DEG-6498

过去，开发小分子药物的关键是找到蛋白质靶点。但是，人体内约有1.9万种蛋白质，绝大部分蛋白质都属于不可成药靶点。根据《人类蛋白质图谱》，目前已知与疾病相关的蛋白有5068种，运用在获批小分子药物的靶点约700种，潜在可成药靶点约1200种，还有3000多种蛋白质被称为“不可成药”靶点。 目前，仅针对小部分可靶向性的靶点，每年产生的抑制剂靶向药物的市场就超过千亿美金，如果能够将剩下的3000多种不可靶向性靶点用于研发药物，市场不可估量。而分子胶药物，正是解开这一蕴含巨大市场的“潘多拉魔盒”的关键钥匙。 作为一种能“黏合”蛋白、调控其功能的新兴治疗策略，分子胶通过蛋白靶向降解（TPD），让不可成药靶点成为可成药靶点，进而实现药物开发。今年以来，已有达歌生物、康朴生物、劲方医药、嘉越医药、万春宏基、人福利康、BMS、C4 Therapeutics、Monte Rosa、Nurix Therapeutics、Pin Therapeutics、Revolution Medicines等诸多海内外药企，凭借分子胶临床管线，在血液瘤、实体瘤、炎症等领域取得了令人瞩目的进展。 动脉网不完全统计，2025年在临床领域取得进展的分子胶管线 显然，从诱导蛋白降解到调控信号通路，从血液肿瘤到实体瘤，分子胶正从不同技术路径与不同疾病赛道等多个维度，重塑着药物研发的边界。 01 2025年，分子胶进入“多靶点、多适应症”开发阶段 2025年分子胶研发的爆发，其深刻性远不止于管线数量的简单叠加，而是标志着一场从“边缘创新”向“主流叙事”的战略性跃迁，从根本上重塑了行业的靶点选择逻辑与投资价值判断。 在靶点选择方面，分子胶的靶点版图从传统的转录因子（如IKZF1/3）迅猛扩张至激酶（CK1α）、RNA结合蛋白（HuR）、GTP酶（RAS）及翻译终止因子（GSPT1）等，这种多样性绝非偶然，它揭示了分子胶技术内核的通用性：即通过设计或发现小分子来“重写”细胞内的蛋白相互作用网络。 更具战略意义的是，Revolution（RMC-6291，靶点：KRAS）、达歌生物（DEG6498，靶点：HuR）、Seed（ST-01156，靶点：RBM39 ）等企业在新兴靶点领域取得的突破性进展，已超越了个案成功的范畴，汇集在一起形成了一个强有力的“概念验证链条”，向整个行业宣告：基于蛋白界面调控的“分子胶逻辑”，是解锁那部分缺乏传统活性口袋的靶点宝藏的可行，甚至可能是最优的路径。 而这些新兴靶点则对应着新兴适应症的拓展，分子胶药物已从最初的血液肿瘤领域逐步向实体瘤、自身免疫性疾病、神经系统疾病等多领域延伸。分子胶药物在靶点和适应症拓展领域的进展，不仅直接刺激了针对更多难成药靶点的研发立项，更是间接引来了艾伯维、礼来、罗氏、吉利德、诺华等MNC，通过BD的形式快速布局该赛道。就在今年，该领域已达成了数项重磅合作，累计合作金额超110亿美元。 动脉网不完全统计，2025年分子胶领域达成的BD 综上，2025年，分子胶领域仍然延续着2024年的BD热潮，呈现出“多靶点、多疾病”突破的发展趋势，其核心驱动力在于它系统性地证明了自身并非局限于某个特殊靶点（如CRBN依赖性降解）的“技巧性”工具，而是作为一种普适性的药物作用范式，能够针对不同类型的蛋白功能和疾病机制提供全新的解决方案。 因此，2025年的全景画卷，描绘的是一幅生态位迁移的图景：分子胶正从一个需要额外证明自身价值的“新兴技术”，加速转变为评估任何重要疾病靶点时都必须纳入考量的“标准选项”之一，这既是其技术成熟的里程碑，也是其开始深刻影响全球新药研发底层逻辑的起点。 02 多维度技术融合，让分子胶研发进入工程化发展阶段 驱动分子胶快速发展的底层源泉，是药物筛选技术的突破和应用。 传统药物筛选模式，类似于在未知空间中探寻特定目标，其核心策略是追求高亲和力的单靶点结合，可类比为寻找一把能精准适配特定锁芯的钥匙。然而，分子胶的作用机制要求其同时与两个蛋白进行弱相互作用，并有效诱导二者相互靠近，这一过程可看作是同时寻找两把钥匙，分别开启两个看似并无关联的锁，进而构建出全新的分子相互作用模式。 这种本质差异致使传统筛选方法在分子胶研发中难以发挥效用，犹如以锤代镊，完全无法契合分子胶研发的需求。这一关键矛盾的存在，迫切推动了全新筛选理念与技术组合的诞生，成为分子胶研发历程中必须突破的重要障碍。 在这场技术变革中，“广度－深度”双轨战略作为关键解决方案应运而生。 在广度方面，DNA编码化合物库（DEL）通过将小分子化合物与独特的DNA序列共价连接，可实现对海量化合物的高效编码、存储和筛选。DEL技术已成为药物发现领域的重要工具，尤其在寻找新颖的苗头化合物、探索难成药靶点（如膜蛋白、蛋白－蛋白相互作用界面）等方面展现出独特优势，被广泛应用于分子胶新药研发项目中。 例如，药明康德所构建的多样化DEL库，目前已收纳超过500亿种结构各异的小分子，每个小分子均带有独特的DNA条形码标识，如同化学空间中的独特个体，便于科研人员进行快速识别与深入研究。在探索新型分子胶靶点的过程中，DEL库能够以极低的成本、无偏向性地在这一广袤化学空间中搜索E3-配体－靶蛋白之间的三元关系初始线索，为分子胶的发现拓展了广阔的可能性。 药明康德分子胶技术平台，图源参考文章 在对已知分子胶系统的深入探索中，聚焦化合物库则充分利用现有分子胶结构知识进行靶向设计。例如，针对E3连接酶cereblon（CRBN）的免疫调节药物（IMiDs）化合物库便是典型案例。通过对CRBN蛋白互作区域进行系统性化学修饰，药明康德构建了约600万个精炼化合物，这些化合物基于现有分子胶结构知识进行针对性设计与优化，显著提高了发现高亲和力、高特异性分子胶的概率，提升了对具有明确构效关系靶点的筛选效率。 除双轨战略外，多技术融合成为分子胶研发中不可或缺的环节，构建起从“线索发现”到“候选物优化”的完整技术闭环。亲和筛选质谱（ASMS）作为一种无标记筛选技术，通过对比分子在单蛋白与双蛋白环境下的质谱信号差异，精准识别出能够促进蛋白－蛋白相互作用的潜在分子胶候选物，在海量化合物中筛选出具有潜在价值的分子胶。 高通量筛选（HTS）技术以“一孔一化合物”的自动化运行模式，结合蛋白结合能力或降解能力等功能性实验，能够快速筛选出具有生物活性的候选分子，极大地提高了筛选效率与准确性，确保只有最具潜力的分子进入后续优化环节。 结构生物学则通过解析蛋白-分子胶复合物的三维结构，为分子胶的优化提供关键的结构信息，助力科研人员深入理解分子胶与蛋白之间的相互作用模式，从而有针对性地对分子胶进行结构优化，为分子胶的性能提升提供了重要依据。 这些技术的深度融合，标志着分子胶研发进入“多维度协同”的工程化发展阶段。在这一阶段，各项技术相互协作、优势互补，共同推动分子胶从实验室基础研究向临床应用转化，为分子胶药物的研发与应用奠定了坚实的技术基础。 03 分子胶让癌症患者6个月生存率达100% 在2025年众多分子胶新药研发中，海内外企业均在不同靶点、不同疾病领域取得了突破性进展，其临床数据与作用机制为分子胶疗法的潜力提供了有力证据。 在海外，Pin Therapeutics、Revolution Medicines、Monte Rosa Therapeutics、C4 Therapeutics等分子胶明星企业，均在今年取得了积极进展。以Revolution Medicines的Elironrasib（RMC-6291）与Daraxonrasib（RMC-6236）为例。 6月，Revolution Medicines宣布，FDA授予靶向RAS(ON）多选择性抑制剂的新药Daraxonrasib（RMC-6236）用于治疗携带KRAS G12突变的经治胰腺癌BTD（突破性药物资格）。该BTD基于Daraxonrasib在PDAC（胰腺导管腺癌）患者中观察到的积极早期临床证据：中位无进展生存期（PFS）达8.8个月（远超传统化疗的3-5个月）；6个月生存率高达100%（对照组仅约60%）；客观缓解率（ORR）36%（部分患者肿瘤明显缩小）；安全性良好，未出现严重不良反应。目前RMC-6236 3期临床研究正在开展中，预计2026年完成入组。 Elironrasib（RMC-6291）则是Revolution Medicines研发的RAS（ON）G12C选择性抑制剂，属于非降解型分子胶。10月，Revolution Medicines宣布，elironrasib在既往接受过KRAS（OFF）G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，获得了积极临床数据：客观缓解率（ORR）达42%，疾病控制率（DCR）为79%，中位缓解持续时间为11.2个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.2个月，12个月总生存率为62%。目前，elironrasib正在探索与免疫疗法（如帕博利珠单抗）、其他靶向药（如SHP2抑制剂）的联合方案，以进一步提升疗效，并同步计划推进至2期、3期临床试验，验证其在一线治疗及更多瘤种中的应用价值。 在国内，亦有不少创新药企近期在分子胶领域取得了突破性进展。 例如，12月，达歌生物宣布公司全球首个针对first-in-class靶点HuR（Human antigen R）的分子胶降解剂DEG6498，已于11月25日在中国完成首位临床试验受试者给药。HuR是一种RNA结合蛋白，在癌症、炎症和代谢等疾病的进程中发挥着关键性的作用，此前被业界认为是无法成药的靶点。达歌生物凭借其自主建立的特异性分子胶药物发现平台与创新技术，成功攻克了这一难题。DEG6498是一种强效、口服生物利用度高的分子胶降解剂小分子药物，能诱导E3泛素连接酶Cereblon（CRBN）与HuR的相互作用，从而促进HuR蛋白的靶向降解。作为全球第一款靶向HuR的分子胶降解剂，DEG6498有望满足多个适应症领域尚未被满足的迫切医疗需求。 11月，康朴生物公布分子胶降解剂epaldeudomide (KPG-818) 用于治疗血液肿瘤的I期临床试验结果。KPG-818归属E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN调节剂，对靶点CRBN具有高亲和力。在既往接受过两个度胺类药物、至少一种蛋白酶抑制剂及一种抗CD38单抗的难治或复发多发性骨髓瘤患者中，KPG-818与地塞米松联用，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为94%。它通过高效降解锌指转录因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1），发挥广谱免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤作用。 此外，今年还有劲方医药、嘉越医药、万春宏基、人福利康等中国药企，均在分子胶领域取得了良好进展。 海外内药企不约而同布局分子胶管线，是由于分子胶赛道技术壁垒高，竞争相对较小，且正从肿瘤向更广阔的疾病领域渗透。更重要的是，在分子胶领域，目前仅有沙利度胺、来那度胺和泊马度胺这三款药物走向了商业化道路。高技术壁垒+市场存在大量空白，为我国初创药企提供了与国际明星药企同台竞技的舞台，也为具备创新能力的国内药企提供了弯道超车的战略窗口。未来，随着临床试验数据不断涌现，一些具有潜力的国产分子胶管线有望脱颖而出，为我国药企在全球市场赢得更多的话语权。 04 未来展望：分子胶的下一个十年挑战何在？ 尽管分子胶在2025年取得了令人瞩目的进展，但在未来的发展道路上，仍面临着诸多严峻的挑战。 靶点选择性是分子胶面临的首要挑战之一。在复杂的生物体系中，确保分子胶能够精准地作用于目标靶点，而不与其他非目标蛋白发生不必要的相互作用，是实现安全有效治疗的关键。然而，目前的分子胶技术在靶点选择性方面仍存在一定的局限性，这可能导致脱靶效应的发生，进而引发一系列不良反应。例如，某些分子胶在降解目标蛋白的同时，可能会意外地影响其他正常生理功能相关蛋白的稳定性，对机体造成潜在的损害。 脱靶毒性也是一个不容忽视的问题。即使分子胶能够相对准确地靶向目标蛋白，但由于其作用机制涉及诱导蛋白间的相互作用，可能会在细胞内引发一系列连锁反应，导致不可预测的毒性。这种脱靶毒性不仅会限制分子胶药物的剂量和疗效，还可能阻碍其进一步的临床应用。如何在提高分子胶活性的同时，最大限度地降低脱靶毒性，是科研人员亟待解决的难题。 耐药机制的研究同样至关重要。随着分子胶药物在临床上的应用逐渐增多，肿瘤细胞等疾病相关细胞可能会逐渐产生耐药性，从而降低分子胶的治疗效果。深入探究分子胶的耐药机制，对于开发有效的应对策略，延长分子胶药物的使用寿命具有重要意义。目前，关于分子胶耐药机制的研究还相对较少，需要进一步加强这方面的探索。 针对非CRBN系统的E3连接酶开发也是未来分子胶研究的重点方向之一。目前，大部分分子胶的研发都集中在以CRBN为基础的系统上，这在一定程度上限制了分子胶的应用范围和发展潜力。开发针对其他E3连接酶的分子胶，不仅可以拓宽分子胶的靶点选择，还可能为一些难治性疾病提供新的治疗手段。然而，由于不同E3连接酶的结构和功能差异较大，开发针对非CRBN系统的E3连接酶分子胶面临着巨大的技术挑战。 在未来的临床探索中，将分子胶与免疫疗法、靶向疗法联用，实现协同增效是一个极具前景的研究方向。免疫疗法通过激活机体自身的免疫系统来对抗肿瘤等疾病，靶向疗法则能够精准地作用于肿瘤细胞的特定靶点，而分子胶可以通过降解关键蛋白来调节细胞信号通路。三者的联合应用有可能从多个角度对疾病进行攻击，提高治疗效果。例如，在肿瘤治疗中，分子胶可以与免疫检查点抑制剂联合使用，一方面通过降解肿瘤细胞中的免疫抑制蛋白，增强机体的免疫反应；另一方面，免疫检查点抑制剂可以激活免疫系统，使其更好地识别和攻击肿瘤细胞，从而实现协同治疗的效果。 随着人工智能、结构生物学等工具的不断发展和融入，分子胶的理性设计与优化效率有望得到进一步提升。人工智能可以通过对大量数据的分析和学习，预测分子胶与靶点蛋白之间的相互作用，为分子胶的设计提供指导。结构生物学则可以通过解析分子胶与靶点蛋白的三维结构，深入了解其作用机制，从而有针对性地进行优化。这些工具的应用将有助于推动分子胶从“偶然发现”走向“系统研发”，加速分子胶药物的开发进程，为患者带来更多的治疗选择。 05 结语 2025年，分子胶不再只是实验室里的科学构想，而是逐步成为临床治疗的新选项。从罕见肿瘤到常见突变，从降解到调控，分子胶正在拓展药物作用的维度。其背后，是一体化研发平台、多维筛选技术与跨领域协作的共同推动。未来，随着更多分子胶走向临床后期乃至上市，我们有望见证一批真正改变治疗格局的“胶水药物”诞生。而这，也正是药物创新从“跟随”走向“引领”的关键一步。 * 参考资料：1.《同行致远 | 破解“不可成药”：一体化平台赋能创新分子胶药物发现 | Bilingual》2.公开资料整理 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台