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分子胶技术站在了聚光灯下。近期，罗氏宣布以超20亿美元总金额与Orionis Biosciences达成第二次合作，共同开发针对肿瘤领域新颖和具有挑战性靶点的小分子单价分子胶药物。此前，双方在2023年达成协议，共同开发针对肿瘤及神经退行性疾病等难治领域中的“不可成药”靶点的创新分子胶疗法，交易总金额也超过20亿美元。值得注意的是，罗氏不是唯一一家进军分子胶赛道的MNC巨头。近年来，诺和诺德、默沙东、辉瑞等众多跨国药企纷纷押注分子胶领域。在这股市场热潮下，中国药企也找到了自己的用武之地。解锁下一代药物革命百时美施贵宝（BMS）最早入局分子胶领域，并且吃到巨大市场蛋糕。早在2019年，BMS就豪掷740亿美元收购了血液巨头Celgene（新基制药），拿下了Revlimid（来那度胺）、Pomalyst（泊马度胺）等分子胶降解剂。其中，来那度胺全球销售额在2021年达到峰值128亿美元；泊马度胺这几年的销售额保持在33亿美元左右。图片来源：国金证券研报分子胶的市场潜力如此巨大，难怪众多MNC巨头争相押注。2023年4月，默沙东以超25亿美元与Proxygen达成合作，共同确定和开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂；2023年10月，罗氏以超20亿美元与Monte Rosa Therapeutics达成合作，开发针对肿瘤和神经系统疾病不可成药靶点的分子胶降解剂；2024年2月，诺和诺德以超14亿美元与Neomorph达成合作，开发用于心脏代谢和罕见疾病的新型分子胶降解剂；2024年5月，武田制药以12亿美元与达歌生物达成合作，开发用于肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂；2024年10月，辉瑞以超15亿美元与TRIANA Biomedicines达成合作，发现用于多个疾病领域（包括肿瘤学）的针对多个靶点的新型分子胶降解剂，同时诺华斥资超22亿美元收购了Monte Rosa公司一款临床阶段分子胶MRT-6160（靶向VAV1，具有治疗免疫疾病潜力）。今年1月，艾伯维以超16亿美元与Neomorph达成合作，开发针对肿瘤和免疫学多个靶点的新型分子胶降解剂。可见，分子胶赛道已经集齐了几乎所有的全球制药巨头，从上述交易中还能看出分子胶技术“爆火”的原因：攻克“不可成药”靶点、广泛应用于多种疾病领域、商业价值巨大。分子胶是继PROTAC之后的新型蛋白降解剂，具有区别于PROTAC药物的优势。对比来看，PROTAC面临分子量大、口服生物利用度低等挑战。而分子胶降解剂简化了传统PROTAC降解剂的结构，化学机构更简单、成药性更好，且由于分子量更小、生物利用度更好，容易穿透血脑屏障，在神经退行性疾病方面显示出了巨大的潜力。另外，目前获FDA批准上市的分子胶降解剂不多，且全球已进入临床阶段的分子胶管线也较少，表明市场尚处于蓝海阶段，竞争压力小。基于此，MNC巨头纷纷抢滩入局分子胶赛道，掀起了研发热潮。开启拓荒之路分子胶技术，正在开启拓荒之路。目前全球已获批上市的分子胶降解剂，主要靶向IKZF1/3，针对血液肿瘤。IKZF1/3是血液瘤（如多发性骨髓瘤）的关键转录因子，其异常表达与疾病进展密切相关。BMS已获批上市的泊马度胺、来那度胺、沙利度胺，均通过结合E3泛素连接酶Cereblon（CRBN）诱导转录因子IKZF1/3降解，从而发挥抗肿瘤作用。三款度胺类药物的适应症，均为多发性骨髓瘤及其他血液瘤，其中来那度胺是目前多种血液瘤的一线治疗药物，由此成就了“年销售额超百亿美元”的壮举。从市场现状看，三款度胺类药物的临床效果，成功验证了IKZF1/3靶点的成药性，使得IKZF1和IKZF3成为当前分子胶研发的热门靶点。另外，分子胶设计难度高，药企倾向于选择已验证的靶点以降低风险，也是导致靶点集中的原因之一。理性设计难度是分子胶研发的核心瓶颈。这是因为E3连接酶存在局限性，E3酶与靶蛋白的互作机制不明确。目前，大多数分子胶依赖CRBN等少数E3泛素连接酶，而E3酶的底物选择性复杂，导致理性设计困难。尽管选择已验证靶点可降低研发风险，但过度集中会带来同质化竞争。这点可参考CD19和BCMA靶点在CAR-T疗法中的类似情况。基于此，BMS旗下的新基布局了新型口服Cereblon E3连接酶调节剂Iberdomide（CC-220），正在开展治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤和系统性红斑狼疮（SLE）的临床试验，其中针对活动性系统性红斑狼疮患者的Ⅱ期研究已取得成功。图片来源：国金证券研报除了差异化适应症，还有一些药企布局了针对新靶点的管线。例如，BMS布局了一种口服生物可利用的双靶向Cereblon E3泛素连接酶调节药物BMS-986470，可通过降解WIZ和ZBTB7A转录因子，显著提高胎儿血红蛋白（HbF）的水平，正在开展用于镰状细胞病（SCD）的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。Monte Rosa Therapeutics开发了一种口服有效的GSPT1降解剂MRT-2359，正在开展治疗去势抵抗性前列腺癌和HR+乳腺癌患者的临床试验，预计今年下半年公布临床数据。诺华从Monte Rosa手中收购的MRT-6160，是一款潜在同类首创（First-In-Class）的强效、高选择性口服VAV1降解剂，在临床前模型中显示出具有治疗多发性硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病和皮肤病等多种免疫介导疾病的潜力。今年3月，Monte Rosa宣布，MRT-6160在I期临床试验中取得初步数据，后续的Ⅱ期试验将由诺华主导推进。据Monte Rosa Therapeutics预测，VAV1分子胶降解剂有望冲击现有规模达千亿级别的市场。中国药企亮剑度胺类药物销售额的爆发，吸引了众多中国药企争相布局，包括诺诚健华、恒瑞医药、正大天晴（中国生物制药子公司）、分迪药业（一品红子公司）、康朴生物、标新生物等。目前，已有不少国产分子胶管线进入临床阶段：诺诚健华ICP-490：创新口服下一代CRBN E3连接酶调节剂，诱导转录因子IKZF1和IKZF3的泛素化降解，克服了对前几代CRBN调节剂的获得性耐药，可单药治疗，也可与其他药物联用，目前正在中国针对多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者开展I/II期剂量递增和扩展研究。在联合治疗方面，ICP-490与强生的CD38单抗Darzalex（Daratumumab，达雷妥尤单抗）展现出了协同作用，可极大提高Darzalex在多发性骨髓瘤中的疗效。其中，Darzalex是强生年销售额超百亿美元的重磅大单品。对于NHL，ICP-490与BTK抑制剂奥布替尼联合使用时显示出协同杀伤肿瘤的作用，为临床联合治疗提供了科学依据。恒瑞医药HRS-3738：在来那度胺、泊马度胺等类似结构基础上增加侧链，增大与CRBN的结合表面以增加亲和力，同时较来那度胺、泊马度胺对IKZF1/IKZF3在降解速率和最大降解幅度上也大幅改善，有望克服因CRBN表达下调引起的来那度胺耐药，目前正在开展单药或联合药物治疗复发或难治性MM和NHL患者的I期临床试验。康朴生物布局了丰富的分子胶管线，包括KPG-818、KPG-121、KP-09S、gDAC-S等。其中，KPG-818正在美国进行治疗多种血液肿瘤的I期试验及治疗SLE的Ib/IIa期试验；KPG-121正在开展与雄激素受体拮抗剂（包括恩扎卢胺、醋酸阿比特龙、阿帕他胺或达罗他胺）联用治疗转移性和非转移性去势抵抗性前列腺的I期研究。康朴生物的研发管线图片来源：康朴生物官网分迪药业FD-001：国内首个进入临床阶段的GSPT1降解剂，具备治疗急性髓系白血病（AML）、MM和NHL等血液肿瘤的潜力，临床前研究显示出给药不到两周即可完全消除肿瘤，并可克服维奈克拉（Venetoclax）的不足。其中，维奈克拉是艾伯维的大药，2024年销售额达25亿美元。达歌生物DEG6498：全球首个针对First-in-Class靶点HuR靶点的分子胶降解剂，拟开发适应症包括结直肠癌、肺癌、肝癌和其他类型实体肿瘤，今年2月获FDA批准开展针对实体瘤的临床试验。标新生物GT919和GT929：正在中美两地分别开展治疗难治和复发MM、难治和复发NHL患者的Ⅰ期临床试验。格博生物GLB-001：具有FIC潜力的酪蛋白激酶1α（CK1α）口服分子胶蛋白降解剂，与来那度胺作用机制相似，已获FDA批准进入临床研究，用于治疗复发/难治性AML或复发/难治性较高危骨髓异常增生综合征（R/R HR-MDS）。结语分子胶技术正掀起小分子药物设计的范式革命，其应用领域正在突破血液瘤的单一战场。全球制药巨头围绕这一领域掀起“技术军备竞赛”，全球竞争转向“速度与差异化”的博弈。当前，中国药企的快速跟进策略初见成效，正凭借快速临床转化能力实现追赶。可见，这场竞赛的终极战场，将是技术、资本与临床价值的深度融合。参考资料：1.各家公司的财报、公告、官微2.《医药健康行业研究：靶向蛋白降解，有望弥补抑制剂耐药和难成药靶点未满足需求-241016》，国金证券研报声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦