Concizumab-mtci

10月12日，CDE受理公示挂出一条记录：辉瑞马塔西单抗注射液（友瑞宁）以2.2类补充申请获受理（受理号JXSB2600186）。这款药2025年11月才在中国获批上市，2026年2月才开出全国首批处方，不到一年就启动补充申请。 第二天，神州细胞公告其抗TFPI单抗SCT810获批临床。一条进口药新适应症申报、一条国产同机制药临床批件，前后脚落在同一周。01 这次申请指向谁 CDE尚未披露本次补充申请的具体适应症。马塔西单抗目前在华获批人群为：12岁及以上、体重≥35kg、不伴抑制物的重型血友病A或B常规预防。而海外节奏是：2026年5月欧盟、6月FDA先后批准其用于伴抑制物的A/B型血友病患者，FDA还把适用年龄下探到6至11岁儿童。中国已批人群与海外已扩展人群之间，差的恰恰是"伴抑制物"这一块。业内普遍预期本次在华申请指向同一人群——在官方信息披露前，这仍是推断。02 伴抑制物为什么关键 血友病A缺VIII因子、B缺IX因子，传统治疗靠定期输注相应因子。但长期输注后，约20%~30%的重型血友病A患者会产生中和性抗体（即"抑制物"），常规因子替代失效，只能靠旁路药按需止血，年出血率长期居高不下。 BASIS III期伴抑制物队列给出了新数据：每周一次皮下注射马塔西单抗，平均年出血率从按需治疗阶段的19.78次/年降至1.39次/年，降幅93%（p<0.0001），中位年出血率为0。结果于2026年2月发表在《Blood》杂志。03 不补因子，而是把凝血天平调回来 马塔西单抗是靶向TFPI（组织因子途径抑制物）K2结构域的全人源IgG1单抗。传统思路是缺什么补什么；"再平衡"思路则是：人体凝血系统本身有一套"刹车"，TFPI就是外源性凝血通路上最主要的刹车之一。抑制TFPI，就能把被压住的外源性凝血通路重新打开——它不依赖VIII或IX活性，因此对血友病A、B都有效，且不受抑制物存在与否的影响。给药方式为每周一次、固定剂量150mg、皮下注射。 同靶点海外竞品是诺和诺德的concizumab（2023年已在加、欧、美、日、澳获批）；国内已先行上市的非因子药物是罗氏艾美赛珠单抗（舒友立乐），走双特异性抗体路线，主要覆盖血友病A。马塔西单抗的差异化在于同时覆盖A、B两型。04 国产在同一周跟了上来 10月13日神州细胞公告的SCT810，是同一靶点的抗TFPI单抗，本次获批开展I/II期临床，人群覆盖伴或不伴抑制物的中重型血友病A/B。神州细胞本身有血友病积累——其重组八因子产品安佳因2021年上市，已进入国家医保。国产抗TFPI进度最快的是康宁杰瑞KN057（armocibart），已进入III期临床。至此国内抗TFPI赛道形成"进口药已上市、国产III期在跑、早期临床连续获批"的梯队。05 接下来盯什么 四件事值得跟： 一是本次补充申请的具体适应症何时公示； 二是审评速度； 三是定价、医保谈判与进院节奏——友瑞宁目前仍在市场覆盖早期； 四是国产III期数据读出。 血友病是患者基数小、但临床需求长期被低估的罕见病。抗TFPI路线的真正价值，是让血友病B患者和所有伴抑制物患者，第一次有了和普通患者站在同一起跑线上接受预防治疗的机会。参考来源 1. CDE受理信息（JXSB2600186，2.2类补充申请，2026-10-12）：用户提供CDE受理公示截图。 2. 中国获批适应症与获批日期（2025-11-21）：国家药监局官网 https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/zhuanti/zt2023/ypgzhlfzh/shypqxgg/ggjzcx/20251121104031117.html 3. BASIS III期伴抑制物数据（ABR 1.39 vs 19.78，降幅93%）：辉瑞2025年12月顶线新闻稿及《Blood》2026年2月论文 https://ashpublications.org/blood/article/147/9/920/557009 4. 欧盟（2026-05）与FDA（2026-06）扩展适应症：辉瑞官方新闻稿、光明网、环球网公开报道。 5. 神州细胞SCT810获批临床（CXSL2600805）：神州细胞2026-10-13公告原文（用户提供附件）。 6. 康宁杰瑞KN057处于III期：上海交大学报《抗TFPI在血友病临床应用中的研究进展》（2025-04）。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

血友病新药最容易被忽略的一关：身体的免疫系统，会不会“反咬”救命药？ 一款生物药要上市，要过多少关？ 疗效、安全性，还有一项普通人很少听说、却让监管机构寸步不让的硬指标——免疫原性。简单说：你体内的免疫系统，会不会把这救命的药当成“入侵者”来攻击？ 血友病新药 concizumab（商品名 Alhemo）在 2025 年 ASH 年会上公布了一组免疫原性数据。它直面了这个问题，也回答得很漂亮。 这篇文章不堆术语，只讲五件事：这是什么药、为什么免疫原性躲不掉、检测怎么做、320 名患者给出了什么答案、以及我们该怎么读这些数字。01 先搞清楚：concizumab 到底是一支什么药 血友病是一组遗传性出血性疾病，患者体内缺少凝血因子 VIII（血友病 A）或 IX（血友病 B），导致凝血功能受损，轻则关节出血、重则危及生命。 传统的治疗思路是“缺什么补什么”——静脉输注凝血因子替代品。但一个棘手的难题是：部分患者体内会针对输注的因子产生抑制物（inhibitor），也就是抗体，让替代治疗失效。这一人群的治疗一直是血友病领域最难啃的骨头。 concizumab 走的是另一条路：它不补因子，而是靶向 TFPI（组织因子途径抑制物），一个天然抑制凝血的蛋白。抑制住 TFPI，就等于帮身体“松开了刹车”，恢复凝血酶生成，从而在不依赖外源性凝血因子的情况下实现止血。 这是一支人源化 IgG4 单克隆抗体，每日一次皮下注射。2024 年 12 月，它（商品名 Alhemo）获得美国 FDA 批准，用于伴抑制物的血友病 A/B 成人及 12 岁以上青少年患者的常规预防治疗，随后也在欧盟等地区获批。 可以把它理解成“换个位置踩油门”——不补零件，而是松开刹车。但这个类比只说明作用机制，不代表它可以替代所有血友病治疗，也不能和传统因子替代治疗混为一谈。02 为什么“免疫原性”这件事躲不掉 只要是生物大分子药物，就绕不开一个监管必答题：患者用药后，体内会不会产生抗药抗体（ADA，anti-drug antibody）？ 原因很朴素：单抗这类蛋白药物，对人体来说毕竟是“外来物”。免疫系统有可能把它识别为威胁，产生抗体去“围攻”它。这些抗体轻则加速药物清除、降低疗效，重则可能引发过敏等安全性问题。 因此，各国监管机构都要求药物在临床试验阶段完成免疫原性评估，而且必须用经过验证的多层级检测方法——不是随便测测，而是要系统回答：有没有产生抗体、抗体结合能力多强、有没有中和作用、滴度多高、什么时候出现、持续多久。 本次 ASH 摘要的核心，就是诺和诺德团队为 concizumab 开发的这一整套结合型 ADA（bADA）与中和抗体（nAb）检测体系，以及它们在 2/3 期临床试验中的整合分析结果。 03 检测怎么做：两道“安检门” 整套体系分两层：第一层查“有没有抗体”，第二层查“抗体有没有杀伤力”。 第一道门：bADA 检测（结合型抗药抗体）。采用 MSD 平台上的桥接法（bridging assay），以电化学发光（ECL）为信号终点，灵敏度高（<1.0 ng/mL ADA），并具备良好的药物耐受性——即药物在血中浓度高时也不会干扰抗体检测。样本检测走经典三层流程：筛选（screening）→ 确认（confirmation）→ 表征（characterization，评估特异性和滴度）。 第二道门：nAb 检测（中和抗体）。它回答的是更尖锐的问题：产生的抗体，是否真的会“中和”药物功能？ 有趣的是，这道门的技术在 2 期和 3 期经历了一次迭代：2 期用的是基于活化 FX 酶活性的显色功能性方法；3 期则换成了基于“抗体阻断 concizumab 与 TFPI 结合”的竞争性配体结合方法，同样在 MSD 平台开发。到第 3 代方法，灵敏度、药物耐受性和运行接受率都有了明显提升。 为了让结果可信，样本在检测前会经过酸处理或纯化，以排除血液中残留药物的干扰；阴性/阳性对照全程监控；药物未暴露的健康人样本用于设定检测判断阈值（cut-point）。04 320 名患者给出的答案：数字背后的免疫学叙事 截至 2 期试验完成并纳入 2 项进行中的 3 期试验患者后，共 320 名暴露于 concizumab 的患者进入免疫原性分析： · 22.2%（71/320）的患者产生了 bADA； · 其中 5.6%（18/320）的抗体具有体外中和活性。 几个关键细节值得细读： 1. 滴度普遍很低。除 3 名患者外，其余 ADA 滴度均处于低水平——这意味着即使产生抗体，量也很少。 2. 出现时间偏晚。在滴度相对较高的 3 名患者中，有 2 名的 bADA 是在用药 12 周之后才出现的，并非用药早期即“快速免疫应答”。 3. 靶点很集中。ADA 主要针对 concizumab 的互补决定区（CDR）——也就是抗体与 TFPI 结合的关键部位，说明免疫应答确实指向药物活性位点。 4. 大多一过性。多数 ADA 在随访中转为阴性或明显下降，并非持续存在的长期应答。 5. 临床影响几乎为零。总体来看，ADA 对疗效、安全性和 PK/PD（药代动力学/药效学）未显示出临床影响；仅 1 名患者出现对 PK/PD 影响“无法定论”的情况。05 这些数字，该怎么读才对 看到“22.2% 产生抗体”，外行人很容易紧张。但免疫原性从来不是一个“有或无”的二值问题，判断价值要看五个维度： 发生率：多少人产生抗体——22.2%； 性质：是结合型还是中和型——绝大多数只是结合型，真正有中和活性的仅 5.6%； 量级：滴度高低——普遍低滴度； 时程：何时出现、是否持续——多为一过性； 影响：是否改变疗效、安全与暴露——本研究中基本没有。 换句话说：产生抗体 ≠ 药物失效，产生中和抗体 ≠ 一定有临床后果。只有把五个维度叠加，再与 PK/PD 数据整合看，才能判断 ADA 的“临床意义”。 这也是本次研究最有方法论价值的结论之一：当 bADA 与 PK/PD 数据做整合分析后，nAb 检测对于解读整体免疫原性可能变得冗余。因为如果抗体真的影响了药物暴露或活性，PK/PD 曲线会先“说话”——这为未来同类生物药的免疫原性评估策略提供了简化思路。06 写在最后：一款“持续给药”药物最稀缺的，是长期安心 血友病预防治疗的特点是长期、每日给药。一款药要在这种场景下立足，疗效之外，最稀缺的是“长期安心”——患者每天打针，不能每天都在担心“药是不是正在失效”。 concizumab 的这份免疫原性答卷，给出的是一个罕见的正面信号：高发生率（22.2%）、低滴度、多一过性、几乎无临床影响。它提示这类非替代性治疗药物具有相对良好的免疫耐受特征。 当然，边界也要说清楚：目前 3 期试验仍在进行中，患者随访仍在持续；个别病例（如那 1 例 PK/PD 影响不确定者）需要继续观察；免疫原性结论是针对 concizumab 这一具体分子，不能外推到所有抗 TFPI 药物。 对医药行业从业者来说，这篇摘要的更大价值在于方法学：一套经过验证、具备药物耐受性、且能与 PK/PD 联动解读的 ADA 检测体系，如何把“免疫原性风险”这个抽象概念，变成一组可测量、可判断、可监管的指标。 对患者而言，结论是温和而确定的：产生抗体不一定是坏事，关键是看它有没有真正影响疗效。在医生指导下规范监测、按期随访，比单纯恐惧“抗体”两个字重要得多。  论文来源：本文基于用户提供的 ASH 2025 第 67 届年会壁报摘要《Immunogenicity assessment of concizumab in patients with Hemophilia A and B: Assays developed to measure anti-drug antibodies and integrated results from clinical trials》（Blood 2025，DOI: 10.1182/blood-2025-4848，作者 Luis Perez Tosar 等，Novo Nordisk）。 核心数据（均出自该摘要）：320 例暴露患者中 bADA 发生率 22.2%（71/320）；其中具体外中和活性者 5.6%（18/320）；除 3 例外滴度均低；2/3 高滴度患者 bADA 于用药 12 周后出现；ADA 主要靶向 CDR 区；多为一过性；总体对疗效、安全性与 PK/PD 无临床影响，仅 1 例影响不确定；bADA 与 PK/PD 整合分析后 nAb 检测可能冗余。 药物背景：concizumab（concizumab-mtci，商品名 Alhemo）为诺和诺德开发的人源化 IgG4 抗 TFPI 单克隆抗体，靶向 TFPI 的 Kunitz-2 结构域，阻止 TFPI 结合 FXa，恢复凝血酶生成；2024 年 12 月 20 日获 FDA 批准（伴 FVIII/FIX 抑制物的血友病 A/B，≥12 岁常规预防），欧盟于 2024 年 12 月获批。 3 期试验仍在进行中，免疫原性结论为截至摘要发表时的数据；结论针对 concizumab 分子本身，不适用于其他抗 TFPI 药物。 免疫原性 相关文章： 【siRNA免疫原性】GalNAc偶联siRNA 【临床免疫原性】ADC药物PYX-201 中和抗体检测的新解法：辉瑞团队把pSTAT3用成了"通用终点" 颠覆行业惯例！EBF 2026年正式建议：生物标志物与ADA检测应默认采用“单孔分析” 【详解实验流程】食蟹猴血清ADC抗药物抗体ADA scFv“药物维持”效应解码：ADA强度+PK/PD整合分析