FDA022

▎药明康德内容团队编辑根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网数据，本周有多款1类创新药临床试验申请通过“默示许可”。这些产品包括PRMT5抑制剂、PDE 3/4双抑制剂、CLDN 18.2/CD47双抗，以及造血干细胞基因疗法、细胞疗法等，涵盖肿瘤、β-地中海贫血、慢性阻塞性肺疾病、肥胖与超重等多种适应症。本文中，我们将挑选其中部分1类新药作介绍，供读者参阅（排名不分先后）。安进（Amgen）：AMG 193作用机制：PRMT5抑制剂适应症：非小细胞肺癌研究表明，蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）在多种癌症中过度表达，包括膀胱癌、三阴性乳腺癌、以及淋巴瘤和髓系血液癌症等。PRMT5还被发现可与甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）、代谢酶蛋氨酸腺苷基转移酶2α（MAT2A）等多个基因突变构成“合成致死”搭档。根据安进公司公开资料，AMG 193是其开发的一款甲硫腺苷（MTA）协同PRMT5小分子抑制剂，它的一个重要特征是在MTA存在的情况下优先与PRMT5结合，在MTA阳性细胞中表现出更强的杀伤能力。由于10%~20%的实体瘤为MTA阳性，因此这一选择性可能在增强AMG 193抗癌效果的同时，减轻对健康组织的毒副作用。目前，AMG 193正在海外开展治疗MTAP缺失实体瘤的1/2期临床试验。本次在中国，该药获批临床的适应症为非小细胞肺癌。SQZ Biotechnologies：SQZ-AAC-HPV作用机制：细胞疗法适应症：特定晚期实体瘤在细胞疗法和基因疗法开发的方法上，为摆脱病毒载体的限制，SQZ公司采用“挤压”细胞的技术路线。该公司利用物理手段，通过微流控芯片高速挤压细胞，暂时破坏细胞膜，来将所需递送的物质在细胞膜重新密封之前递送到细胞质中。此前的研究已经证明，这种膜破裂技术对细胞功能和生存影响很小。SQZ公司的SQZ激活抗原载体（AACs）是将靶抗原封装在红细胞内制备而成，经过改造的红细胞随后会被输入患者体内，诱导针对这一抗原的特异性T细胞应答。SQZ-AAC-HPV即是SQZ公司在开发的治疗人乳头瘤病毒（HPV）阳性肿瘤的在研细胞治疗产品。这类被称为AAC的产品可以将大量的抗原和激活因子传递给淋巴器官中内源性抗原呈递细胞，并激活HPV阳性肿瘤特异性T细胞。该产品正在海外针对HPV阳性肿瘤进行1/2期临床试验。本次该药在中国获批临床，拟用于治疗HPV 16阳性（+）且人类白细胞抗原（HLA）-A*02阳性（+）的晚期局部复发性或转移性实体瘤，包括子宫颈癌、肛门癌、头颈癌等。邦耀生物：BRL-101自体造血干祖细胞注射液作用机制：造血干细胞基因疗法适应症：输血依赖型β-地中海贫血BRL-101是邦耀生物基于自主研发的造血干细胞平台（ModiHSC）开发的造血干细胞基因疗法，主要开发用于治疗β-地中海贫血。β-地中海贫血是一种遗传性溶血性疾病，由于功能性β-珠蛋白严重缺乏，相当一部分患者需要定期输血才能存活，从而导致输血依赖性地中海贫血。目前，造血干细胞移植是唯一可以根治β-地中海贫血的方法。邦耀生物的ModiHSC平台主要是利用基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。今年8月，邦耀生物宣布，其基于该平台的BRL-101产品治疗β0/β0型重度地中海贫血患儿目前脱离输血依赖已超过2年，开启了正常生活和学习。该项由研究者发起的临床试验成果已经发表在国际权威医学期刊Nature Medicine上。本次，该基因治疗产品在中国获批临床，拟开发用于治疗输血依赖型β-地中海贫血。图片来源：123RF优锐医药：吸入用ensifentrine混悬液作用机制：PDE 3/4双抑制剂适应症：慢性阻塞性肺疾病公开资料显示，ensifentrine（RPL554）是Verona Pharma公司在研的一款潜在“first-in-class”磷酸二酯酶-3和-4（PDE3和PDE4）双抑制剂新药，正在开发用于慢性阻塞性肺病（COPD）维持治疗。优锐医药于2021年6月通过一项2.19亿美元的战略合作，获得了在大中华区开发和商业化该药的独家权利。通过PDE3和PDE4双重抑制剂机制，ensifentrine能够凭借单个化合物同时实现支气管扩张和抗炎效果。它具有潜在缓解呼吸道症状的效果，如呼吸困难、咳嗽等，并且对于COPD相关的炎症或由病毒引发的炎症起作用。近日，Verona Pharma公司宣布该药针对COPD的3期临床试验取得顶线结果。本次在中国，该药获批临床的适应症为：用于COPD患者的维持治疗。宝船生物：BC007抗体注射液作用机制：CLDN 18.2/CD47双抗适应症：CLDN 18.2表达的晚期实体瘤根据宝船生物公开资料，BC007是该公司首个中美双报的新药项目。这是一款全新序列的靶向CLDN 18.2和CD47的双抗产品，对两个靶点的亲和力做了差异化设计：与CLDN 18.2的高亲和力，使该产品可以特异性结合CLDN 18.2阳性肿瘤细胞；而与CD47的较低亲和力，在提高安全性的情况下仍可有效阻断CD47/SIRPα信号通路。公开资料显示，血液学毒性是靶向CD47抗体新药开发的挑战之一，而BC007在临床前研究中不引起凝血作用，无明显的血液学毒性。今年7月，BC007治疗晚期实体瘤的1期临床试验在美国获批。本次在中国，该药获批临床的适应症为CLDN 18.2表达的晚期实体瘤。复旦张江：注射用FDA022抗体偶联剂作用机制：靶向HER2的ADC适应症：晚期实体瘤根据复旦张江公开资料，注射用FDA022抗体偶联剂是该公司开发的新一代抗体偶联药物（ADC），靶向人表皮生长因子受体2（HER2）。该药物可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶I抑制剂），杀伤肿瘤细胞。该药物拟用于治疗HER2表达阳性的晚期实体瘤，如乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等。本次，该药获批临床的适应症为晚期实体瘤。图片来源：123RF诺和诺德：CagriSema注射液作用机制：双重机制减肥疗法适应症：成人肥胖与超重公开资料显示，CagriSema注射液是诺和诺德（Novo Nordisk）在研的一款长效组合疗法，由长效胰淀素类似物cagrilintide和GLP-1受体激动剂司美格鲁肽组成，可每周一次皮下给药，拟开发用于治疗超重或肥胖患者及2型糖尿病患者。该药目前已经在海外进展至3期临床试验阶段，针对超重或肥胖患者以及2型糖尿病患者。本次在中国，CagriSema注射液获批临床的适应症为：适用于作为初始体重指数（BMI）≥30 kg/㎡（肥胖）或≥27 kg/㎡至<30 kg/㎡（超重）且伴有至少一种体重相关合并症的成人患者体重管理中，减少热量饮食和增加体力活动的辅助治疗。信立泰药业：SAL0112片作用机制：GLP-1R口服小分子偏向激动剂适应症：成人肥胖或超重人胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂是临床上治疗糖尿病的主要药物之一，它可应用于2型糖尿病和肥胖。公开资料显示，目前中国已上市的GLP-1RA均为肽类注射剂，存在长期频繁注射或患者依从性较差等问题。根据信立泰药业公开资料，SAL0112片是该公司自主研发的创新小分子化学药物，为GLP-1R口服小分子偏向激动剂，具有与多肽类GLP-1RA相似的药理作用。它有望有效改善患者给药途径，提高用药便利性，增强用药依从性。此前，SAL0112片已经在中国获批针对2型糖尿病患者开展临床试验。本次，该药再次获得临床试验默示许可，拟开发用于成人肥胖患者或伴发一种及以上与体重相关危险因素（如高血压、2型糖尿病或血脂异常等）的超重患者的体重管理。默沙东（MSD）：MK-4830注射液作用机制：ILT4抑制剂适应症：晚期实体瘤ILT4又称白细胞免疫球蛋白样受体B2（LILRB2），主要在髓系细胞上表达。研究发现，在实体瘤中，ILT4可以与其配体相互作用，诱导髓系细胞产生耐受性表型，从而抑制T细胞的活化，并导致肿瘤免疫逃逸。因此，抑制ILT4有助于提升抗肿瘤效果。MK-4830是默沙东开发的一种全人源化免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体。它可特异性结合ILT4，并阻断其与HLA-G和其它配体的相互作用。在海外，MK-4830针对多种实体瘤的研究已经进入到2期阶段。本次该药在中国获批临床的适应症为晚期实体瘤。图片来源：123RF泽璟制药：ZGGS18作用机制：抗VEGF/TGF-β双功能抗体融合蛋白适应症：晚期实体瘤根据泽璟制药公开资料，ZGGS18是一种重组人源化抗VEGF/TGF-β的双功能抗体融合蛋白，可以特异性地结合VEGF和“捕获”TGF-β，起到抑制肿瘤新生血管形成和降低肿瘤转移发生等协同抑制肿瘤生长的多重作用。另外，ZGGS18也可以改善和调节肿瘤微环境，从而可以和抗PD-1/L1抗体、抗PD-1/TIGIT双特异性抗体ZG005等肿瘤免疫治疗药物联合增强肿瘤杀伤作用。该药已经于今年7月在美国获批开展治疗晚期实体瘤的临床试验。本次在中国，该药获批临床的适应症为晚期实体瘤。驯鹿生物：伊基仑赛注射液作用机制：BCMA靶向CAR-T产品适应症：AQP4-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病伊基仑赛注射液（IBI326/CT103A）是由驯鹿生物开发的一款全人源BCMA嵌合抗原受体（CAR）自体T细胞注射液。今年6月，该产品已在中国递交治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的上市申请。本次，该药获批的临床研究适应症为AQP4-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病，这是一组中枢神经系统炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病。合源生物：赫基仑赛注射液作用机制：靶向CD19的CAR-T适应症：儿童和青少年复发或难治性急性B细胞型淋巴细胞白血病赫基仑赛注射液（拟定）是一款靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品。此前，该药已在中国开展针对复发或难治性急性淋巴细胞白血病、复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验。本次为赫基仑赛注射液获批的第3项新药临床试验，针对的是儿童和青少年复发或难治性急性B细胞型淋巴细胞白血病（B-ALL）。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Aug 19，2022, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

记者：陈浩药渡数据：碣石《掘金创新药》由每日经济新闻联合药渡数据共同推出，旨在解读新药研发进展与趋势，剖析产品竞争力与市场前景，洞察医药资本脉络，见证医药产业高质量发展。根据药渡数据，2022年5月30日至6月12日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）共收到10家上市公司（含上市公司控股公司）提交的11个化学新药、治疗用生物制品新药申请。新药申请热榜2022年5月30日至6月12日期间，上市公司方面，泽璟制药、信立泰、复星医药、恒瑞医药、乐普医疗、上海医药、康宁杰瑞制药、复旦张江和艾力斯各申报1个临床申请；一品红和恒瑞医药各申报1个生产申请。数据来源：Wind新药热评1.泽璟制药VEGF/TGF-β双抗首次申报临床 系公司第二款申报临床的双抗药物6月10日，泽璟制药发布公告称，公司自主研发的注射用ZGGS18用于治疗晚期实体瘤的临床试验申请获得受理。公司称，ZGGS18是一种重组人源化抗VEGF/TGF-β的双功能抗体融合蛋白，可以特异性地结合血管内皮生长因子（VEGF）和“捕获”转化生长因子-β（TGF-β），起到抑制肿瘤新生血管形成和降低肿瘤转移发生等协同抑制肿瘤生长的多重作用。泽璟制药还称，ZGGS18也可以改善和调节肿瘤微环境，从而可以和抗PD-1/L1抗体等肿瘤免疫治疗药物联合增强肿瘤杀伤作用；临床前研究结果显示，ZGGS18在人非小细胞肺癌、结直肠癌等模型上具有显著的肿瘤抑制作用，且在和抗PD-1抗体联合治疗后，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退，说明ZGGS18具有强效的肿瘤杀伤作用和增强肿瘤免疫治疗药物疗效的潜力。行业洞察双抗药物被认为是下一代抗体药物新星，也是目前免疫治疗药物研发最主流的发展方向之一，市场潜力巨大，国内多个创新药企业均有布局。头豹研究院预测，中国双抗行业市场到2024年将达到50亿元规模。泽璟制药的双抗药物ZGGS18靶向VEGF/TGF-β，药渡数据显示，目前暂无相同作用机制的药品在国内外获批上市或进入临床研究。据悉，ZGGS18是公司第二款递交临床试验申请的双抗药物。今年1月，公司靶向PD-1/TIGIT的双抗药物ZG005获批临床，公司称ZG005有望成为治疗实体瘤的肿瘤免疫创新型生物制品，有望用于治疗多种实体瘤。公司点评泽璟制药成立于2009年，是一家新锐创新药企业，其于2020年1月登陆科创板，募集资金净额为19.08亿元。从管线布局来看，公司布局了肿瘤、出血及血液疾病、肝胆疾病和免疫炎症性疾病等多个治疗领域。截至2021年底，公司拥有16个主要在研药品的42项主要在研项目，其中4个在研药品的8项适应证处于NDA、III期或注册临床试验阶段。成立至今，泽璟制药尚未实现盈利，2019年至2021年，公司三年间亏损超12亿元。2021年6月，公司首个创新药多纳非尼片获批上市，适应证为一线治疗晚期肝癌，其上市首年取得药品销售收入1.63亿元，为公司贡献了大部分营收。多纳非尼片已经成为晚期肝癌一线治疗领域内临床指南推荐的首选靶向药物之一，未来销售放量增长值得期待。此外，公司2021年研发费用为5.09亿元，同比增长62.13%。图片来源：泽璟医药年报截图在持续多年亏损以后，泽璟制药正迎来收获期。今年5月，公司发布公告称，公司递交的外用重组人凝血酶生物制品上市许可申请获得受理，该药品临床数据显示止血效果好，具备广泛应用于外科止血的潜力。6月1日，公司发布公告称，公司的盐酸杰克替尼片用于治疗重型新型冠状病毒肺炎患者的临床试验申请获得受理。公司称，杰克替尼也可能具有阻断新型冠状病毒进入患者肺泡细胞，从而减少体内病毒载量的作用。《掘金创新药》研究员认为，在多年持续研发投入下，泽璟制药取得了多项里程碑进展，目前正进入收获期：一方面，公司的多纳非尼片2021年底被纳入医保目录，同时公司加大了多纳非尼片的商业化团队建设，其放量增长值得期待，有望为公司持续贡献业绩增量；另一方面，在外用重组人凝血酶获批上市后，将为规模超80亿元的外科手术局部止血药市场带来新的选择，有望分得可观市场份额。而2020年8月至今，泽璟制药股价处于跌跌不休的状态，目前股价较高点已跌去七成。如若盐酸杰克替尼片新冠适应证和其他在研项目临床试验进展顺利，或将推动公司股价回暖。2.复旦张江又一ADC药物临床申请获受理 今年ASCO年会上ADC药物成焦点6月9日，复旦张江发布公告称，公司的注射用FDA022抗体偶联剂（即抗Her2抗体偶联BB05，以下简称FDA022）用于治疗晚期实体瘤的药物I期临床试验申请获得受理。公司称，近年来公司在小分子端构建了拥有自主知识产权的Linker-Drug平台，FDA022是该平台首个新一代ADC药物，由针对人表皮生长因子受体2（HER2）靶点的单克隆抗体与BB05偶联组成。复旦张江还表示，FDA022可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶I抑制剂），杀伤肿瘤细胞，该药物拟用于治疗HER2表达阳性的晚期实体瘤，如乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等。公司援引相关数据称，目前已上市的HER2靶点ADC产品共三款。行业洞察在刚刚结束的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，ADC药物备受瞩目，成为年会焦点。ADC药物是指将细胞毒药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体，因兼具小分子药物的强大杀伤力和单克隆抗体的靶向性，其在过去十年间一跃成为肿瘤靶向治疗的研发热点。据西南证券统计，自2000年全球首款ADC药物获批以来，目前全球共有14款ADC药物获批，并且2019年以来ADC药物迎来密集获批，累计共有9款药物上市，超过此前近二十年上市药物之和。受益于ADC药物逐步扩大的适应证和优异的疗效，ADC药物销售屡创佳绩。2021年全球ADC销售额近50亿美元，2014年-2021年均复合增长率约30%。目前，ADC药物研发竞争已日趋激烈，国内外药企一致看好ADC药物发展潜力，纷纷加码布局该赛道。据西南证券统计，中国企业采取自主研发、技术引进与产品引进等多种模式布局ADC药物，国内共有170余个ADC在研，其中进入临床阶段的近60个。在今年的ASCO年会上，国内ADC先行者荣昌生物（SH688331，股价39.7元，市值216亿元）、乐普生物-B（HK02157，股价6.9港元，市值115亿港元）、科伦药业（SZ002422，股价18.83元，市值268亿元）纷纷公布了其ADC产品最新研究结果。其中，荣昌生物的维迪西妥单抗是首款获批的国产ADC产品，已于去年先后在国内获批胃癌、尿路上皮癌两大适应证。从靶点布局上来看，HER2是目前全球ADC药物研发的头号靶点，根据医药魔方数据，截至2022年6月，全球有60款已上市或在研的靶向HER2的ADC药物。复旦张江此次申报临床的FDA022靶点也为HER2。公司点评复旦张江是一家老牌药企，已经成立20多年，也是一家“A+H”两地上市的企业。公司主要覆盖皮肤性病和抗肿瘤两大领域，目前，治疗以尖锐湿疣为代表的皮肤HPV感染性疾病和增生性疾病的艾拉、治疗肿瘤的里葆多、治疗鲜红斑痣的复美达是公司最重要的三大产品，2021年对公司销售医药及诊断产品的收入贡献达到99.6%。上述三个药品获批上市销售的时间较早，分别为2007年、2009年和2017年。2021年，复旦张江营收和归母净利润分别为11.40亿元、2.13亿元，基本上恢复到了疫情前2019年的水平。不过，自2020年6月登陆科创板以来，公司股价一直处于阴跌的状态，目前股价较高点已经跌去大半。ADC药物结构复杂，开发难度大，技术平台是ADC药企的首要壁垒。对复旦张江来说，ADC药物是公司现阶段基因工程技术平台的重要研发方向，其已经拥有2个处于临床试验阶段的ADC药物。《掘金创新药》研究员认为，HER2靶点研发竞争异常激烈，且目前已有3款HER2靶点的ADC药物获批上市，对刚刚申报临床的FDA022来说，注定要接受研发和商业化的双重挑战。不过，公司现有三大核心产品仍处于放量增长中，有望为公司研发投入提供稳定的现金流。封面图片来源：摄图网-401120602