ELAVL1

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 环状RNA (circrna)与多种肿瘤的发生、发展密切相关。然而，circRNAs在肝细胞癌(HCC)中的潜在机制尚未完全阐明。 3月5日，中山大学商昌珍/陈亚进研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“CircNUP54 promotes hepatocellular carcinoma progression via facilitating HuR cytoplasmic export and stabilizing BIRC3 mRNA”。通过circRNA测序，研究人员发现了一个新的致癌circRNA, hsa_circ_0070039 (circNUP54)，在HCC中显著上调。 本研究表明circNUP54通过调控HuR/BIRC3/NF-κB轴促进HCC进展，这可能是一个有前景的HCC治疗靶点。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06570-4#Sec20 研究背景 01 原发性肝癌是全球第六大最常见的癌症，也是癌症相关死亡率的第三大原因。肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，占所有病例的85-90%。由于肝癌发病隐匿，相当一部分患者确诊时已属晚期，不适合根治性切除。尽管手术和药物治疗取得了显著的进步，肝癌患者的预后仍然较差。因此，深入研究肿瘤发生发展的分子机制对于发现新的肝癌治疗靶点至关重要。 环状RNA (Circular RNAs, circRNAs)是一类特殊的非编码RNA，其特征是由外显子、内含子或非翻译区反向剪接产生的共价闭合单链环状结构。circRNA的异常表达在细胞内信号转导中发挥调控作用，促进了许多癌症的发生，包括乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌。一般情况下，大多数circrna通过吸附微小RNA (mirna)来发挥其功能，即降低miRNA对靶mRNA的抑制作用。在HCC中，许多环状RNA，如hsa_circ_0072309、hsa_circ_0007874和hsa_circ_0095868，已被鉴定为miRNA海绵，参与HCC的发生、进展和耐药。然而，circRNAs在HCC中的其他潜在作用机制仍有待阐明。 研究进展 02 CCK-8和克隆形成实验显示，与对照组相比，沉默circNUP54显著阻碍了Huh7和SNU449细胞的增殖。实验观察到circNUP54具有类似的促增殖作用。此外，Transwell实验证实，当circNUP54被敲低时，细胞迁移和侵袭能力明显受到抑制。伤口愈合实验也证实，circNUP54下调减弱了细胞的移动能力。CCK8、EdU和克隆形成实验显示，circNUP54过表达组(Lv-circNUP54)比对照组(Lv-NC)增殖更快。Transwell和划痕实验显示，circNUP54过表达增加了Hep3B细胞的迁移和侵袭率。 总的来说，这些结果表明circNUP54在体外肝癌细胞中发挥致癌作用。 敲低CircNUP54可抑制肝癌细胞的体外增殖、迁移和侵袭 为了进一步评估circNUP54在体内的生物学功能，研究人员使用稳定敲低circNUP54的Huh7细胞和稳定过表达circNUP54的Hep3B细胞建立皮下肿瘤模型。在Huh7细胞中，与对照组(Lv-sh-NC)相比，敲低circNUP54(Lv-sh-circNUP54)显著降低了肿瘤生长速率。相反，在Hep3B细胞中，与对照组(Lv-vector)相比，过表达circNUP54(Lv-circNUP54)导致了更高的肿瘤生长速率。此外，研究人员还使用了原位异种移植模型来研究circNUP54对肿瘤生长的影响。 研究表明，circNUP54促进肝癌细胞在体内的增殖和转移。 CircNUP54可促进肝癌的体内生长 研究结论 03 综上所述，研究结果表明，上调的circNUP54有助于肝癌的发生并预测不良预后。机制上，circNUP54与HuR结合并促进其在细胞质中聚集，稳定BIRC3 mRNA并最终激活NF-κB信号通路。结果表明，circNUP54/HuR/BIRC3/NF-κB轴可能是一个有前景的HCC治疗靶点。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-024-06570-4#Sec20 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 作为最突出的 RNA 修饰，N6-甲基腺苷 （m6A） 参与肿瘤发生和发展的调节。环状RNA（circRNA）在无处不在的生命过程中也起着至关重要的作用。肾细胞癌 （RCC） 的 m6A 调节是否需要 circRNA 尚不清楚。 近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院章小平和华中科技大学同济医学院基础医学院杨红枚共同通讯在期刊《Clinical and Translational Medicine》上发表题为“circRARS synergises with IGF2BP3 to regulate RNA methylation recognition to promote tumour progression in renal cell carcinoma”的研究论文， 研究结果阐明了IGF2BP3/circRARS复合物在RCC进展中的致癌功能，并为RCC患者提出了新的治疗靶点。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1512 研究背景 01 肾细胞癌（RCC）是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，全球发病率呈上升趋势。2023 年，美国预计有 81 800 例新诊断和 14 890 例 RCC 死亡。透明细胞肾细胞癌（cyncal cell carcinoma，ccRCC）是肾细胞癌最突出的病理亚型，其特点是迁移能力强，对放化疗有耐药性。大多数晚期 RCC 患者在 6-15 个月内对舒尼替尼等靶向药物产生耐药性。因此， 亟需探索RCC进展的机制，并推断有效的生物标志物，以便发现RCC并预测预后。 N6-甲基腺苷（m6A）是 RNA 中最普遍的内部修饰，在各种恶性肿瘤相关途径中至关重要。然而，m6A在RCC进展中的潜在作用仍然是一个悬而未决的问题。m6A 受写入蛋白、擦除蛋白和读取蛋白的调控。其中，胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白（IGF2BPs）家族是重要的读取蛋白。它们包含多个 KH 结构域，这些结构域与RNA结合并调节RNA代谢。特别是，IGF2BP3在 RCC 中显著上调，多项临床研究推荐为预后生物标志物。IGF2BP3可以识别 m6A 修饰序列，调节 mRNA 稳定性和翻译。已有研究证明，在长链非编码 RNA （lncRNA） 的帮助下，IGF2BP3稳定 CDK4 mRNA 并通过 m6A 修饰驱动 RCC 发育。然而， IGF2BP3识别 m6A 修饰的潜在机制仍然被掩盖。是否有其他分子参与调控m6A识别IGF2BP3仍有待探索。 研究进展 02 将稳定转染IGF2BP3 sgRNA或对照的ACHN细胞和circRARS或载体注射到4周龄裸鼠的左肾囊中，用于原位异种移植模型的构建。一致地，体内测定显示，IGF2BP3敲低减弱了 RCC 癌症干性并抑制了原位异种移植物的生长，而 circRARS 的过表达损害了抑制作用（图 7A、B ）。在原位异种移植物中，蛋白质印迹和 IHC 测定显示 CAPN15、CD44、HMGA2、TNRC6A 和 ZMIZ2 的蛋白水平受 IGF2BP3/circRARS 复合物的调节（图 7C）。IF显示IGF2BP3/circRARS复合物促进RCC细胞增殖。Ki67 是细胞增殖的生物标志物，PAX8 阳性代表 RCC 细胞（图 7D）。静脉尾部肿瘤注射试验表明，敲低IGF2BP3可减少肺转移，而circRARS的过表达可促进肺转移（图7E）。裸鼠肺上的H&E染色表明IGF2BP3/circRARS复合物促进了RCC肺转移的形成和增殖（图7F，G）。最后，IGF2BP3的过表达可以缩短裸鼠的存活时间，这可以通过circRARS敲低来挽救（图7H）。综上所述， IGF2BP3/circRARS 复合物在 RCC 中的致癌特性在体内得到了验证。 IGF2BP3/circRARS 复合物促进体内 RCC 进展 研究结果 03 本研究，荟萃分析和生物信息学发现，IGF2BP3在 RCC 中上调，表明预后较差。IGF2BP3在体外和体内显著促进了RCC的进展。 从机制上讲，circRARS 与 KH1–KH2 结构域的 IGF2BP3 结合以增强 m6A 修饰识别。12-nt序列（GUCUUCCAGCAA）被证明是circRARS的IGF2BP3结合位点。此外，CAPN15、CD44、HMGA2、TNRC6A 和 ZMIZ2 被筛选为 IGF2BP3/circRARS 复合物以 m6A 依赖性方式调控的靶基因。circRARS募集了稳定蛋白，包括HuR、Matrin3和pAbPC1，从而提高了上述5个靶基因的mRNA稳定性。 因此，IGF2BP3/circRARS 复合物促进了 RCC 细胞的脂质积累，并通过靶基因促进了舒尼替尼耐药性。circRARS 与 IGF2BP3 协同促进 m6A 识别，从而促进 RCC 进展。因此，IGF2BP3可能是 RCC 诊断和预后的潜在生物标志物以及治疗靶点。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1512 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情

导读：环状RNA因其在各种癌症中的重要调控功能而受到认可。然而，它在非小细胞肺癌（NSCLC）中的调控作用仍然大部分未知。12月5日，复旦大学附属华东医院高文团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上在线发表题为“Circular RNA circATP9A promotes non-small cell lung cancer progression by interacting with HuR and by promoting extracellular vesicles-mediated macrophage M2 polarization”的研究论文，研究结果表明，circATP9A可能成为非小细胞肺癌（NSCLC）的一个有希望的诊断指标和治疗靶点。https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02916-6研究背景 01 非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，约占所有报告肺癌实例的85% 。它进一步分为多种亚型，其中腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌最为普遍 。环状RNA（circRNAs）是一类独特的非编码RNA，其特点是具有共价闭合的环状结构，与线性RNA不同。在各种癌症类型中，circRNA表达的失调是常见的，通常与疾病的进展和预后有关。某些circRNAs作为癌基因促进肿瘤生长、转移和耐药性，而其他circRNAs则具有抑制肿瘤的作用。鉴于circRNAs在癌症生物学中扮演的多方面角色，它们在作为创新的癌症诊断生物标志物和治疗靶点方面具有巨大的潜力。研究发现 02 在研究中，研究人员阐明了circATP9A在非小细胞肺癌（NSCLC）中的功能角色。研究人员通过体内和体外实验证明circATP9A可以促进NSCLC的进展。circATP9A可以与HuR蛋白相互作用形成RNA-蛋白复合物，随后增强靶基因NUCKS1的mRNA和蛋白水平。PI3K/AKT/mTOR信号通路被确定为circATP9A/HuR/NUCKS1轴的下游途径。hnRNPA2B1可以介导circATP9A纳入细胞外囊泡（EVs）中。随后，这些含有circATP9A的EVs诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）呈M2表型，从而促进NSCLC的发展。circATP9A促进非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的增殖、侵袭和迁移 03 为了研究circATP9A在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中的表达，研究人员对四种不同的NSCLC细胞系进行了qRT-PCR实验。结果显示，与BEAS-2B细胞相比，这些细胞系中circATP9A丰度显著增加，研究人员选择了两种circATP9A表达较高的NSCLC细胞系（A549和H1299）进行进一步研究。随后，设计了三个shRNA序列来抑制circATP9A的表达，并设计了一个过表达载体来增强circATP9A的表达。结果显示，shRNA #1和#2能够有效抑制circATP9A的表达，而过表达载体则增加了其表达水平。无论circATP9A的上调还是下调，都不会影响ATP9A mRNA的水平。结果表明，circATP9A沉默显著阻碍了A549和H1299细胞的生长、迁移和侵袭能力。过表达实验也得到了相同的趋势验证。研究结果 04 综上所述，研究结果表明，circATP9A可能成为非小细胞肺癌（NSCLC）的一个有希望的诊断指标和治疗靶点。参考资料：https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02916-6识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。