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关注并星标CPHI制药在线作者：马瑞和黄医药在2000年成立，是一家致力于癌症药物，免疫性疾病靶向治疗、免疫疗法的发现、开发及商业化的创新型生物医药公司，分别在2006年、2016年、2021年先后登陆伦敦证交所、美国纳斯达克及港交所。目前，和黄医药共将呋喹替尼（用于复发难治性结直肠癌的三线治疗等）、索凡替尼（用于晚期非胰腺神经内分泌瘤及晚期胰腺神经内分泌瘤的治疗）和赛沃替尼（用于治疗MET14号外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌）共3款一类创新药推向上市。另有多款药物在研中。2023年上半年，和黄医药首次扭亏为盈，营收约为5.33亿美元，同比增长164%，净收益约为1.7亿美元。2023年，和黄医药总收入增长97%至8.38亿美元。另外，和黄医药还与武田制药合作，助推其优势产品呋喹替尼的出海。1呋喹替尼成功闯关FDA国内有望替代瑞戈非尼呋喹替尼于2018年在国内获批上市，是一种选择性的口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3抑制剂，VEGFR抑制剂在抑制肿瘤的血管生成中起到了至关重要的作用。呋喹替尼最初用于复发难治性结直肠癌的三线治疗，2020年1月起被纳入中国国家医保药品目录。此外，2023年4月，呋喹替尼和紫杉醇联合疗法用于二线治疗晚期胃癌和胃食管结合部腺癌的中国新药上市申请获受理，而用于治疗特定的转移性结直肠癌的适应症亦在中国及美国（2023年11月9日，由和黄医药自主研发的抗肿瘤新药呋喹替尼在美国获批并进入美国医药市场。这是美国首个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的，针对全部三种抗血管内皮生长因子（vegf）受体的高选择性抑制剂）获批，和黄医药也因此成为国内第四家进入美国市场的创新药企。 结直肠癌是常见的消化道肿瘤之一，其发病率、死亡率逐年上升，已经成为我国仅次于肺癌的第二大高发肿瘤。中国是全球结直肠癌发病数最高的国家，2016年确诊病例为40.1万例，2020年增加到45.6万例，复合年增长率3.3%。预计到2030年，中国结直肠癌的发病数将达到60.2万例。另，2020年，我国结直肠癌新发病例约55.5万例，占当年我国新发癌症人数的12.2%；此外死亡28.6万例，占我国当年癌症死亡人数的9.5%，而美国同年死亡人数为5.4万例。更为严重的是，83%的结直肠癌患者在确诊时已处在中晚期。大市场吸引众多企业入局，目前针对结直肠癌适应症的中国临床试验近800条，市场竞争可想而知。不过，目前呋喹替尼在国内三线结直肠癌领域的市场占有率近半成，处于领导地位，接受治疗的新患者约17000名。数据来源：公开资料贝壳社制图 呋喹替尼所涉及的胃癌方面，胃癌的全球死亡病例数在所有癌症类型中排名第三，亚洲的胃癌发病率和死亡率分别高达75.3%和74.8%，而中国的胃癌发病率又位居全球第一。据数据，2021年中国胃癌发病人数近50万。其中，超过70%的胃癌患者确诊时已发展为晚期，晚期胃癌患者的5年生存率仅为6%-14%，平均生存期仅为12-13个月。 好消息是，在今年2月6日举行的美国临床肿瘤学会全体大会系列会议（ASCO Plenary Series）上，呋喹替尼联合紫杉醇用于二线治疗晚期胃癌患者的FRUTIGA 3期研究数据公布，数据显示，对于氟嘧啶或含铂化疗失败的晚期胃或胃食道腺癌患者来说，呋喹替尼和紫杉醇的联合疗法有可能成为有潜力的二线治疗选择。 根据数据，2021年，呋喹替尼销售额为7100万美元；2022年，销售额为9350万美元，同比增长32%；2023年，呋喹替尼销售额为1.075亿，增长15%（在美国市场，得益于2023年11月成功闯关FDA，当年呋喹替尼销售收入1510万美元）。另外，截至2023年上半年，呋喹替尼累计销售超过19亿元。 出海方面，除了在美上市，2023年1月，和黄医药与武田制药签订了海外许可协议，武田拥有在中国内地、中国香港和中国澳门以外进一步开发、商业化和生产呋喹替尼的全球独家许可。根据协议，当年3月，和黄医药收到武田制药4亿美元首付款，刷新中国小分子新药出海首付金额记录，后续将按照里程碑付款，总标的额将超过11亿美元。从理论上来看，目前拜耳的瑞戈非尼（全球获批三线结直肠癌、二线肝癌两大适应症）是呋喹替尼最直观的参照物，该药2021年全球销售额约5.56亿美元。分析指，呋喹替尼是瑞戈非尼的me-better药物，有望复制瑞戈非尼的成功，甚至实现替代。事实上，如前文所述，目前呋喹替尼在国内三线结直肠癌领域的市场占有率近半成，处于领导地位，实现国产替代或将成为现实。 此外，和黄医药还针对呋喹替尼还开展了乳癌、三阴性乳癌、实体瘤、胃癌、NSCLC等适应症，不过上述适应症都是竞争激烈的赛道，深入其中，和黄医药未来将要面临的压力也不小。2索凡替尼折戟FDA但增量持续、魅力不减2021年1月，和黄医药自主研发的一种新型口服酪氨酸激酶抑制剂——索凡替尼在国内获批上市，用于治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤、晚期胰腺神经内分泌瘤，在2022年1月被纳入国家医保目录。 索凡替尼具有抗血管生成和免疫调节双重活性，可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR），以阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。 早在呋喹替尼2023年11月成功闯关FDA之前，和黄医药的索凡替尼便已开始闯关FDA，准备打入美国市场。无奈在2022年5月2日，和黄医药宣布“FDA认为当前基于两项成功的中国3期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批”，FDA明确表示：索凡替尼需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批，宣告索凡替尼闯关FDA失败。不过，索凡替尼已经成功在中国有两项3期研究（SANET-ep和SANET-p研究）、在美开展一项桥接研究，并且获得FDA快速审批通道、拿到孤儿药资格等好消息，为索凡替尼的未来发展及后续闯关FDA奠定良好基础。 据财报数据，索凡替尼2021年上市当年，市场销售额为1160万美元；2022年销售额为3230万美元，同比增长178%；2023年，索凡替尼收入4390万美元，同比增长36%。 根据数据，全球神经内分泌瘤治疗市场规模预计在2023年达到242.60亿美元，而全球神经内分泌瘤治疗市场占总市场的7％份额，未开发市场极大，行业潜在增长机会极多。其中北美市场在全球神经内分泌瘤治疗市场的份额最高，预计在2023年达到76.59亿美元，这解释了索凡替尼闯关FDA的初衷。亚太地区方面，从2023年到2028年，该地区在全球神经内分泌瘤治疗市场中的份额将持续上升。在中国，2018年约有67600例神经内分泌瘤新诊断病例。据估算，中国神经内分泌瘤患者将突破30万。目前，全球布局神经内分泌瘤的药企有诺华、爱尔法泰德、默沙东、百时美施贵宝等。未来，随着索凡替尼成功闯关FDA在美上市，将与制药巨头争抢市场，面临压力也不小；而随着国内市场不断开拓，索凡替尼也将不断持续迎来业绩增量。3赛沃替尼遭遇特泊替尼中国MET抑制剂市场风云起赛沃替尼于2021年6月获批上市，是我国首个获批的特异性靶向MET-TKI，用于治疗MET14号外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2023年3月1日被纳入国家医保目录。 MET 14号外显子跳跃突变（MET ex14跳突）是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的驱动基因突变类型，随着 MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）的获批使用，MET ex14跳突NSCLC的治疗前景明朗。赛沃替尼治疗MET ex14跳跃突变晚期NSCLC患者的客观缓解率为49.2%，疾病控制率为93.4%，中位生存期长达12.5个月。而外周水肿、恶心和转氨酶升高等最常见的治疗相关不良事件基本可以通过对症管理或调整剂量得到解决，保证安全性。 肺癌的发病率及死亡率均居所有恶性肿瘤之首，据WHO统计，全球每年新增肺癌患者120万。据WHO国际癌症研究机构数据，2020年我国新发肺癌病例数约为82万；国家癌症中心数据，我国的肺癌发病数和死亡数分别占全球的37%和39.8%，远高于我国占世界人口18%的比例。这些肺癌患者中，80%以上为非小细胞型肺癌（NSCLC），约75%在发现时已处于中晚期。中国非小细胞肺癌靶向药市场到2025年或将突破1000亿元，市场蛋糕不可谓不大。 全球范围内，目前只有五款针对METex14跳变的小分子抑制剂获批上市：默克的特泊替尼（全球首款获批上市的MET抑制剂）、诺华的卡马替尼、和黄医药的赛沃替尼、海和药物的谷美替尼（中国第二款国产MET抑制剂）、浦润奥生物的伯瑞替尼，均针对NSCLC患者。赛沃替尼的获批可谓带来了全新的靶点药物治疗选择，开启中国MET靶向治疗元年。目前，国内布局c-Met靶向药物的企业有康宁杰瑞、贝达药业、广生堂药业、豪森药业、荣昌生物、岸迈生物、拓创生物等超10家。研发进度较快的有艾伯维的ABBV-399、岸迈生物的Bafisontamab、嘉和生物的GB-263、荣昌生物的RC-108、贝达药业的MCLA-129等。数据来源：公开资料贝壳社制图2023年12月，全球首款获批上市的MET抑制剂——默克的盐酸特泊替尼片在中国上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。伴随着特泊替尼、伯瑞替尼中国上市，以及诸多MET抑制剂持续推进，未来赛沃替尼面对的竞争将十分激烈。而在NSCLC药物领域，还有辉瑞的克唑替尼、罗氏的阿来替尼、贝达药业的恩沙替尼、齐鲁制药的伊鲁阿克等ALK抑制剂虎视眈眈、持续瓜分市场，这亦加剧了赛沃替尼的竞争压力。2021年上市当年，赛沃替尼市场销售额为1590万美元；2022年销售额为4120万美元，同比增长159%；2023年，赛沃替尼收入4610万美元，同比增长12%。据和黄医药2023财报，赛沃替尼有望于今年年底由阿斯利康向美国FDA提交新药上市申请，相信，凭借先发优势、优良疗效及全球化布局，赛沃替尼未来可期。除上述药物外，和黄医药还有索乐匹尼布——一种新型、高选择性靶向Syk（脾酪氨酸激酶）的口服抑制剂，在中国获纳入突破性治疗药物品种，用于原发免疫性血小板减少症，中国新药上市申请已获受理；他泽司他（达唯珂®，2022年5月于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区获批，用于治疗某些上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者）等药物获批或推进中，见下图。和黄医药药物管线数据来源：和黄医药官网结语据财报，2023年，和黄医药总收入增长97%至8.38亿美元，肿瘤/免疫业务综合收入增长223%至5.286亿美元。和黄医药应占净收益达到1.008亿美元。和黄医药表示，2024年将继续专注于实现建立自给自足可持续的业务目标，在中国提高创新药销售，并在海外与合作伙伴共同推动产品进入市场。伴随着呋喹替尼以及更多上市产品及在研管线的成果转化、临床价值及科技创新价值挖掘，在全球宏观经济环境仍然充满不确定因素的情况下，和黄医药将持续实现创新药物价值最大化。参考资料：1.和黄医药官网.2.《小靶点大潜力！MET抑制剂，肺癌罕见靶点患者新治疗选择》，药融云，2023-11-17.3.《和黄医药呋喹替尼获批进入美国市场》，上观，2023-11-09.4.《赛沃替尼不良反应“攻略”手册，为NSCLC患者治疗之旅保驾护航》，医脉通肿瘤科，2023-12-21.【智药研习社近期课程预告】来源：贝壳社声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com点击阅读原文，进入智药研习社~

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发过程。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389老靶点恒久弥新。小分子EGFR已经用三代养“N家”企业的爆种潜力令投资者赞叹，而Her2、Trop2同样长时间在舞台中央绽放光芒，有一个最被低估的老靶点c-Met的潜力也在慢慢显现。2023年开年，宜联生物和罗氏达成的价值超10亿美金c-Met ADC授权交易，也让全球众多的投资者将目光聚焦在这一老而热门的靶点上。纵览2022年排名全球十大跨国药企，仅有赛诺菲和BMS两家未有针对c-Met靶点的管线布局，其他8家大药企布局的药物形式包括小分子、双抗、ADC乃至双抗ADC等，堪称“兵家必争之靶点”。（图源：MedTrend）巨头们争相布局的c-Met靶点，其市场空间、魅力何在？01人手一个，c-Met靶点的作用机制与魅力c-Met是一个重要的受体酪氨酸激酶（1984年被发现），对应配体为肝细胞生长因子，c-Met参与人体的多种细胞信号传导通路，对细胞生长、迁移、侵袭和血管生成等过程发挥重要作用。研究发现，当c-Met信号通路异常激活或者突变时可能导致多种癌症、耐药、肝纤维化和炎症性疾病的发生，主要表现形式为：c-Met过表达、c-Met基因扩增和c-Met基因突变等。1）消化道癌症基因异常表达：研究发现在肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤中观察到c-Met失调，尤其在消化道癌症中c-Met基因异常表达率极高，中国是消化道癌症高发的大国，其中胃癌病人c-Met基因突变阳性率约为25%，结直肠癌病人c-Met基因突变阳性率约为15.3%。2）EGFR耐药：研究发现，c-Met基因扩增不仅在胃癌和食管癌出现，也会在一些EGFR抑制剂耐药的肿瘤细胞中被激活（与EGFR抑制剂耐药性关联），并且其激活会促进细胞生长和转移能力。3）Met 14外显子跳跃突变：Met 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率约为0.9-4%，由于非小细胞肺癌患者群体巨大，0.9-4%患者群体仍不可小觑；而在肺肉瘤样癌患者中，其发生率更高，达到了31.8%；往往Met 14外显子跳跃突变NSCLC的恶性程度更高，更易复发，生存预后更差。正是因为c-Met信号通路异常激活与多个癌症的发生有关，尤其还集中在肺癌、胃癌等多个大适应症，这为c-Met靶点相关药物的研发提供了无限广阔的前景，也为其中的优异管线未来成为顶级爆品埋下了伏笔。02顶级爆品的潜力尽管目前尚无c-Met单抗获批上市（安进、罗氏被寄予厚望的分子相继失败），但小分子c-Met抑制剂已经呈现多极化的竞争格局。目前，全球有超过6款c-Met小分子抑制剂获批上市，主要适应症集中在Met 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌。其中，卡马替尼是当前销售额领先的c-Met抑制剂，2022年销售额为1.3亿美元，有分析师认为：卡马替尼销售峰值将达到10亿美元以上。国产c-Met抑制剂同样不甘示弱，和黄医药赛沃替尼2022年销售额为4120万美元，并已有研究数据表明：三代EGFR-TKI王者奥希替尼耐药患者约有30%出现Met扩增，赛沃替尼加入治疗能够逆转奥希替尼耐药，这显然能够提升赛沃替尼未来的销售峰值。不过，c-Met小分子抑制剂也存在较大的局限性，一方面需要根据不同的Met突变设计不同的信号通路抑制剂，另外一方面c-MET与TKIs之间的串扰是可能使患者对c-MET抑制疗法产生抗性，最后可能是小分子通病-耐药性。小分子之后，c-Met靶点的新型分子也陆续上岸，拥有顶级爆品的潜力。率先上岸的是强生的EGFR/c-Met双抗埃万妥单抗，不仅在2021年凭借Ib期数据被FDA批准首携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并后续在奥希替尼耐药后的NSCLC患者三期临床获得成功，成功的率先突入第三代EGFR-TKIs耐药和EGFR非经典突变的巨大治疗市场空白。由此，强生在2023年12月的研发日上，也立下了埃万妥单抗在肺部疾病组合销售峰值为50亿美元的豪言壮志。ADC作为精准化疗的代名词，同样具备成就爆品的潜力。目前，靶向c-Met的ADC临床进度最快的是艾伯维ABBV-399（进入临床三期），在其临床二期LUMINOSITY试验顶线数据显示：在c-Met高、中表达的EGFR野生型NSCLC患者中，治疗组中位缓解持续时间（DOR）分别为9个月和7.2个月，mOS分别为14.6个月和14.2个月，ABBV-399有望成为小分子靶向药耐药后的c-MET高表达患者的一种全新的治疗方案。在众多早期分子中，最备受行业投资者期待的莫过于阿斯利康EGFR/c-Met双抗ADC管线AZD9592。为何市场对AZD9592如此期待？不仅仅是因为阿斯利康是奥希替尼的研发者，还因为AZD9592的FIC药物特性和独特的机制。AZD9592临床前结果显示：其在EGFR 19号外显子突变、EGFR 21号外显子突变和多种EGFR非典型突变的PDX模型下均观察到肿瘤消退；另外，对c-MET具有更高的亲和力（降低毒性），同时在临床低试验剂量2 mg/kg组中，在EGFR突变NSCLC患者中给出了41%的响应率。人们在AZD9592身上，看到了一个“更好的埃万妥单抗”。03尚未BD的国产分子从欧美回到国内，会发现国内仍处于小分子EGFR、c-Met抑制剂狂欢又内卷的时代。2017年开始逐渐向第二代、第三代EGFR抑制剂逐渐占据国内主流市场，不仅诞生了阿斯利康奥希替尼这样的重磅大单品，投资者们也见证了伏美替尼的异军突起，仍有更多的第三代EGFR抑制剂正在冲击商业化，市场竞争逐渐内卷化。反观c-Met抑制剂，目前有和黄医药的赛沃替尼、海和药业的谷美替尼和默克的特泊替尼同台竞技，让c-Met抑制剂本来就不大的市场空间更加拥挤。可以肯定的是，未来国产c-Met相关管线对外授权的绝大多数BD机会在于大分子及相关新药物形式。c-Met单克隆抗体领域，原本进入临床阶段的分子还有复宏汉霖的HLX55，可能由于多个大厂的接连失败和成药性迷茫的前景，c-Met单抗管线HLX55已经消失在复宏汉霖最新的管线体系图中。另外，EGFR/c-Met双抗的大获成功带来的挤压，也让单抗潜在兴趣买家锐减。EGFR/c-Met双抗及多抗方面，进入临床阶段的分子包括贝达药业与荷兰Merus共同开发EGFR/cMET双抗的MCLA-129、嘉和生物自主研发的EGFR/cMET/cMET三抗GB263T、岸迈生物自主研发的EGFR/cMET双抗EMB01、普米斯和翰森药业共同开发的EGFR/cMet双抗HS-20117。国产几家竞争者临床推进速度不分伯仲，从已披露数据的嘉和生物GB263T海外一期临床数据看，在三代EGFR-TKIs耐药患者中，治疗组ORR为40%，DCR为60%。在全球靶向c-Met的ADC在研临床管线中，同样出现了两道国产厂商的身影，分别是恒瑞医药的SHR-A1403（国内最先进入临床）和荣昌生物的RC108。据临床前数据显示，恒瑞医药SHR-A1403定位于艾伯维ABBV-399管线的me-better，不仅采用定点偶联技术使得ADC均一性更加好，同时药物使用的是恒瑞自己的化学药物SHR153024，安全窗口较ABBV-399的偶联药物MMAE高64倍。在靶向c-Met的新型分子领域纵使是大厂也有很高折戟的概率，上述国产分子如果在未来失败也并不意外，但一旦临床数据积极，BD的概率将成几何倍数提升。结语：在巨头的兵家必争之地（靶点），我们希望有更多的国产分子，能够被纳入巨头们的“购买清单”。ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389