Eciskafusp alfa(Roche)

近年来，中国医药环境面临着诸多挑战和机遇。一方面，面临模仿式创新资本泡沫破灭，另一方面是全球经济下行所带来的资本寒冬，许多医药企业面临融资困难和市场竞争加剧。然而，这也正是中国医药创新转型的一个体现。值得注意的是日本在 80 年代以前同样以仿制药开发为主，然后经历模仿式创新投资泡沫，90 年代开始步入真正创新转型轨道，1998 年加入 ICH。而中国医药产业从 2015 年开始进入模仿创新阶段，2017 年加入 ICH，如今开始向真正创新转型，两国医药产业发展具有颇多相似之处。当前全球产业包括医药产业正处于新旧技术交替的时代，中国也处于产业升级的节点，生物医药属于重点扶持的新兴产业，因而实现快速转型跨越式发展机率很大。在此中国医药产业转型的关键时刻，对传统跨国医药巨头管线的梳理和布局研究，可以让我们更加清晰中国医药企业未来的发展。罗氏作为一家全球领先的医药公司，涵盖药品和诊断领域，2022 年罗氏全球营收 632.8 亿瑞士法郎，药品研发投入为 140.5 亿瑞士法郎，占比 22%，位居医药企业首位，其药品研发管线的布局策略具有很强的代表性。创新药物开拓的罗氏新纪元罗氏拥有强大的研发实力和丰富的产品管线。曾推出曲妥珠单抗（赫赛汀/Herceptin）、贝伐珠单抗（Avastin）、帕妥珠单抗（Perjeta）等多个重磅产品，不仅在医学领域产生了深远的影响，还奠定了罗氏治疗领域选择、技术平台建立和后续管线布局。目前，罗氏的研发项目涵盖主要包括肿瘤、免疫、神经、传染病、眼科和代谢疾病等。在关键治疗领域上，罗氏在肿瘤学方面的研究占据重要地位，致力于开发针对不同癌症类型的创新治疗方案。其研发项目包括了小分子化合物、生物制品和细胞基因治疗。在技术平台方面，小分子、单抗、融合蛋白、双特异性抗体仍是罗氏自有的核心技术，被广泛应用于抗癌药物的研发和生产。此外，罗氏也通过外部合作积极开展肿瘤疫苗、细胞治疗技术和 RNA 技术平台的建立。罗氏各阶段研发管线数量（截至 2023 年 4 月 26 日）数据来源：罗氏官网罗氏研发管线主要来自罗氏公司和子公司基因泰克 Genentech，其次包括日本子公司 Chugai 和基因治疗公司 Spark Therapeutics 的研发管线，早研管线以新药为主，成熟管线则以新增适应症为主。罗氏研发管线汇总（截至 2023 年 4 月 26 日）来自：罗氏官网资料肿瘤：罗氏的主要阵地罗氏历史重磅产品主要针对肿瘤治疗，2022 年报显示罗氏肿瘤治疗领域销售额下降 1％，主要由于利妥昔单抗（MabThera/Rituxan）、曲妥珠单抗（赫赛汀/Herceptin）和贝伐珠单抗（Avastin）的生物类似药竞争所致，但肿瘤产品销售额仍占整体药品销售总额的 43.9%。现罗氏在肿瘤领域仍然投入巨大，各研发阶段产品仍占据约一半研发管线，据官网显示，新药管线约 37 条，新增适应症管线约 40 条。   双特异性抗体对于新药在研产品，罗氏管线目前主攻为肿瘤免疫治疗，其中以 T 细胞双特异性抗体为主。据 Insight 数据库显示，当前全球已有 12 款双特异性抗体获批上市，且全球开展双特异性抗体抗肿瘤药物临床试验的数量正以 20.44% 的年增长率持续增长[1]。 全球获批上市 12 款双特异性抗体来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，则为同一来源）双特异性抗体作为罗氏重要的优势技术平台，同时又是抗肿瘤领域里一颗正在升起的冉冉新星，已成为罗氏重押领域。罗氏双特异性抗体平台属于传统带 Fc 全长双抗平台，主要为 KiH 平台（Genentech 于 1996 年公开，解决了重链错配问题）、CrossMad 平台（Dutalys 于 2009 年公开，解决了重/轻链间的错配问题）和 ART-lgG 平台（Chugai 于 2006 年公开，重链异源二聚体比例达到 90% 以上）。据 Insight 数据库显示，罗氏针对肿瘤的双特异性抗体主要包括靶向 GPRC5D/CD3、PD-1/LAG3、PD-1/TIM-3、HER2/CD3、WT1/CD3、CEA/CD3、FcRL5/CD3、LY6G6D/CD3、EGFRvIII/CD3、CD19/CD28 等近 30 条早研管线。此外，另有 Lunsumio (Mosunetuzumab) 、格罗菲妥单抗（Glofitamab）两款已获批上市的 CD20/CD3 T 细胞结合双特异性抗体。Mosunetuzumab（Lunsumio）：作为全球首款获批用于滤泡性淋巴瘤的 CD20 × CD3 T 细胞结合双特异性抗体，罗氏 Mosunetuzumab 于去年 6 月在欧盟获得附条件上市批准，用于治疗至少接受过 2 种系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者，同年 12 月，获 FDA 批准上市。在国内，Mosunetuzumab 也已于 2020 年即启动了针对滤泡性淋巴瘤的临床试验，在 2021 年 9 月进展至 III 期临床。Mosunetuzumab 获批适应症除滤泡性淋巴瘤之外，Mosunetuzumab 也在其他多种非霍奇金淋巴瘤中开展临床研究。Mosunetuzumab 全球项目在研进度甘特图来自：Insight 数据库网页版格罗菲妥单抗（Glofitamab）：格罗菲妥单抗（Glofitamab/ Columvi®）则是罗氏获批上市的第 2 款 CD3/CD20 双抗，虽与 Mosunetuzumab 为同靶点双抗，不过在结构和适应症布局上均有所差异，Mosunetuzumab 为 1:1 结构，而 Glofitamab 为 2:1 结构，与 B 细胞表面 CD20 的结合性更高；前者获批用于滤泡性淋巴瘤（FL），后者获批治疗 DLBCL。今年 6 月，罗氏宣布，Glofitamab 获 FDA 加速批准，针对既往已接受过至少二线系统治疗的复发或难治性弥散性大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）或由滤泡性淋巴瘤引起的大 B 细胞性淋巴瘤（LBCL）成人患者。此前，罗氏已经率先在加拿大拿下了监管批准，当前在欧洲和中国也处于上市申请中。Glofitamab 全球项目开发进度甘特图这是首个也是当前唯一一个固定疗程的 DLBCL 双抗疗法。当前罗氏还在探索针对 CD20 阳性 DLBCL 一线疗法等。Glofitamab 临床试验（II 期及以上，不包括 I/II 期）   小分子药物、单特异性抗体、抗体类融合蛋白除双特异性抗体之外，罗氏在肿瘤领域仍布局了大量传统小分子激动剂和抑制剂。如处于 III 期阶段的乳腺癌口服 SERD 药物 Giredestrant（RG-6171/GDC-9545）。虽然此前 II 期 acelERA 研究未达到 PFS 的主要终点，但也表现出了数值上的改善趋势和更高的 CBR、ORR，且在 ESR1 突变患者中有更优的 PFS 获益。罗氏当前仍在 ER 阳性乳腺癌适应症上积极推进，一线治疗 ER 阳性乳腺癌的 III 期 persevERA 研究中期分析结果预计在 2024 年读出。Divarasib（RG6330/GDC-6036）则是罗氏布局的一款新型 KRAS G12C 抑制剂 ，针对 KRAS G12C 突变 NSCLC 适应症已开发至 II/III 期临床阶段。同时也在探索其他瘤种，2023 AACR 年会上罗氏公布的 I 期临床试验（登记号：NCT04449874）数据显示，Divarasib 和西妥昔单抗在 CRC 患者联合治疗中表现出不错的临床活性。此外，PI3Kα 抑制剂 Inavolisib（GDC-0077/RG-6114） 目前也已开发至 III 期临床阶段。 Inavolisib 临床试验（II/III 期、III 期）当然，在单克隆抗体以及抗体类融合蛋白领域，罗氏也有相应布局。如，处于 III 期临床阶段的 TIGIT 单抗 Tiragolumab、MET 单抗 Onartuzumab，以及处于早期研发阶段的 PD-1 抗体融合 IL-2 突变体RO7284755 等。值得一提的是，Tiragolumab 是全球首款进入临床 III 期的 TIGIT 单抗。其临床研究始于 2016 年度，据 Insight 数据库显示，截止目前已启动 8 项 III 期临床，针对三大癌种：NSCLC、SCLC、食管鳞癌以及肝细胞癌。Tiragolumab III 期临床研究尽管去年针对 SCLC 的 III 期临床试验 SKYSCRAPER-02 宣告失败，但针对 NSCLC 的 III 期研究 SKYSCRAPER-01 仍在继续进行，在 PFS 未达到终点后，预定在今年 Q3 的最终 OS 分析一定程度上将左右 Tiragolumab 在非小细胞肺癌这一大癌种上的命运。今年罗氏还预计在全球范围内递交 NSCLC 适应症上市申请，在中国全球首发递交食管鳞癌适应症上市申请，后者基于 SKYSCRAPER-08 研究。同时，罗氏也通过合作的方式丰富自身产品管线，如，与 BioNTech AG 合作开发个体化 mRNA 肿瘤疫苗，与 SQZ Biotechnology 合作开发细胞疗法，与 Poseida Therapeutics 合作开发同种异体 CAR-T 项目。罗氏的另外半壁江山罗氏神经、免疫、眼科、血液和感染领域产品同样存在众多年销售额超过 10 亿美元的重磅产品，相对应研发管线主要集中在神经和免疫领域。2022 财年罗氏各治疗领域销售额占药品总销售额比例数据来源：罗氏 2022 财报罗氏各治疗领域产品管线数量分布参考来源：罗氏 2022 年报及罗氏官网（PS：*2022 年销售额占药品总销售额百分比；**血液领域管线部分合并在了肿瘤领域；内容为人工整理，如有纰漏，请指正）   神经科学在神经科学领域，罗氏布局的早研新药产品主要探索阿尔茨海默病（AD）、多发性硬化症（MS）、帕金森（PD）、自闭症（ASD）等疾病，涉及平台以小分子和单抗为主。罗氏 2022 年神经领域早研究项目汇总来自：罗氏官网资料后期新药管线中主要产品有针对 MS 的 Fenebrutinib 以及针对 Duchenne 型肌营养不良（DMD）的 Delandistrogene moxeparvovec。Fenebrutinib（GDC-0853/RG7845）是全球当前唯一跃进 III 期多发性硬化症（MS）研究的非共价 BTK 抑制剂。今年 5 月，罗氏宣布 针对 MS 的 II 期 FENopta 研究 （登记号：NCT05119569）达到主要终点，研究共纳入 109 名受试者，结果显示，与安慰剂相比，Fenebrutinib 组患者的新发 T1 病灶数量显著减少（P=0.0022），新发或扩大 T2 病灶数量显著减少。安全性与此前临床试验一致。据 Insight 数据库显示，针对 MS，罗氏正在开展 FENhance、FENtrepid 两项 III 期注册临床试验，预计分别将于 2025 年、2026 年完成。Fenebrutinib III 期临床试验SRP-9001（Elevidys/Delandistrogene moxeparvovec）则是罗氏与 Sarepta 合作开发的 AAV 基因疗法，刚于上周获 FDA 加速批准，成为全球首个用于治疗 DMD 4-5岁患者的一次性基因疗法。据悉，Elevidys 的初步定价约为 320 万美元，仅次于全球最贵基因疗法 Hemgenix 的  350 万美元定价。此外，新增适应症管线中也有多个项目处于 III 期临床及以上阶段，疾病涉及 MS、脊髓性肌萎缩症（SMA）、自身免疫性脑炎 (AE) 和重症肌无力 (MG）等。   免疫领域罗氏同时也专注于严重呼吸道疾病及自身免疫性疾病。罗氏 2022 年免疫领域早研管线来自：罗氏官网资料长效 C5 补体抑制剂珂罗利单抗（Crovalimab/RG6107）正处于上市申请阶段，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），这是一款首发中国的新药，目前正在审评中。罗氏还在评估珂罗利单抗在镰状细胞病、狼疮性肾炎等疾病中的治疗潜力。珂罗利单抗全球项目开发进度甘特图此外，Astegolimab（RG6149）正处于 III 期临床阶段，评估治疗慢性阻塞性肺疾病的潜力。   眼科领域罗氏眼科 2022 年研发管线占所有研发管线比例，明显高于其销售份额占总销售额比例。罗氏 2022 年眼科早研产品管线来自：罗氏官网Faricimab 是全球首款眼科双抗，靶点为 ANGPT2/VEGFA。相较于既往眼科疾病当前常用的抗 VEGF 药，Faricimab 具有更长效的优势。据 Insight 数据库显示，全球范围内，法瑞西单抗于去年获批上市 2 项适应症，分别治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）。2022 年全年，据罗氏财报，该药全球销售额为 6.20 亿美元。在国内，Faricimab 于去年 8 月首次申报上市（JXSS2200030），今年 4 月新适应报上市（受理号：JXSS2300030），当前正在审评中。Faricimab 全球项目开发关键节点他山之石可以攻玉：对中国医药企业的启示通过如上分析，我们可以看出罗氏在其研发管线布局策略上具有如下特点：1、强大的研发实力和形成优势治疗领域：在研发方面投入了大量资源，拥有丰富的产品管线，包括肿瘤、免疫、神经、传染病、眼科和代谢疾病等治疗领域。这种广泛的研发布局可以为公司提供多个增长点，并应对市场的变化和需求。2、新药开发数量的金字塔状分布：从研发管线可以看出，新药开发数量随着时间呈现明显的金字塔状分布，即早期研发项目较多，而随着研发进展，成药产品新增适应症的研发项目逐渐增多。这种策略可以确保公司在不同阶段都有具备市场潜力的产品，并筛选出市场销售较好满足公司增长的重磅产品，为市场提供持续的创新动力。罗氏 2022 年全球获批药品情况来自：2022年罗氏年报3、注重肿瘤领域的创新：在肿瘤学方面的研发项目占据重要地位，致力于开发针对不同癌症类型的创新治疗方案。通过开发双特异性抗体等新技术，罗氏希望寻找出更有效的肿瘤治疗选择。4、双特异抗体的重要性：罗氏将双特异抗体作为重要的优势技术平台，并在肿瘤治疗等领域进行积极布局。5、技术平台的建立和外部合作：罗氏依靠小分子、抗体、融合蛋白等核心技术平台进行创新药物的研发和生产。此外，还积极与外部合作伙伴合作或收购，尝试建立肿瘤疫苗、细胞治疗技术、RNA 及基因治疗技术平台。整体稳重求进，并未激进大量布局先进疗法。6、通过并购成长：通过重要的并购交易，拓展产品管线、技术平台和市场份额。如，通过  1990 年基因泰克 Genentech 的里程碑收购，罗氏获得了许多创新的生物技术产品和研发能力。2009 年收购日本 Chiba-Geigy Pharmaceuticals，扩大了在日本的市场份额和增强在亚洲的地位。2019 年收购 Spark Therapeutics，罗氏进一步扩大了在基因治疗领域产品组合和技术平台。罗氏 2022 年新增合作伙伴关系情况来自：2022年罗氏年报中国医药行业正在朝着创新发展的方向转变，这对中国药企来说是一个重要的机遇和挑战。为了实现这一转变，中国医药企业可以借鉴罗氏的一些做法：加大研发投入和加强自主创新能力：增加对研发的投入，并注重培养自主创新的能力。这需要与高校和科研机构建立紧密的合作关系，吸引和培养高水平的科研人才，提高企业的创新能力。建立合作伙伴关系和合理并购扩充产品管线：可以借鉴罗氏在全球布局中注重管线收购和合作伙伴关系的做法。与其他企业、高校和科研机构建立合作伙伴关系和并购新公司补充产品管线及技术平台，可加速创新的速度和提升研发水平。全球化战略：借鉴罗氏的全球化战略，积极开拓国际市场，扩大产品的国际影响力。中国的大规模市场和不断增长的中产阶级为医药行业提供了巨大的市场机遇，通过走向国际市场，企业可以进一步拓展业务和增加收益。总的来说，中国医药企业应当加大创新力度，从仿制药转向原创性创新。政府的政策支持和技术进步为企业提供了机会，而借鉴罗氏等具有创新能力和全球视野的企业的经验，可以帮助中国医药企业更好地实现创新转型，提升核心竞争力。参考来源：[1] Song Y, Tang L, Xia L, Tong X, Yang Z. [Consideration on the Research and Development of Anti-tumor Bispecific Antibody Drugs]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2022 Sep 20;25(9):684-688. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.43. PMID: 36172734; PMCID: PMC9549423.封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文由外部作者供稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

近些年，组合创新成为一种趋势，基于成熟靶点疗法进行组合，应用新的治疗模式，能够在一定程度上提高成功率，降低研发风险。 PD-1是免疫治疗领域最为成功的靶点之一，其代表药物Keytruda，在2022年的销售额达到200亿美元，获批适应症横跨近30个癌种。不少企业布局PD-1多靶点药物，期望能够站在巨人的肩膀上，实现“1+1>2”。下文将对PD-1多靶点药物进行分析。 竞争格局 根据智慧芽新药情报库数据统计，当前共有126个PD-1多靶点药物，涉及46种靶点组合。 共有54%的靶点组合药物进入临床阶段，进展最快的靶点组合是PD-1 × CTLA-4 和 PD-1 × LAG-3，均已有药物获批上市。 从研发药物数量来看，PD-1 × PD-L1排名第一，研发药物达到17个。85%的靶点组合研发药物少于5个，竞争程度较低。 从药物类型看，以双特异性抗体药物为主，占比为54%。 靶点组合 1. 共刺激分子 共刺激分子在免疫反应中负责向免疫细胞传递第二信号，可分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。正性共刺激因子促进免疫细胞的增殖分化，加强免疫反应。负性共刺激因子抑制免疫细胞的增殖分化，减弱免疫反应。 2. 细胞因子 细胞因子是由免疫原或其他因子刺激免疫细胞和其他细胞所产生并分泌的低分子量可溶性蛋白，具有调节机体免疫和非免疫系统发育与功能的作用。 趋化因子可使细胞定向迁移，在肿瘤组织中，一方面有利于肿瘤细胞的转移，另一方面肿瘤组织会区域选择性分泌趋化因子，使得免疫细胞迁移到肿瘤细胞较少的区域，发挥促肿瘤的作用。 生长因子可促进细胞的生长分化和血管生成等，有利于肿瘤细胞的增殖和侵袭。白介素主要调节免疫细胞功能，抑制或激活免疫反应。 集落刺激因子主要参与造血调控，能够刺激多能造血干细胞和造血祖细胞增殖分化，发挥免疫激活作用。 细胞因子作用范围较广，单独使用有系统毒性，通过融合蛋白的形式，利用PD-1抗体的靶向作用，可主要作用于肿瘤组织，同时也能发挥协同免疫作用。 部分药物为溶瘤病毒，携带细胞因子基因和PD-1抗体基因，可以在裂解肿瘤细胞后，加强免疫反应。 3. 肿瘤相关抗原 肿瘤相关抗原是指既存在于肿瘤组织或细胞，也存在于正常组织或细胞的抗原物质，只是在肿瘤细胞的表达量远超过正常细胞。 利用肿瘤相关抗原，增加对特定癌种的靶向性，通过抑制PD-1，增加免疫反应，有利于治疗特定癌种。 4. 其他 临床药物 1. PD-1 × PD-L1 信达的Reozalimab进展最快，目前处于临床2期，适应症为鳞状细胞癌和结外NK-T细胞淋巴瘤。 Reozalimab是重组全人源化IgG1抗体，PD-1抗体部分为LY3342903，PD-L1抗体部分为LY3300054，FC端沉默。 2020年ASCO报道了其临床1a期（NCT03875157）的试验结果[1]，如下所示。Reozalimab安全性良好，展现出了一定的疗效。 2. PD-1 × LAG-3 BMS的Nivolumab/Relatlimab进展最快，2022年FDA和EMA批准上市，用于治疗黑色素瘤。 Nivolumab/Relatlimab为PD-1单抗和LAG-3单抗的复方药物（240 mg nivolumab + 80 mg Relatlimab），其中Nivolumab已上市，Relatlimab目前仍处于临床3期研究中。 RELATIVITY-047（NCT03470922）的临床结果是获批的基础，结果如下。其主要终点mPFS为10.1个月(Nivolumab/Relatlimab) vs 4.6 个月(Nivolumab)，HR为0.75。 3. PD-1 × CLTA-4 康方生物的Cadonilimab进展最快，2022年NMPA附条件批准其上市，用于治疗宫颈癌。 NMPA批准是基于AK104-201研究，结果如下，主要终点ORR为31%。 4. PD-1 × TIM-3 罗氏的RO-7121661进展最快，目前正在进行食管鳞状细胞癌和食管癌的2期临床试验。 RO-7121661为靶点PD-1和TIM-3的双特异性抗体，对PD-1亲和力高于TIM-3（KD 250 pM vs 130 nM），Fab使用了Crossmab技术，Fc使用了KiH技术和PG-LALA突变。 2020年，AACR公布了RO-7121661的临床前数据，在huPD-1/huTIM-3转基因C57/BL6小鼠中相比PD-1单抗，更好地抑制MC38肿瘤细胞的生长[3]。 5. PD-1 × TIGIT 默克的MK-7684A进展最快，目前正在进行非小细胞肺癌/小细胞肺癌的3期临床试验。 MK-7684A为Pembrolizumab+Vibostolimab复方疗法，Pembrolizumab已上市，Vibostolimab还处于三期临床中。 2020年，ESMO报道了1期临床结果，数据如下。MK-7684A针对未使用过抗PD-1/PD-L1疗法的非小细胞肺癌患者效果较好，针对使用抗PD-1/PD-L1疗法后复发性非小细胞肺癌患者欠佳[4-5]。 6. PD-1× VEGF 康方生物Ivonescimab的进展最快，正在进行非小细胞肺癌/非鳞非小细胞肺癌的3期临床试验。 Ivonescimab为四价双特异性抗体，对PD-1和VEGF的亲和力与贝伐珠单抗和纳武利尤单抗相当。 2022年，ASCO公布了NCT04900363（临床1/2期）和NCT04736823（临床2期）的试验结果[6]。 NCT04900363结果显示AK112在晚期非小细胞肺癌患者中耐受性良好，具有显著的抗肿瘤效果，30mg/kg Q3W组ORR和DCR均达到100%。 NCT04736823结果显示AK112联用化疗具有较好的抗肿瘤效果。 7. PD-1 × TGF-β 君实的JS201进展最快，目前正处于2期临床中，适应症为小细胞肺癌。 JS201由完整PD-1抗体（特瑞普利单抗）与TGF-BRII ECD连接而成[7]。 8. PD-1× HER2 韩美和信达联合开发的Fidasimtamab进展最快，正在进行胃癌/胃食管交界癌的1/2期临床试验。 Fidasimtamab是使用韩美的PENTAMBODY的平台开发的双抗[8]。 2021年，CSCO报道了Fidasimtamab的1a期临床试验结果（NCT04162327）[9]。试验中未观察到DLT，也未达到MTD。疗效方面，15名受试者（剂量≥1mg/kg）的ORR为20%。 9. PD-1 × IL-12R 亦诺微的MVR-T3011进展最快，目前正在进行肝癌/非小细胞肺癌的2期临床试验 MVR-T3011是一种溶瘤病毒疗法，基于HSV-I型疱疹病毒骨架，增加两个外源基因PD-1抗体Fab和IL-12，在裂解肿瘤细胞的同时，促进肿瘤微环境的免疫反应。 目前MVR-T3011以静脉注射（IV）和瘤内注射（IT）进行了临床试验。 2021, ASCO报道了MVR-T3011 IT的1/2期临床试验（NCT04370587）结果，在1×10^6 和 1× 10^7 PFU/ml两个剂量下，MVR-T3011耐受性良好，在6个可评估的受试者中，5个最佳反应为SD，展现出了一定的抗肿瘤效果[10]。 2023年2月，亦诺微公开了MVR-T3011 IT的II期临床试验结果。针对晚期黑色素瘤，MVR-T3011的mPFS为12.9个月。针对头颈部鳞癌，MVR- T3011的ORR为25.0%[11]。 MVR-T3011 IV给药也初现疗效，低剂量（1x10^6 PFU）组有1例受试者达到SD[12]。 10. PD-1 × CD47 翰思生物的HX-009进展最快，已进入临床2期，适应症为淋巴瘤。 HX-009由PD-1单抗与SIRPα通过柔性肽片段链接而成。2022年，SITC报道了HX-009的临床前数据，HX-009对PD-1结合力强于CD47，减少对非肿瘤组织的CD47结合[13]。 HX009在多种淋巴瘤模型（包括PDX和CDX等）上的展示出较高抗肿瘤活性，并且远高于其相应的单克隆抗体。 11. PD-1 × E6 天科雅的TC-E202目前进展最快，已进入临床1/2期，用于治疗宫颈癌。 TC-E202属于TCR细胞疗法，在编码HPV16 E6 TCR的同时，编码抗PD-1的单链抗体可变区片段。经病毒转染，T细胞能够表达HPV16 E6 TCR并同时分泌抗PD-1的单链抗体。当TC-E202输入患者体内，经改造的T细胞表面表达的TCR能有效识别宫颈癌肿瘤抗原HPV16 E6。经肿瘤抗原激活的T细胞被激活，能够起到杀伤肿瘤的作用，同时经改造的T细胞还可以分泌PD-1单链抗体，能有效消除肿瘤微环境的抑制，增加T细胞的浸润，增强TC-E202注射液对实体瘤的疗效。 12. PD-1 × IL-15R AskGene的ASKG-915进展最快，目前正在进行实体瘤的1期临床试验。 ASKG-915是应用smartkine技术制造，由PD-1单抗、Sushi结构域、IL-15蛋白、可裂解连接子和MASK蛋白构成的融合蛋白。在蛋白酶过表达的肿瘤中，ASKG-915的连接子断裂，释放出活性药物。 13. PD-1× CD19 普瑞金的Cytoplasmic Activated PD-1 CAR T Cells进展最快，正在进行B细胞淋巴瘤的1期临床试验。Cytoplasmic Activated PD-1 CAR T Cells是CD19 CAR-T，携带细胞质激活的PD-1。 14. PD-1 × CD3 小野制药的ONO-4685研究进展最快，目前正在进行治疗复发性T细胞淋巴瘤的1期临床试验。 ONO-4685是靶向PD-1和CD3的双特异性抗体。 15. PD-1 × CD40 祐和医药的YH008进展最快，正在进行1期临床，适应症为血液瘤和实体瘤。 YH008是抗PD-1/CD40 Fc沉默的IgG1亚型双特异性抗体，应用了LALA突变。 2022年，AACR报道了临床前数据，YH008在B-hPD-1/CD40小鼠B16F10肿瘤模型中显示出剂量依赖的抗肿瘤活性，该抗体以PD-1依赖的方式激活CD40，促进树突细胞增殖和活化，增加肿瘤浸润CD8+ T细胞/Treg细胞比率[15]。 16. PD-1 × 4-1BB 信达的IBI-319进展最快，正在进行泛癌种的1期临床试验。 IBI-319为全人源化IgG1，Fab为PD-1单抗和4-1BB单抗，FC段沉默。使用的PD-1单抗为信迪利单抗，进行了少量突变（重链上的M54S），减少甲硫氨酸的氧化。使用的4-1BB单抗在重链的CDR区进行了M101A和G106A突变，减少甲硫氨酸氧化和对4-1BB的亲和力。 2021年，信达在Nature Communications发表了IBI-319的临床前数据，在CT26和MC38同基因小鼠肿瘤模型中，IBI319将T细胞的共刺激限制在富含pd -1的微环境中，如肿瘤和肿瘤引流淋巴结，降低由泛化T细胞激活引起的全身(肝脏)毒性[16]。 2022年，ASCO报道了1期临床结果，21名患者中有 15名 (71.4%)出现TRAE。转氨酶(ALT, AST)或胆红素未见药物相关性升高。在14个可评估受试者中，1名（经典霍奇金淋巴瘤）达到PR [17]。 整体来看IBI319耐受性较好，没有出现4-1BB抗体的肝毒性，具有一定的疗效。 17. PD-1 × IL-2R 罗氏的RO-7284755进展最快，目前正在进行实体瘤的1期临床试验 2019年，AACR公布了临床前数据，显示RO-7284755优先结合Teff，相比于单组分，更能有效激活T细胞，抗肿瘤效果更好[18]。 18. PD-1 × MSLN 上海细胞治疗研究院的anti-PD1 MSLN-CAR-T进展最快，目前正在进行1/2临床试验 anti-PD1 MSLN-CAR-T是自分泌PD1纳米抗体间皮素CAR-T细胞。 2022年，ASCO报道了1期临床试验结果，6例可评价的间皮瘤患者，1例获得完全缓解(CR)，2例获得部分缓解（PR），ORR为50%；在PDL1+≥5%的间皮瘤患者，3例均获得客观缓解，ORR达到100%[19]。 19. PD-1 × CTLA4 × MSLN 上海细胞治疗研究院的Anti-CTLA-4 and PD-1 CAR-T cell therapy进展最快，处于实体瘤的1期临床（NCT03182803）中。 Anti-CTLA-4 and PD-1 CAR-T cell therapy是表达PD-1和CTLA-4抗体的间皮素CAR-T细胞疗法。 20. PD-1 × ICOS Xencor的Izuralimab进展最快，正在进行黑色素瘤的1/2期试验 Izuralimab使用ICOS Fab、PD-1 scFv与应用Xtend技术的Fc相连接。Xtend FC是对FC段进行2个氨基酸的改造，可以增加对FCRN的结合，最高可延长3倍半衰期[20]。 2021年，SITC报道了临床前数据，相比于PD-1单抗，Izuralimab激活T细胞效果更好[21]。 2022年，ASCO公布了1期临床试验结果，在15mg/kg下具有良好的耐受性，展示出一定的抗肿瘤效应，有3个受试者（肉瘤/头颈部鳞状细胞癌/肾细胞癌）有PR，2个受试者（结肠直肠癌）SD大于12个月[22]。 21. PD-1 × IL21R 安进的AMG 256进展最快，正在进行1期实体瘤临床试验。 AMG 256是IgG1 PD-1抗体与IL12的融合蛋白。 22. PD-1 × LILBR2 Celldex的BSI-585进展最快，目前正在进行实体瘤的1期临床试验 BSI-585是四价双抗，PD-1 IgG1单抗FC段连接LILBR2单抗的scFv，在FC段进行了一些突变：AQQ突变(L234A, L235Q, K322Q)，减少FcyR的结合和效应；YTE突变(M252Y, S254T, T256E)，增加对FcRn的亲和力。 2021年，SITC报道了临床前数据，BSI-585能够激活髓细胞和T细胞，在黑色素瘤小鼠中，相比于PD-1单抗和LILBR2单抗抗肿瘤效果更强[23-24]。 23. PD-1 × CCL4 × IL-12 × Flt3L × CTLA4 Oncorus的ONCR-177进展最快，正在进行泛癌种的1期临床试验。 ONCR-177是一种重组HSV-1溶瘤病毒疗法，携带五个免疫调节转基因（IL-12、FLT3L、CCL4、抗PD-1和抗CTLA-4抗体） 2021年STIC报道了1期临床结果，安全性方面良好，没有出现DLT和大于3级的TRAE，疗效较差，8例患者中，1例PR，1例SD，6例PD[25]。 2022年11月30日，Oncorus宣布即将停止1期临床试验[26]。 24.PD-1 × α4β7 艾伯维的ABBV-1882进展最快，目前正在进行治疗HIV感染的1期临床试验 ABBV-1882是ABBV-181 (PD1单抗)和 ABBV-382 (α4β7单抗)的组合疗法，ABBV-181和ABBV-382均未上市，分别处于临床2期和临床1期。 25. PD-1 × IL2RA 信达的IBI363进展最快，正在进行实体瘤/淋巴瘤的1期临床试验。 IBI363为PD-1抗体和IL-2的融合蛋白，其中IL-2主要作用于IL-2Rα，临床前数据显示其能显著激活CD8+T细胞[27]。 参考资料： [1]https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3062 [2]https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2020-2270 [3]https://aacrjournals.org/cancerres/article/80/16_Supplement/2270/641809/Abstract-2270-RG7769-PD1-TIM3-a-novel [4]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-as-monotherapy-and-in-combination-with-pembrolizumab-in-anti-pd-1-pd-l1-refractory-nsclc [5]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/safety-and-efficacy-of-vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-plus-pembrolizumab-in-patients-with-anti-pd-1-pd-l1-naive-nsclc [6]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9040 [7]https://junshi-bioscience-v2-umb.azurewebsites.net/media/zisphutm/junshi-biosciences-2020-annual-results-en.pdf [8]https://www.bjhanmi.com.cn/front/en/rdpipelines.jsp [9]https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-releases-preliminary-results-of-the-phase-ia-dose-escalation-study-of-ibi315-anti-her2pd-1-bispecific-antibody-in-patients-with-advanced-solid-tumors-at-csco-annual-meeting-2021-301386697.html [10]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2526 [11]https://mp.weixin.qq.com/s/KfBDXvhpWZx2_iRbjhqz9w [12]https://mp.weixin.qq.com/s/-YtxuzJJch-YIQfGLw0I0Q [13]http://hanxbio.com/newsinfo/777758.html [14]https://ask-gene.com/wp-content/uploads/2022/12/915Poster_SITC2022_eposter_Final.pdf [15]https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/5615/699816/Abstract-5615-YH008-a-PD-1-CD40-bispecific [16]https://www.nature.com/articles/s41467-021-26645-6 [17]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/210089 [18]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/2442 [19]https://shcell.com//index.php?m=Home&c=View&a=index&catid=30&id=3856 [20]https://investors.xencor.com/static-files/62cf4444-a659-4b0a-bd13-b615d0d20167 [21]https://investors.xencor.com/static-files/62cf4444-a659-4b0a-bd13-b615d0d20167 [22]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209993 [23]https://celldex.com/wp-content/uploads/CDX-585-SITC-2021-final-26Oct21.pdf [24]https://jitc.bmj.com/content/9/Suppl_2/A833 [25]https://www.oncorus.com/wp-content/uploads/2021/11/ONCR-177-SITC-2021-Poster_05Nov2021_FINAL-1.pdf [26]https://investors.oncorus.com/news-releases/news-release-details/oncorus-announces-portfolio-reprioritization-focus-iv [27]https://img.innoventbio.com/filenew.pdf