的单位数至双位数比例的提成作为特许权使用费。其中DB-1311是一款靶向B7-H3抗体偶联药物。 …… 这些靶向B7H3 ADC药物究竟具有哪些优势，值得药企斥重资买进，我们将对一些代表性药物做简单的剖析。   B7H3 ADC的最新进展 据不完全统计，目前在研的B7H3 ADC药物约33种，有约14款药物进入临床在研阶段。 1、Ifinatamab deruxtecan Ifinatamab deruxtecan (I-DXd，DS-7300a)是一款靶向B7-H3的ADC，采用第一三共独有的DXd ADC技术设计，由人源化抗B7-H3 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成，目前处于III期临床阶段。根据IASLC 2023 世界肺癌大会上公布的数据，ifinatamab deruxtecan 治疗SCLC 的1/2 期试验亚组分析数据显示，I-DXd的客观缓解率达52.4%，中位无进展生存期为5.6 个月，中位总生存期达12.2 个月。 2024年7月，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，公司已登记了DS-7300a 的 Ⅲ 期临床试验，旨在复发性小细胞肺癌（SCLC）受试者中比较 DS-7300a 与医生所选治疗的安全性和有效性。 2、HS-20093 HS-20093是翰森制药开发的一种靶向B7-H3的新型ADC，由人源化的抗B7-H3单克隆抗体共价连接拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷组成。目前正在中国进行多项用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌及其他实体瘤的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。 在2024 ASCO上，展示了HS-20093在小细胞肺癌和骨肉瘤方面的治疗潜力。 1、首先，公司披露了治疗复发/难治性骨肉瘤患者的2期试验ARTEMIS-002的研究数据，在2023年6月至12月期间，共有34名复发/难治性骨肉瘤患者入组，接受HS-20093剂量为8.0mg/kg（N=15）或12.0mg/kg（N=19）的治疗。在基线时，大多数患者的评估结果为临床IV期疾病和肺转移。其中，22名患者（64.7%）曾接受过≥3种既往治疗。26名患者（76.5%）接受了4种标准化疗，包括铂类、蒽环类、异环磷酰胺和甲氨蝶呤。 截止2023年12月25日，接受12.0 mg/kg HS-20093治疗的患者（共10例）ORR为20.0%；12.0mg/kg组的患者中观察到2例确认的部分缓解，长的缓解持续时间为4.0个月。接受8 mg/kg HS-20093治疗组的患者的疾病控制率为81.8%（9/11），接受12.0 mg/kg HS-20093治疗组的患者的疾病控制率为100%（10/10）。所有21名患者的中位无进展生存期尚未成熟。 在安全性上，33名患者发生治疗紧急不良事件(TEAE)；最常见的3/4级TEAE为：中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症和贫血。没有TEAE导致的死亡事件。 2、其次，公司披露了治疗 SCLC 患者扩展剂量部分的有效性和安全性结果，患者之前必须接受过含铂标准治疗。数据收集截止 2023 年 11 月 30 日，既往治疗中位数为 2.0（范围：1-6）。基线后扫描中，96.2% (50/52) 的患者出现目标病灶肿瘤缩小；44.2% (23/52) 的患者获得深度缓解，定义为肿瘤缩小≥50%；总体生存期中位数尚未达到；无论 B7-H3表达如何，在患者在都会观察到反应。药代动力学 (PK) 显示暴露量大约与剂量成比例增加，半衰期为 3-7 天。总抗体和 ADC 的 PK 曲线相似，且有效负载暴露量相当低。 安全性与之前的报告一致；最常见的≥3级治疗相关不良事件（≥10%）是中性粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血。 3、vobramitamab duocarmazine Vobramitamab duocarmazine（MGC-018）是MacroGenics自主研发的一款ADC药物，由人源化B7-H3单克隆抗体、可切割连接子、毒性药物Duocarmycin(DUBA)偶联而成，可破坏分裂和非分裂细胞中的DNA，从而使得细胞死亡，拟用于治疗B7-H3阳性的实体瘤。 根据此前公布的数据，在I/II期剂量递增和队列扩展研究中：在剂量递增部分，9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降≥50%，2例患者靶病灶缩小（1例缩小29%），II期推荐剂量（RP2D）为3mg/kg，IV，Q3W。在队列扩展部分，16例可评估患者中有4例（25%）靶病灶数减少超过30%（2例确认PR，2例未确认PR），39例可评估患者中21例（53.8%）的PSA降低超过50%。83名患者（96.5%）发生至少1次治疗中出现的不良事件。其中最常见的TRAEs（发生率至少为20%）是疲劳、中性粒细胞减少症、掌跖红斑综合征、胸腔积液、恶心和虚弱，未报告发热性中性粒细胞减少症。安全性可控。 4、YL201 YL201是靶向B7H3的ADC药物，采用宜联自主创新的TMALIN®技术平台，该靶点在食管癌上高表达，结合宜联TMALIN®技术平台肿瘤微环境和传统溶酶体胞外胞内双重裂解机制，能有效杀伤食管癌肿瘤细胞，在临床前和临床阶段的数据中均获得了验证。 目前，YL201项目正在中美开展多瘤种剂量扩展研究，也包括在食管癌适应症的进一步疗效探索，加速产品的注册和上市。该药物获得了FDA授予的孤儿药资格，用于治疗食管癌。 5、MHB088C MHB088C是一款靶向B7H3的ADC，由人源化抗B7H3单克隆抗体与一种高效的DNA拓扑异构酶I抑制剂（比DXd强5~10倍）偶联而成；临床前研究显示，MHB088C具有强大的结合亲和力、优异的内化率、强大的肿瘤杀伤活性；在CDX模型中比DS-7300a类似物强3~10倍。毒理研究显示，与其他B7H3 ADCs相比，采用MHB088C没有观察到特别的毒性，也没有发生间质性肺病（ILD）。 根据2024 ASCO披露的1/2期研究，该试验招募了复发/转移性实体瘤患者，分为剂量递增（D-esc）和剂量扩展（D-exp）两个阶段；在D-esc阶段，MHB088C以0.8、1.6、3.0mg/kg Q2W；3.0、4.0 mg/kg Q3W的剂量静脉注射。结果显示：截至2023年12月31日，在12名可评估反应的患者中，观察到5名部分缓解（PRs），ORR为41.7%；疾病控制率（DCR）为91.7%；在3名SCLC患者中，所有3名患者均达到PRs，即ORR为100.0%，其中1名达到完全缓解（CR），另1例患者的肿瘤体积减少近80%。2名SCLC患者的疗效是在1.6 mg/kg Q2W组中实现的。所有SCLC患者在第一次肿瘤评估中都出现缓解。 最常见的≥25%患者的TRAE为中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低和白细胞（WBC）计数降低；最常见的≥3级TRAEs（≥5%的患者）是中性粒细胞计数降低（33.3%）、淋巴细胞计数降低（30.0%）、WBC计数降低（26.7%）、血小板计数降低（23.3%）和贫血（15.0%）。没有报告ILD。 6、DB-1311 DB-1311是基于映恩生物独创的DITAC技术平台的第三代ADC产品，在多种肿瘤模型中显示出强大的抗肿瘤活性，且在临床前安全评估中展现出良好的安全性和良好的药代动力学特征。目前，公司正在开展一项评估DB-1311在晚期/转移性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的I/IIa期、多中心、开放性、首次人体研究。2024年6月，FDA授予BNT324/ DB-1311快速通道认定，用于治疗标准全身治疗期间或之后出现疾病进展的晚期/不可切除或转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者。 7、7MW3711 7MW3711 是迈威基于新型抗体偶联技术平台 IDDC™ (Interchain-Disulfide Drug Conjugate) 开发；由创新抗体分子，新型连接子以及新型 Payload（拓扑异构酶 I 抑制剂）构成，具有完全知识产权。将7MW3711注射人体后，可与肿瘤细胞表面的抗原结合进入肿瘤细胞，通过特定酶解作用，定向释放小分子，从而实现对肿瘤的精准杀伤。 相较国内外同类型药物，7MW3711具有结构稳定、组分均一、纯度高、易于产业化放大等特点，在多种动物肿瘤模型中均显示出更好的肿瘤杀伤作用。 在食蟹猴等动物安全性评价模型中，7MW3711 的靶向相关毒性以及脱靶毒性均得到有效控制，显示其具有良好的药物安全性及药代特性，表明 7MW3711 具有临床差异化特性以及广阔的临床开发前景。 8、IBI3001 IBI3001是一款潜在全球首创针对B7-H3和EGFR的双特异性ADC，采用经临床验证的SYNtecanE®定点偶联平台，具有多重抗肿瘤的机制：（1）增强的EGFR信号阻断；（2）EGFR与B7-H3介导的药物内吞与细胞杀伤；（3）强效的ADC旁观效应。经过优化的B7-H3臂不但加强了EGFR信号阻断的效果，同时也降低了EGFR靶点的毒性。在多个实体瘤的体内外模型中，IBI3001都显示强效的肿瘤杀伤效果，且有高耐受性，治疗窗口高达40倍。 9、ILB-3101 ILB-3101是基于英诺湖自建的抗体和ADC两大平台开发的靶向B7H3的抗体偶联药物，拥有自主、完整的知识产权。该药物筛选优化后的B7H3抗体，与国际领先的对标ADC产品所用的B7H3抗体相比，在关键指标如内吞性、体内外药效测试方面均有显著优势。在连接子-有效载荷方面，英诺湖选择了非常独特的毒素作为有效载荷，比喜树碱类毒素（如Dxd）具有更高的效力和更好的安全性；其连接子经过特别设计，在血浆中非常稳定，并拥有自主知识产权。 在临床前CDX研究中，ILB-3101与两个国际领先的B7H3 ADC产品相比显示出更加优越的抗肿瘤效果；同时在食蟹猴的预毒理研究中，ILB-3101也展示出了更宽的治疗窗口。 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

欢迎关注凯莱英药闻 近日，映恩生物递交港股IPO招股说明书，显示其自2019年已经建立起12条ADC管线；其中，公司于《Journal of Translational Medicine》披露了一款DLL-3 ADC药物DB-1314的临床前数据，引起了人们的注意。无独有偶，本月初第一三共宣布将以1.7亿美金首付款，与默沙东拓展合作，共同开发DLL-3/CD3双抗MK-6070；这是继双方于2023年10月就三款DXd ADC药物达成总价220亿美元开发和商业化协议后的延续。 2024年5月，美国FDA加速批准安进（Amgen）公司的双特异性T细胞结合器（BiTE）Imdelltra（tarlatamab）上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。Tarlatamab 成为全球首款获批的靶向DLL3/CD3双抗药物，自此开启了DLL3治疗小细胞肺癌的新局面。 Delta 样配体3（DLL3）是一种单程跨膜蛋白，完整结构包含1 个DLS 结构域、1 个胞内结构域以及6 个表皮生长因子样结构域；是Notch 配体家族成员之一，其可与Notch 受体1~4（Notch 1~4）结合而激活Notch信号通路。Notch 通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、细胞周期阻滞和凋亡、上皮间质转化（EMT）及神经内分泌分化抑制有关。 小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一个未分化癌分型，其病理类型包括燕麦细胞型、中间细胞型和混合燕麦细胞型，在肺癌中所占的比例约20-25%；该类癌细胞分裂速度快，常伴内分泌异常或类癌综合症。根据国家癌症中心数据，我国2021 年非小细胞肺癌人数达80.9 万人，其中SCLC占肺癌总数的15%-20%；假设广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）占比约70%，2021 年新发广泛期小细胞肺癌人数约11.3万人。 研究发现，DLL3 作为SCLC细胞中Notch 信号的抑制性配体，抑制Notch 信号通路，驱动SCLC疾病进展和肿瘤细胞存活。在DLL3 激活Notch 信号的过程中，膜DLL与Notch受体的表皮生长因子样重复序列（EGF-R）反式结合后，通过内吞触发Notch 信号，内化的DLL3可以经过蛋白酶体/溶酶体降解或经过重循环回到细胞膜。作为一种非典型的Notch 配体，在SCLC中，DLL3 与Notch1 受体结合抑制Notch 信号通路，进而下调发状分裂相关增强子1（HES1）和HEY1的表达水平，促进SCLC发生发展。此外，DLL3 与Notch2 结合可增加细胞周期蛋白D1（cyclin D1）和cyclin D3 的表达，提示其两者结合可能通过上调细胞周期蛋白的表达来促进SCLC 细胞增殖。除Notch 信号通路外，DLL3 还在其他信号通路中发挥作用，如通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt信号通路。 一 DLL3的药物研究进展 据不完全统计，目前在研的DLL3药物超30余种，药物类型双/三抗、ADC、双抗ADC、CAR-T、抗体偶联核素等。 二 DLL3的交易 在交易上看，针对DLL3靶点的交易有10笔，以本年度为例： 2024年8月，默沙东和第一三共宣布现有的全球共同开发和商业化协议，在现有药物合作的基础上添加默沙东的在研疗法MK-6070；MK-6070是一种靶向DLL3的三特异性T细胞接合器，目前正在1/2期临床试验中接受评估。 2024年7月，英诺湖医药与诗健生物达成新型连接子-载荷技术平台EZWi-Fit®的授权合作，共同开发靶向B7-H3/DLL3双抗ADC药物ILB-3103。 2024年4月，中国生物与勃林格殷格翰建立战略合作伙伴关系，将勃林格殷格翰的创新抗肿瘤疗法引进中国大陆市场，其中包括brigimadlin，zongertinib和BI 764532，以及若干早期临床资产。BI 764532是一款靶向B7-H3/DLL3双抗，目前处于II期临床阶段。 2024年1月，默沙东宣布收购Harpoon，以加强其肿瘤产品线。Harpoon主要候选药物 MK-6070（HPN328）是一种靶向DLL3/CD3/albumin的三特异性抗体。 2024年1月，Orano Med与Molecular Partners就临床前在研药物MP0712达成授权合作，MP0712是一款靶向DLL3的放射性疗法。 DLL3药物的交易合作情况 三 重点药物介绍 （一）双抗/三抗 1、安进/百济：tarlatamab Tarlatamab（塔拉妥单抗）是一种DLL3×CD3 TCE，由安进开发，已于2024 年5 月获FDA 的加速批准上市，用于治疗广泛期SCLC 患者，成为首款也是唯一一款实体瘤的CD3-BsAbs，可激活患者自身的T 细胞杀伤表达DLL3 的肿瘤细胞。目前，Tarlatamab 在中国处于III 期临床阶段，百济神州拥有中国商业化权益。 此前加速获批主要基于DeLLphi-301临床试验结果，该研究是一项2期临床试验，旨在评估既往接受过治疗的SCLC患者每2周一次静脉注射tarlatamab(10mg/100mg)的抗肿瘤活性和安全性。主要研究终点为盲化独立中心评审（BICR）的客观缓解率（ORR）；次要研究终点为缓解期（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存率（PFS）和总生存期（OS），结果显示：（1）10mg组和100mg组的ORR分别为40%、32%；（2）10mg组和100mg组的PFS分别为4.9个月、3.9个月；（3）10mg组的OS为14.3个月，100mg组未达到。 2024 年ELCC年会报道了评估tarlatamab 的长期随访结果，既往治疗过的SCLC 患者所有队列（n=152）的ORR 为25%，中位OS 达17.5 月。其中10mg 组（n=17）的总有效率35.3%，中位OS达20.3 月。II 期临床数据尚未成熟的数据显示，10mg组(n=80）的mOS 为14.3 个月，相对于目前标准二线治疗方案如拓扑替康（中位OS 为6.3 - 7.8 个月）有明显获益。整体安全性表现较好，以10mg 组为例，最常见的AE 是细胞因子释放综合征（51%）、食欲下降（29%）和发热（35%），仅1% 患者发生≥3 级细胞因子释放综合征，3%因TRAE而停用。 2、BI 764532 BI764532是由勃林格殷格翰开发的DLL3×CD3的双抗，临床前试验显示该候选药物在体内具有肿瘤抑制活性，该药物可以诱导DLL3依赖的T细胞定向裂解肿瘤细胞，并募集T细胞到冷肿瘤组织使肿瘤消退；此外，临床前试验还检测到PD-1、PD-L1和LAG-3的上调。 一项I期首次人体、开放标签、剂量递增临床试验，用于评估BI 764532治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、肺LCNEC或epNEC的疗效，主要研究终点是最大耐受剂量（MTD）及MTD评估期间的剂量限制性毒性（DLT），次要研究终点是PK数据以及基于研究者评估的初步疗效（RECIST v1.1）。结果显示：截至2023年11月17日，共150例患者接受了至少1次剂量BI 764532，其中143例患者疗效可评估（66例为epNEC）；全部患者的ORR为22%，DCR为44%；epNEC患者ORR为22%，DCR为41%；肿瘤缓解发生在剂量水平≥90μg/kg时，≥90 μg/kg剂量下，epNEC患者的ORR为26%，DCR为45%；同时，药物安全性可管可控。 3、HPN823 HPN823是Harpoon Therapeutics旗下的一款三特异性抗体，2024年1月，默沙东宣布以6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics，获得包括HPN823、以及靶向BCMA、EpCAM等多个候选药物的开发权。除了与CD3和DLL3结合外，HPN536还与血清白蛋白结合，以增加该分子的血浆半衰期。该药物目前处于临床Ⅰ期，研究显示：在23例先前接受过二线治疗的SCLC患者中，ORR达48%，CR达32%，DCR达61%；在12例神经内分泌瘤患者中，ORR达67%，CR达42%，DCR达83%。 4、PT217 PT217是凡恩世开发的一种靶向DLL3和CD47的双特异性抗体，通过巨噬细胞的吞噬作用和自然杀伤细胞的细胞毒作用直接杀伤肿瘤细胞，同时靶向肿瘤细胞表面过度表达的DLL3和CD47，扩大肿瘤杀伤范围。PT217有望通过引导肿瘤细胞进入吞噬性抗原呈递细胞，诱导肿瘤新抗原的呈递，并通过识别肿瘤新抗原，间接激活T细胞对DLL3表达肿瘤细胞的杀伤，从而刺激获得性免疫系统。此外，PT217的抗CD47臂通过差异化设计，对人红细胞结合极小，同时保持对肿瘤细胞表面CD47很强的结合活性。2022年，FDA授予PT217治疗小细胞肺癌的ODD；2024年4月，FDA授予该药快速通道认证，用于治疗铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者，无论是否使用检查点抑制剂。近期，FDA再次授予PT217用于治疗神经内分泌癌的孤儿药资格认定。此前，凡恩世与罗氏达成临床供药协议，共同研究PT217与罗氏PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在治疗小细胞肺癌、肺大细胞神经内分泌癌和肺外神经内分泌癌患者中的联合用药，旨在发现治疗癌症创新方法。 5、ZG006 ZG006是一种针对CD3及两个不同DLL3表位的三特异性抗体，其抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。ZG006衔接肿瘤细胞和T细胞，将T细胞拉近肿瘤细胞，从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。临床前研究结果显示，ZG006在小鼠肿瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退，说明ZG006具有强效的肿瘤杀伤作用。在非人灵长类动物中，ZG006显示出毒副作用低等良好的安全性特征。2024年8月，ZG006获得FDA颁发的孤儿药资格认定，用于治疗小细胞肺癌。 6、QLS31904 QLS31904是一款抗DLL3/CD3双特异性抗体，通过CD3引导和激活T细胞杀死表达DLL3的SCLC细胞。临床前研究显示，在异种移植模型中，QLS31904在低至20µg/kg的剂量下诱导了显著的肿瘤生长抑制，包括已建立的肿瘤完全消退；在NHP中，QLS31904表现出约100小时的T1/2，支持每周给药的可行性。在NHP患者中，QLS31904耐受性良好，在最高试验剂量(每周5次剂量为10mg/kg)之前没有相关的不良反应。 （二）ADC 1、Z-AD005 FZ-AD005是一款靶向DLL-3的ADC，由新型抗 DLL3 抗体FZ-A038 和缬氨酸-丙氨酸(Val-Ala) 二肽接头与 DXd 结合而生成的，利用具有强细胞毒性和相对较好安全性的 DXd 来最大化治疗指数。此外，FZ-AD005引入了Fc沉默技术，避免了FcγR介导的脱靶毒性，并且在体外表现出可忽略不计的Fc介导的效应功能。 在临床前评估中，FZ-AD005表现出DLL3特异性结合，在细胞系衍生的异种移植（CDX）和患者衍生的异种移植（PDX）模型中表现出高效的内化、旁观者杀伤和出色的体内抗肿瘤活性。在食蟹猴中，FZ-AD005循环稳定，药代动力学特征可接受。在大鼠和猴子中，FZ-AD005耐受性良好。此外，FZ-AD005的安全性良好，在食蟹猴中最高无严重毒性剂量为30mg / kg。 2、YL212 YL212（ZL-1310）是基于宜联生物具有自主知识产权的TMALIN®平台所开发的以DLL3为靶点的ADC产品，目前正在美国和中国招募接受含铂化疗方案治疗后出现进展的二线及以上复发和难治性小细胞肺癌（SCLC）患者开展全球I期临床研究。临床前研究显示ZL-1310具有卓越的疗效和安全性。2023年4月，宜联生物与再鼎医药达成战略合作和全球独家许可协议，获得YL212的全球开发及商业化权益。目前，在双方共同协作下，YL212在中美两地顺利获得临床默示许可，目前正在积极招募患者入组。 （三）细胞疗法 1、AMG 119 AMG 119是一款靶向DLL3的CAR-T细胞疗法，通过基于自失活(SIN)人类免疫缺陷病毒(HIV)1的慢病毒载体，转导患者自身的T细胞而产生。在临床前研究中，AMG 119特异性裂解表达dll3的SCLC细胞系，抑制SCLC异种移植模型中的肿瘤生长。 一项开放标签1期研究确定AMG 119在复发/难治性SCLC成人患者的安全性、耐受性和最佳剂量，结果显示：在所有评估时间点，所有可评估受试者中>85%的肿瘤细胞通过免疫组化检测到DLL3表达。血清/全血标记物的变化与药效学反应一致。在可评估的受试者(n=4)中，1名受试者(队列2)在首次剂量后1.1个月出现了确认的部分缓解(PR)。获得PR的受试者在治疗开始后7天内循环肿瘤细胞水平迅速下降。2名受试者病情稳定，其中1名受试者的目标病变较基线减少了16%。中位无进展生存期为3.7个月(范围1.1-6.7)，中位总生存期为7.4个月(范围4.6-18.9)。输注后，1名受试者出现1级治疗相关不良事件(TRAE)(癫痫发作)，2名受试者出现2级TRAE(贫血和室上性心动过速)，1名受试者出现3级TRAE(肺炎)。未观察到剂量限制性毒性或4/5级TRAE。 2、LB2102 LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T疗法，使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的“武装”CAR-T技术。该药物携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白，可以促进CAR-T细胞的扩张、持久性和渗透。体内研究表明，相较于传统疗法，LB2102具有更显著的抗肿瘤疗效，且外周血和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。2023年11月，传奇生物与诺华（Novartis）签订了独家全球许可协议，授予诺华开发、制造和商业化LB2102的全球独家权利；根据许可协议的条款，传奇生物将获得1亿美元的预付款，并有资格获得最高10.1亿美元的临床、监管和商业里程碑付款以及分级特许权使用费。 （四）抗体偶联核素 1、89Zr-DFO-SC16.56 89Zr -DFO-SC16.56的显像剂是在MSK放射化学家Jason S.Lewis博士和医学科学家Charles M.Rudin博士的实验室中开发的。该药物由核医学医生注射到患者体内。在接下来的几天里，它被含有DLL3的癌细胞吸收。核医学医师可以通过读取PET扫描了解癌症的程度，并做出治疗决定。一项1/2期试验评估了该显像剂在神经内分泌衍生的癌症患者中的安全性和可行性，结果显示： 队列1中三名SCLC患者的成像显示，注射后第3天和第7天，[89Zr]Zr-DFO-SC16.56的肿瘤特异性摄取很强。血清清除率呈双相，估计最终清除半衰期为 119 小时（标度 31）。肝脏的平均吸收剂量最高（1-83 mGy/MBq [SD 0-36]），平均有效剂量为 0-49 mSv/MBq（SD 0-10）。在队列 2 中，15 名患者中有 12 人（80%）在用药后第 3-6 天进行了一次免疫 PET-CT 扫描，可以确定 DLL3 相关肿瘤的位置。患者之间、患者内部以及不同解剖部位的肿瘤摄取率各不相同，最大标准化摄取值的范围也很大（从 3-3 到 66-7）。在16名有可评估组织的患者中，15名（94%）患者的[89Zr]Zr-DFO-SC16.56肿瘤摄取与DLL3免疫组化结果一致。两名 PET 扫描未发现 DLL3 的 SCLC 和神经内分泌前列腺癌患者的肿瘤免疫组化显示 DLL3 表达最低。18例患者中有1例（6%）出现1级过敏反应；两组患者均未出现2级或更严重的不良反应。说明采用89Zr-DFO-SC16.56在人体体内无创检测表达 DLL3 的恶性肿瘤是安全可行的。 2、ABD-147 ABD-147是一种靶向放射性药物生物疗法，旨在向高亲和力表达DLL3蛋白的实体瘤输送锕-225这种强效α发射放射性同位素。该药物利用了放射性优化矢量工程平台，定制了靶向放射性药物和可调整的药代动力学特性，使其具有较高的肿瘤摄取率，同时最大限度地减少肾脏暴露，避免其他全身性放射性毒性，包括骨髓抑制。2024年7月，FDA ABD-147快速通道资格，用于治疗接受铂类化疗或化疗后病情进展的广泛期小细胞肺癌患者。 利用铟-111测定ABD147在小鼠体内的药代动力学和生物分布，证明了在单次静脉给药后，111In-ABD147在血液和正常组织中的快速清除。此外，尽管肿瘤细胞上的DLL3表面抗原表达较低，111In-ABD147在SCLC异种移植小鼠模型中仍保持较高的肿瘤积累(活性浓度高达30% ID/g)。111In-ABD147显示良好的肿瘤-正常组织分布，主要是肝脏清除。研究了177Lu和225Ac标记(225Ac-ABD147, 177Lu-ABD147)的结合物性能后，证明了ABD147具有单剂量肿瘤消退和剂量依赖的持续抗肿瘤疗效，相当于在多种SCLC异种移植模型中延长了84天的生存期。 参考资料 1、CDE、各公司官网 2、姚云峰,曹春.靶向DLL3治疗小细胞肺癌的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2024,31(07):733-737. 3、医药界肿瘤频道、bioSeedin柏思荟、药智网、港安健康、e药安全、药研网、Umabs DB、医药魔方 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

▎药明康德内容团队编辑根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，本周有多款1类新药在中国获得临床试验默示许可。通过梳理，其中首次在中国获得临床试验默示许可的1类新药有10款，这些新药来自石药集团、灵北、科笛集团、祥根生物等等，涵盖了多个创新的作用机制，比如抗βKlotho单抗、D1和D2受体激动剂、真菌DHODH抑制剂、靶向B7-H3的ADC等等。本文将对这些产品进行简要介绍，仅供读者参阅。石药集团：JMT202注射液作用机制：抗βKlotho单抗适应症：高甘油三酯血症根据石药集团新闻稿，JMT202注射液是其开发的重组全人源抗βKlotho单克隆抗体。它的作用机制为通过结合βKlotho蛋白，特异性地激活FGFR1c/βKlotho受体复合物（即FGF21R），从而模拟其天然配体FGF21蛋白的作用，调控糖脂代谢。根据公开资料，FGF21是一种内源性代谢激素，可调节能量消耗以及葡萄糖和脂质代谢，是治疗非酒精性脂肪性肝炎、肥胖等代谢性疾病的潜在靶点，目前多款靶向FGF21的新药已经处于临床研究阶段。JMT202本次获批临床的适应症为降低高甘油三酯血症患者的甘油三酯（TG）水平。灵北（Lundbeck）：Lu AF28996胶囊作用机制：D1和D2受体激动剂适应症：帕金森病根据灵北公司官网，Lu AF28996是一种对D1和D2受体具有激动作用的小分子药物。协同D1和D2多巴胺受体刺激可能在帕金森病患者的运动控制中起重要作用。Lu AF28996正在英国、日本等国家开展1期临床研究，本次其在中国获批临床的适应症为帕金森病。科笛集团：CU-10101软膏作用机制：外用新型小分子药物适应症：特应性皮炎根据科笛集团此前招股书资料，CU-10101是该公司自英纳氏药业引进的一款针对特应性皮炎的非激素、外用新型小分子替代药物。该产品的非激素特性能减低与皮质类固醇相关的副作用及限制，并且具有可直接到达病症区域的局部配方。CU-10101本次获批临床的适应症为治疗轻度至中度特应性皮炎。祥根生物：SG1001片作用机制：真菌DHODH抑制剂适应症：侵袭性真菌病根据祥根生物新闻稿，SG1001片是该公司首款创新药，为一款选择性靶向真菌二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的抑制剂，对曲霉菌、赛多孢菌、青霉菌、木霉菌和马尔尼菲篮状菌均有显著的抗菌活性。DHODH是真菌细胞内嘧啶生物合成的一个关键酶，抑制其活性来阻断嘧啶的生物合成通路，可以发挥抗真菌作用。该药本次获批临床的适应症为侵袭性真菌病。祥根生物成立于2021年，是一家专注于抗真菌感染创新药和口服环肽的创新药公司。除了本次获批临床的SG1001片，该公司还有2条管线处于临床申报阶段，2条管线处于PCC阶段，针对适应症涵盖真菌感染、癌症、心血管疾病、糖尿病。英诺湖医药：注射用ILB-3101作用机制：靶向B7-H3的ADC适应症：晚期恶性肿瘤根据英诺湖医药新闻稿，ILB-3101是其自主研发的以eribulin为有效载荷的注射用抗B7-H3抗体偶联药物（ADC ），本次获批临床的适应症为单药治疗晚期恶性肿瘤。B7-H3是近年来颇受关注的抗癌新靶点，eribulin为一种靶向微管抑制剂，也是当前全球ADC管线开发的有效载荷选择之一。根据公开资料，ILB-3101可能是全球率先进入临床阶段的一款以eribulin为有效载荷且靶向B7-H3的ADC在研产品。中美瑞康：RAG-17作用机制：siRNA药物适应症：肌萎缩侧索硬化症（ALS）    根据中美瑞康新闻稿资料，RAG-17是其研发的一款以SOD1为靶基因的双链小干扰RNA（siRNA）。该产品可以高效递送到中枢神经系统，有望通过降低SOD1蛋白表达，为SOD1基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）患者带来更好的治疗效果。该药本次获批临床的适应症为治疗成人因SOD1突变引起的ALS（又称“渐冻症”）。LIB Therapeutics公司、海森生物：lerodalcibep作用机制：长效PCSK9抑制剂适应症：杂合子型家族性高胆固醇血症等lerodalcibep是LIB Therapeutics开发的一款第三代长效PCSK9抑制剂，每月仅需注射一针。海森生物于2023年通过一项高达3.25亿美元的合作获得了该药在大中华区的开发和商业化独家专有权。该产品在国际上处于3期临床开发阶段，本次在中国获批临床，拟用于成人患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD极高危或高危，包括杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的治疗，以进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。除了上述产品，本周还有其他1类新药获批临床，比如成都倍特吸入用XQ-001，拟开发治疗特发性肺纤维化；维眸生物VVN1901滴眼液，拟开发治疗中、重度神经营养性角膜炎；由拓界生物与盛迪医药合作申报的HRS-5346片，拟开发治疗脂蛋白紊乱等。此外还有其他1类新药获批针对新适应症开展临床研究，限于篇幅， 此处不再一一赘述。希望这些1类新药后续临床研究进展顺利，早日取得突破，造福患者。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved May 18，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。