Concizumab-mtci

iStock, Orla Congress did not reauthorize the rare pediatric disease priority review program at the end of 2024. Advocates say the ripple effect is already being felt across biopharma. The FDA has never handed out more priority review vouchers than it did in 2024. Depending on who you ask, that’s a sign that the program is working or that pharma is reaping huge benefits in a quid pro quo situation of the government’s own making. But now rare disease biotechs have been left scrambling, as Congress did not renew the rare pediatric disease portion of the program at its end of year deadline despite bipartisan support. “The impact on the rare disease drug developers and the investment community [is] already being felt because of the destabilizing effect of the failure to reauthorize the program prior to its expiration,” Stacey Frisk, executive director of the Rare Disease Company Coalition, told BioSpace in an interview. Her group is lobbying for a renewal to be tacked on to congressional efforts to address a looming March 14 budget deadline. “So really, the timeline is as soon as possible.” The priority review voucher (PRV) rare disease program, which began in 2012, had unanimous renewal support from the 118th Congress, which ended on Jan. 3, according to Frisk. The program passed the House without issue and was listed among the priorities for the resolution to avoid a government shutdown. But the health programs that included the PRV program—which had already begun to sunset—were stripped from the continuing resolution at the last minute. Despite the bipartisan support, the PRV program “got caught” as Congress’ timelines and priorities changed at the last minute, Matthew Winton, chief operating officer of Inozyme Pharma and a rare disease advocate , told BioSpace . A bill called the Give Kids a Chance Act of 2024 has now been proposed to get the PRV program moving again, as Congress works to avoid the shutdown. “Time is . . . sort of running out,” Winton said. “We need action on this immediately to continue the program but also continue investment in these pediatric rare diseases.” The FDA notified drugmakers in the fall that, absent the renewal passing, the agency would have to stop handing out the coveted fast-pass vouchers, which expedite the drug review timeline from 12 months to about 6 . The vouchers can be bought and sold, which provides a valuable fundraising boost for tiny rare disease biotechs. The current going rate on the open market is $150 million, the price Zevra Therapeutics earned just last week for its voucher that was granted from the September 2024 approval of Miplyffa. According to Winton, the cost of PRVs has risen to this rate as companies foresee the end of the program. Without renewal, the FDA began sunsetting the program as of December 20, 2024. The agency cannot award any new vouchers unless the drug already had the rare pediatric disease designation. If Congress does not act, companies with existing designations will only have until September 30, 2026, to get their drugs approved in order to earn a voucher. Already, companies with the rare pediatric disease designation for drugs in development are reeling, with many starting to warn investors in Securities and Exchange Commission filings that they may never get their coveted vouchers despite working for years to position for one. Winton said that companies make decisions to develop a drug years in advance, so having the rug pulled out suddenly due to a policy change can halt external investment. “With that uncertainty, you’re going to get a slowdown in decision making. You’re going to get a slowdown in people investing in R&D programs,” Winton said. See BioSpace ’s full analysis here . Quid Pro Quo The industry has spent at least $513 million on buying vouchers that were earned in 2024, although more could have been sold without public disclosures. These non-dilutive proceeds are often used by smaller companies to bolster their overall clinical programs. In a recent case that underscores the stakes, bluebird bio fought hard to get one for its sickle cell disease gene therapy Lyfgenia, which was approved in December 2023 . Bluebird had already lined up a buyer before it even received the approval, according to SEC documents dated October 2023. Novartis agreed to pay $103 million for the voucher if it were granted. While bluebird was granted rare pediatric disease designation in May 2020 for the treatment, the FDA did not hand out the coveted voucher. Bluebird appealed and was ultimately rejected three times. The agency did, however, hand one out to Vertex Pharma for rival gene therapy Casgevy, which was developed with CRISPR Therapeutics and approved on the same day as Lyfgenia . This unsuccessful effort was cited in bluebird’s recent announcement that it would sell itself to private equity firms in a deal valuing the gene therapy maker at just $30 million. Bluebird did not have enough cash to operate past the first quarter but had spied positive revenue later in the year. Eleven of the valuable trading cards were handed out to biopharma companies over 2024, across the three different programs that offer the vouchers. For the rare disease program specifically, indications that benefitted include sickle cell, Niemann-Pick type C, Duchenne muscular dystrophy and glioma, among others. With the pediatric rare disease program sunset announced, the FDA has handed out two already this year to Novo Nordisk for hemophilia A therapy Alhemo and Neurocrine Biosciences for congenital adrenal hyperplasia drug Crenessity. There are two other ways to get one beyond the rare disease program: through the development of drugs for tropical disease or a biological threat, such as COVID-19. Four have been awarded since the pandemic began for COVID-19: to Moderna, BioNTech, Pfizer and Gilead for their vaccines and antivirals. Neither of these programs are impacted by Congress’ recent actions, and so far, the FDA has granted one voucher under the tropical disease program this year: to Bavarian Nordic for its chikungunya virus vaccine Vimkunya. Bavarian Nordic has already indicated plans to sell the voucher “when appropriate.” Opponents of the voucher programs say the fast passes are not doing their job to expedite the approval of drugs to help fill unmet needs in the rare and tropical disease communities. In a December 2024 paper , U.K. researchers Piero Olliaro and Els Torreele called the program “a misconceived quid pro quo, whereby much is given for little public health return, promoting and rewarding monopoly pricing of high-revenue products, with no strings attached—which indeed makes it attractive to pharmaceutical companies and investors.” Bigger companies that earn or buy the vouchers use them to skip the line at the FDA for any drug they want. These vouchers are hard to track, as the companies do not have to report exactly where they got the voucher from when they use them. The FDA in recent years has occasionally posted Federal Register documents noting that a voucher was used for a particular drug, but these documents do not indicate where the voucher came from. From various records, it’s clear that many major blockbuster drugs of recent years have used these hall passes, from Eli Lilly’s Mounjaro, to AbbVie’s Rinvoq to Gilead’s portfolio of HIV meds and many more. In mid-February, Alnylam Pharmaceuticals cashed one in for a speedy review of Amvuttra in ATTR amyloidosis with cardiomyopathy, an indication that is one of the hottest market battles at the moment with offerings from Pfizer and BridgeBio now available. Vertex Pharmaceuticals did the same in July 2024 for cystic fibrosis triple med Alyftrek, receiving an FDA nod less than six months later, in December 2024. Novartis has by far been the most frequent patron of the fast passes, with as many as eight bought or earned over the years. The company has used the passes on Mayzent, Beovu, Kesimpta, Fabhalta and Kisqali, according to records. Gilead has spent as much as $621 million on known purchases of priority review vouchers. Olliaro and Torreele argue that the program does not actually encourage drug sponsors to ensure the availability of the medicines that get approved under the program, especially for tropical diseases. For instance, the makers of tuberculosis therapies Sirturo and Dovprela, a medicine that was approved under the tropical disease program as pretomanid, have been criticized for keeping the prices for the therapies too high to help in countries with a high tropical disease burden. Sirturo is manufactured by Johnson & Johnson while Dovprela (previously pretomanid) was developed by the TB Alliance . Frisk and Winton are aware of the criticisms but say that the rare disease program is working. You just have to look at the ramp up of drugs that have received a voucher over the years, with more handed out recently. That means that more companies are making these drugs and more rare diseases are getting new options for patients. As for the criticism of a handout for Big Pharma, Winton says this is a tax neutral program. No taxpayer funds are being given to these companies; it’s simply a market-based solution that ultimately helps smaller companies do what they do best: develop rare disease drugs for smaller populations. “Some of these drugs may not be developed or invented at all” without the voucher program, Winton said. “These [vouchers] are not necessarily going to the 17th, 18th statin—not that there’s anything wrong with that—but these are also going to feed the cycle of innovation and bringing drugs to patients in the U.S. who have no other options.” Planning Funerals One pediatric rare disease that has particularly benefitted is Duchenne muscular dystrophy, which has had seven drugs approved under the PRV program, including four from Sarepta Therapeutics. Each time, Sarepta sold its voucher and used the funds to continue its clinical programs. Another rare disease that now has multiple options is spinal muscular atrophy. Winton previously worked at Biogen as head of the SMA franchise, where he oversaw work on Spinraza, which received a PRV in March 2017. “That disease state has completely changed. You were used to planning funerals. And now you’re celebrating birthdays and you’re celebrating graduation into high school,” Winton said. “That’s an amazing success story.” These patients now have several different modalities to choose from, including Novartis’ gene therapy Zolgensma and Genentech’s Evrysdi, both of which received priority review and were granted vouchers at approval. These seminal approvals of complex technologies like gene therapy have also helped fuel other innovations in the modality, which is another legacy of the PRV program, Winton noted. Similarly, Biogen advanced its antisense oligonucleotide technology with Spinraza, which earned a voucher in March 2017 and was sold for $103 million last year . “When you talk to patients, when you talk to the rare disease community, the one thing they always say is ‘move faster.’ The one thing they don’t have is time,” Winton said. “The message we always take away when we talk to them is try to work hard or hurry up. This program does that. It speeds up our ability to get drugs to market. It speeds up our ability to do more research.” About the data: BioSpace compiled the list of priority review vouchers through dozens of sources, including the FDA, Federal Register, SEC, GAO, company reports, news articles and more. Still, the list may not be comprehensive, as some PRV transactions go unreported.

ChenFJMU团队编辑（原创） 思语湖畔Quote Define your priorities, know your values and believe in your purpose. Only then can you effectively share yourself with others. — Les Brown FDA新药速递 【24年12月】看点 FDA于2024年12月批准7款新药，分别为治疗患有NRG1基因融合的晚期NSCLC/胰腺癌的Bizengri；治疗不适合治疗性手术或治疗性放疗的mCSCC或laCSCC的Unloxcyt；治疗先天性肾上腺皮质增生的Crenessity；治疗未接受间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的Ensacove。治疗家族性乳糜微粒血症综合征的反义核酸药物ASO药物Tryngolza；治疗囊性纤维化的Alyftrek、减少血友病出血率的Alhemo。 05   针对家族性乳糜微粒血症综合征的创新ASO疗法：Tryngolza为患者提供更安全、更有效的治疗选择。 06 Alyftrek：为囊性纤维化带来新的希望，针对特定基因突变提供有效治疗。 07 Alhemo：出血率减少86%，首个皮下注射治疗带来更便捷的治疗体验。 细说FDA新药【24年12月】 （ChenFJMU） Tryngolza，05 Tryngolza（Olezarsen,奥列扎森）由Ionis Pharmaceuticals公司研发，2024年12月19日获美国FDA批准上市，这是首个获得FDA批准用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的反义寡核苷酸（ASO）疗法，作为饮食控制的辅助治疗，用于降低FCS成人患者的甘油三酯（TG）水平，并减少急性胰腺炎（AP）事件。 【结构与剂型处方】 Tryngolza含有Olezarsen作为活性成分。奥列扎森钠是一种白色到黄色的固体，可溶于水和磷酸盐缓冲液。Olezarsen的分子式为C296H419N71O154P20S19Na20，分子量为9124.48，化学结构为N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合的反义寡核苷酸，结构如下图所示。 Tryngolza是一种无菌、不含防腐剂的皮下注射剂，每支单剂量自动注射器含80 mg 奥列扎森（相当于84 mg 奥列扎森钠），溶于0.8 mL溶液中。该溶液还含有以下非活性成分：磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钠和注射用水。该溶液可包括盐酸和/或氢氧化钠，用于将pH调节在6.9至7.9之间。每剂Tryngolza注射液含有6 mg磷和5 mg钠。 【作用机制】 Olezarsen是一种反义寡核苷酸-N-乙酰半乳糖胺3（ASO-GalNAc3）结合物，能够通过靶向载脂蛋白C-III（apoC-III）的mRNA，与其结合并降解，从而减少肝脏中apoC-III蛋白的生成。apoC-III是调节甘油三酯代谢的关键蛋白，其水平降低可促进极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒的清除，进而显著降低血液中的甘油三酯水平。 Gordts PL, et al, Esko JD, J Clin Invest. 2016 Aug 1;126(8):2855-66. 【药效学及药代动力学】 药效学： 空腹载脂蛋白C-III（apoC-III）水平 在家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者中，每4周给予80 mg剂量的Tryngolza治疗后，Olezarsen可降低空腹apoC-III水平。与安慰剂组相比，空腹apoC-III水平自基线的校正百分比变化分别为：第1个月-57%，第3个月-69%，第6个月-72%，第12个月-80%。 心脏电生理学 在1.5倍于最大批准推荐剂量下，Tryngolza不会导致QT间期延长至任何具有临床意义的程度。 药代动力学：在FCS（家族性乳糜微粒血症综合征）患者中，按推荐剂量给药后，Olezarsen的稳态平均（标准差）最大浓度（Cmax）为883（662）ng/mL，曲线下面积（AUCτ）为7440（3880）ng·h/mL。在健康志愿者中，单次皮下注射10至120 mg（即推荐剂量的0.13至1.5倍）后，Olezarsen的Cmax和AUC呈剂量比例增加。重复给药未观察到Olezarsen蓄积。 吸收：Olezarsen皮下给药后达到Cmax的时间Tmax约为2 h。 分布：Olezarsen的表观中央分布容积群体估计值为91.9 L，表观外周分布容积为2960 L。体外实验表明，Olezarsen与血浆蛋白的结合率大于99%。皮下给药后，Olezarsen主要分布于肝脏和肾脏。 消除：Olezarsen的终末消除半衰期约为4周。 代谢：Olezarsen在肝脏中通过内切酶和外切酶代谢为不同大小的短寡核苷酸片段。 排泄：给药后24 h内，少于1%的Olezarsen以原形通过尿液排出。 药物相互作用研究 体外研究 CYP450 酶：Olezarsen既不是 CYP450 酶的抑制剂，也不是其诱导剂。 转运体系统：Olezarsen既不是OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、BCRP、P-gp和BSEP的底物，也不是它们的抑制剂。 蛋白结合：Olezarsen不会从血浆蛋白结合位点置换华法林和布洛芬。 【免疫原性】 抗药物抗体（ADAs）的观测发生率在很大程度上取决于检测方法的灵敏度和特异性。由于检测方法存在差异，无法将以下所述研究中 ADAs 的发生率与其他研究（包括Olezarsen相关研究）中抗药物抗体的发生率进行有意义的比较。 在试验 1 中，治疗时长最长达 53 周，43 名接受 Tryngolza 治疗的患者中有 18 名（42%）出现了治疗引发的 ADAs。ADAs 的存在未影响Olezarsen的血浆 Cmax（最大血药浓度），但增加了 Ctrough（谷浓度）。尽管在这些患者中，未发现 ADAs 的产生会影响 Tryngolza的药效学、安全性或疗效，但现有数据有限，无法得出确切结论。 【非临床毒理学】 Olezarsen尚未在动物中进行的长期致癌性研究、无遗传毒性和生殖毒性。 【临床研究】 Tryngolza的疗效在一项随机、安慰剂对照、双盲的临床试验中得到验证，该试验针对的是患有遗传性家族性乳糜微粒血症（FCS）且空腹甘油三酯（TG）水平≥880 mg/dL的成年患者（试验1；NCT04568434）。在试验开始前，患者经过了至少4周的导入期，在此期间，患者继续遵循每天摄入脂肪量不超过20克的低脂饮食。随后，患者被随机分配到每4周接受一次Tryngolza 80 mg（n=22）或等体积安慰剂（n=23）的皮下注射治疗，治疗周期为53周。两组患者的基线人口统计学和基线特征总体相似。在入组时Tryngolza 80 mg组中有32%的患者患有糖尿病，而安慰剂组为26%。在研究开始时，Tryngolza 80 mg组和安慰剂组的患者中分别有27%使用他汀类药物、42%使用ω-3脂肪酸、49%使用贝特类药物，以及13%使用其他降脂治疗。在Tryngolza 80 mg组和安慰剂组的患者中，合并计算后有71%的患者在过去10年内有急性胰腺炎的病史。基线时，患者的平均（标准差）空腹甘油三酯水平为2,604（1,364）mg/dL，中位数为2,303 mg/dL（范围为334~6,898 mg/dL）。主要终点是与安慰剂相比，从基线到第6个月（第23、25和27周的平均值）空腹甘油三酯水平的百分比变化。Tryngolza 80 mg组与安慰剂组在从基线到第6个月空腹甘油三酯水平的百分比变化差异为-42.5%（95%置信区间：-74.1%，-10.9%；p=0.0084）。更多结果见表2。 以上结果表明，Tryngolza能够显著降低患者的空腹甘油三酯水平，且统计学上具有显著性差异，并且可能对那些因高甘油三酯血症而面临急性胰腺炎风险的患者具有潜在的临床益处。此外，Tryngolza可以在现有的降脂治疗方案中作为补充，进一步降低甘油三酯水平。 【用药指南】 Alyftrek，06 Alyftrek（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor），由美国 Vertex Pharmaceuticals（福泰制药）研发，2024 年 12 月 20 日 FDA 批准 Alyftrek 用于治疗 6 岁及以上患有囊性纤维化（CF），且在 CFTR 基因中至少有一个 F508del 突变或其他对 Alyftrek 有缓解的突变的患者，成为又一款针对囊性纤维化患者的有效疗法。 【黑框警告】 在用Alyftrek治疗的患者中观察到转氨酶升高。在使用含有elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor的固定剂量组合药物的患者中报告了严重和潜在致命的药物引起的肝损伤和肝衰竭病例，该药物含有与Alyftrek相同或类似的活性成分。肝损伤在治疗的第一个月和开始使用elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor后长达15个月内都有报告。 在开始使用Alyftrek之前、治疗的前6个月每月以及接下来的12个月每3个月评估所有患者的肝功能测试（ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素），然后至少每年评估一次。对于有肝病史或基线时肝功能测试升高的患者，考虑更频繁的监测 在肝功能测试显著升高或出现肝损伤迹象或症状时中断Alyftrek。考虑转诊至肝病专家。在异常解决之前，通过临床和实验室监测密切跟踪患者。如果异常解决，只有在预期的益处超过风险时才恢复治疗。在恢复使用Alyftrek后建议进行更密切的监测。 Alyftrek不应在严重肝功能损害（Child-Pugh C级）的患者中使用。 对于中度肝功能损害（Child-Pugh B级）的患者，不推荐使用Alyftrek，仅在有明确的医疗需求且益处超过风险时才考虑使用。 【结构与剂型处方】 Alyftrek（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor）是固定剂量组合片剂，口服使用，可提供以下剂量： ①10 mg的vanzacaftor、50 mg的tezacaftor、125 mg deutivacaftor； ②4 mg的vanzacaftor、20 mg的tezacaftor、50 mg deutivacaftor。 这些片剂含有以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、硬脂酸镁、微晶纤维素和月桂基硫酸钠。片剂包衣含有亮蓝铝色淀 / FD&C 蓝 1 号、胭脂红、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁红、滑石粉和二氧化钛。以下是Alyftrek活性成分的介绍。 Vanzacaftor Vanzacaftor以钙盐形式提供。vanzacaftor钙二水合物是一种白色固体，在水中几乎不溶（< 0.1mg/mL）。其化学名称为钙双（(14S)-8-[3-(2-{双螺[2.0.24.13]庚烷-7-基}乙氧基)吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2,2,4-三氧化-2λ⁶-硫杂-3,9,11,18,23-五氮杂四环[17.3.1.1¹¹,¹⁴.0⁵,¹⁰]二十四碳-1(23),5,7,9,19,21-六烯-3-酰亚胺）二水合物，分子式为 C32H38N7O4SꞏCa0.5ꞏH2O，分子量为654.82，结构式为： Tezacaftor Tezacaftor是一种白色至类白色固体，几乎不溶于水（< 5 mg/mL）。其化学名称为1-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷-1-甲酰胺。其分子式为C26H27N2F3O 6，分子量为520.50。 Deutivacaftor Deutivacaftor是一种白色至类白色固体，几乎不溶于水（< 0.1 mg/mL）。药理学上，它是CFTR增效剂。其化学名称为N-(2-叔丁基-5-羟基-4-(2-(甲基-d3)异丙基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺，其分子式为C24H19D9N2O3，分子量为401.55，结构式为： 【作用机制】 囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）是一种常见的遗传性疾病，主要影响人体的呼吸系统、消化系统和生殖系统等多个器官和系统。囊性纤维化是由位于 7 号染色体长臂上的囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变引起的。CFTR 基因负责编码 CFTR 蛋白，该蛋白主要功能是作为一种氯离子通道，调节细胞内外的离子运输和水分平衡。当 CFTR 基因发生突变后，导致 CFTR 蛋白结构和功能异常，使得氯离子无法正常通过细胞膜转运，进而引起细胞外的水分减少，分泌物变得黏稠。 Alyftrek 的作用机制主要是通过其三种成分vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor协同作用，来改善囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的功能。Vanzacaftor和tezacaftor能与CFTR蛋白上的不同位点结合，并且在促进CFTR的选择突变形式（包括F508del-CFTR）的细胞加工和运输方面具有累加效应，与单独的任一分子相比，可以增加递送至细胞表面的CFTR蛋白的量。Deutivacaftor能够结合到已经位于细胞表面的 CFTR 蛋白上，增加 CFTR 蛋白通道开放的概率和开放时间。这使得 CFTR 蛋白能够更有效地将细胞内的氯离子转运到细胞外，恢复细胞内外离子浓度的平衡，从而改善因 CFTR 功能缺陷导致的离子转运异常，进而使盐和水能够更正常地跨细胞膜流动，从而使粘液能够从器官（如肺部）中清除，最终缓解囊性纤维化患者的相关症状。 通过这三种成分的共同作用，Alyftrek 从增加 CFTR 蛋白数量和提高其功能活性两个方面入手，全面改善 CFTR 的功能，为囊性纤维化患者的治疗提供了有效的手段。 图片引自www.alyftrek.com 【药效学及药代动力学】 药效学： 对汗液氯离子的影响 在携带F508del突变和一个对ivacaftor或tezacaftor/ivacaftor无反应的CFTR突变（最小功能突变）的CF杂合子患者中（试验1），与ELX/TEZ/IVA相比，Alyftrek在治疗24周内对汗液氯离子平均绝对变化的影响为-8.4 mmol/L（95%置信区间：-10.5，-6.3；P <0.0001）。 在F508del突变纯合子的CF患者中，携带F508del突变和任一闸门或残余功能突变的杂合子患者，或至少有一个对ELX/TEZ/IVA有反应且无F508del突变的突变（试验2）中，与ELX/TEZ/IVA相比，ALYFTREK在治疗24周内对汗液氯离子平均绝对变化的影响为-2.8 mmol/L（95%置信区间：-4.7，-0.9；P = 0.0034）。 在一项针对至少有一个对ELX/TEZ/IVA有反应的突变的6至12岁以下CF患者的开放标签试验中（试验3）[见不良反应（6.1）]，24周内汗液氯离子平均绝对变化为-8.6 mmol/L（95%置信区间：-11.0，-6.3）。 这些汗液氯离子差异的临床相关性尚未在干预性临床试验中确定。 心脏电生理学 在大约6倍于最大推荐剂量的Vanzacaftor剂量下，未观察到临床显著的QTc间期延长。同样，在对tezacaftor和ivacaftor进行的单独研究中，评估了高达各自最大推荐剂量3倍的剂量，也未观察到临床显著的QTc间期延长。 药代动力学：除非另有说明，表1给出了12岁及以上囊性纤维化（CF）患者中vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor的药代动力学参数，以均值（标准差）表示。在健康成年受试者与CF患者之间，未观察到vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor的药代动力学存在临床显著差异。 药物相互作用研究 体外研究 CYP450酶：Vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor是CYP3A的底物。Deutivacaftor抑制CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4。Vanzacaftor和tezacaftor不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。Vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor不诱导CYP3A4。 转运蛋白系统： Tezacaftor和deutivacaftor是P-gp的底物，但Vanzacaftor不是P-gp的底物。Tezacaftor是BCRP、OATP1B1的底物，但不是OATP1B3的底物。Vanzacaftor和deutivacaftor不是OATP1B1或OATP1B3的底物。Vanzacaftor和deutivacaftor是BCRP的抑制剂。Vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor是P-gp的抑制剂。Vanzacaftor、tezacaftor和deutivacaftor不抑制OATP1B1或OATP1B3。 【非临床毒理学】 Vanzacaftor、Tezacaftor 和 Deutivacaftor 的单独成分研究显示，这些药物在致癌性、遗传毒性和生殖毒性方面均未发现显著问题。Ivacaftor 的研究结果表明，在高剂量下可能会对生殖能力产生影响，但这些影响归因于严重的毒性，而非药物本身的直接作用。 【临床研究】 Alyftrek在两项为期52周的随机、双盲、活性对照试验中，针对12岁及以上、携带至少一个F508del突变或对药物有反应的CFTR基因突变的囊性纤维化（CF）患者进行了疗效评估。试验1招募了398名F508del杂合子且携带最小功能突变的患者，试验2招募了573名F508del纯合子、杂合子或携带其他反应性突变的患者。两项试验均比较了Alyftrek与ELX/TEZ/IVA的疗效。 在试验1中，与ELX/TEZ/IVA相比，Alyftrek治疗导致从基线至第24周ppFEV1绝对变化的最小二乘（LS）平均差异为0.2个百分点（95% CI：-0.7，1.1）。在试验2中，与ELX/TEZ/IVA相比，Alyftrek治疗导致从基线至第24周ppFEV1绝对变化的LS平均差异为0.2个百分点（95% CI：-0.5，0.9）。由于试验1和试验2中LS平均差异的95%置信区间下限（从基线至第24周ppFEV1绝对变化）均大于-3.0个百分点（预先指定的非劣效性界限），这些结果表明Alyftrek相对于ELX/TEZ/IVA具有非劣效性。 以上结果表明： Alyftrek在主要终点上显示出对ELX/TEZ/IVA的非劣效性。这意味着Alyftrek在改善ppFEV1（用力呼气一秒量）方面至少与ELX/TEZ/IVA一样有效，这是评估CF患者肺功能的关键指标。Alyftrek在降低汗液氯离子水平方面也显示出效果，这是CF患者病情严重程度的另一个重要生物标志物。另外，这两项试验包括了不同基因型的CF患者，包括F508del纯合子、杂合子以及具有其他反应性突变的患者，显示了Alyftrek可能对广泛的CF患者群体有益。 【用药指南】 Alhemo，07 Alhemo（Concizumab-mtci，康赛珠单抗）是由诺和诺德研发，于2024年12月20日获得FDA批准上市。Alhemo是一种用于常规预防以预防或减少成人和12岁及以上儿童（伴有VIII因子抑制剂的血友病A患者和伴有IX因子抑制剂的血友病B患者）出血发作频率的皮下注射药物。目前，许多使用抑制剂治疗血友病 A 或 B 是通过静脉输注进行的，而 Alhemo 是针对该人群的首个皮下注射治疗。 【结构与剂型处方】 Alhemo（Concizumab-mtci）是一种通过重组DNA技术在CHO（中国仓鼠卵巢）细胞中生产的全人源化IgG4单克隆抗体，其分子量约为149 kDa。Alhemo（康赛珠单抗）注射液是一种澄清至微乳光、无色至微黄色的溶液，可能含有半透明至白色的颗粒。Alhemo以单患者使用预充注射笔的形式提供，用于皮下注射。每1 mL Alhemo预充注射笔（60 mg/1.5 mL）含有40 mg康赛珠单抗的活性成分；每1mL Alhemo单患者使用预充注射笔（150 mg/1.5 mL）含有100 mg康赛珠单抗的活性成分；每1 mL Alhemo预充注射笔（300 mg/3 mL）含有100 mg康赛珠单抗的活性成分。每1 mL Alhemo预充注射笔中还含有以下辅料：盐酸精氨酸（5.27 mg）、组氨酸（5.12 mg）、苯酚（3.5 mg）、聚山梨酯80（0.25 mg）、氯化钠（1.46 mg）、蔗糖（51.3 mg）以及注射用水。盐酸和氢氧化钠可用于调节pH值至6.0。 Blood (2012) 119 (24): 5871–5878. 【作用机制】 Concizumab-mtci是一种针对组织因子途径抑制剂（TFPI）的单克隆抗体，特异性结合TFPI的第二个Kunitz结构域（K2结构域）。TFPI是一种多价的Kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过FXa依赖的反馈机制抑制组织因子（TF）诱导的凝血过程。TFPI通过其K2结构域与FXa结合，抑制FXa的活性，从而限制凝血过程的启动。Concizumab-mtci通过与TFPI的K2结构域结合，阻断TFPI对FXa的抑制作用，从而恢复FXa的活性。通过抑制TFPI对FXa的抑制作用，康赛珠单抗能够增强凝血启动阶段的FXa生成，进而促进凝血酶的生成和血凝块的形成，从而实现止血。Concizumab-mtci的作用机制不依赖于FVIII或FIX的存在，因此不受FVIII或FIX抑制性抗体的影响。这使得Concizumab-mtci成为治疗伴有抑制剂的血友病A或B患者的有效选择。 Drugs (2018) 78:881–890 【药效学及药代动力学】 药效学： 增加康赛珠单抗（Concizumab-mtci）的剂量水平导致游离TFPI（未与康赛珠单抗结合的血浆TFPI）水平降低，并延长了游离TFPI抑制的持续时间。在接受Alhemo预防治疗的患者中，给药前游离TFPI的血浆水平从基线时的几何平均值（变异系数%）88.3（20%）ng/mL降至第24周的10.7（105%）ng/mL，而在未接受Alhemo预防治疗的患者中，第24周的几何平均值（变异系数%）为76.0（18%）ng/mL。正常血浆范围内的平均凝血酶峰值反映了康赛珠单抗重新建立了凝血酶生成能力。 药物相互作用 体外研究 在接受康赛珠单抗（Concizumab-mtci）预防治疗的血友病患者中，同时使用重组FVIII（rFVIII）、重组FIX（rFIX）或旁路制剂（包括重组FVIIa，rFVIIa和活化凝血酶复合物浓缩剂，aPCC）时，通过凝血酶生成试验（TGA）测得的凝血酶峰值呈现相加甚至有时协同增加的效果。根据康赛珠单抗和止血剂的浓度，对凝血酶峰值的影响范围从与所有止血剂的相加效果到与rFVIIa的额外40%效果、与aPCC的额外33%效果、与rFVIII的额外22%效果以及与rFIX的不到13%的效果。 药代动力学：表2显示了稳态时康赛珠单抗（Concizumab-mtci）的峰值和谷值几何平均血浆浓度。在给予单剂量Alhemo负荷剂量1 mg/kg后，稳态浓度在第4天左右达到，并在每日维持剂量下保持在稳定的暴露范围内。在皮下给药后，随着剂量的增加，康赛珠单抗的AUC（曲线下面积）和Cmax（最大血浆浓度）以超过剂量比例的方式增加。 吸收：在健康和血友病受试者中，单次皮下注射Alhemo剂量为0.05至3 mg/kg后，Concizumab-mtci达到最大血浆浓度的时间范围为8 h至99 h。 分布：对于一个典型的70 kg患者，Concizumab-mtci的分布体积约为3 L。 代谢：Concizumab-mtci 预计通过分解代谢途径代谢为小肽 消除：Concizumab-mtci 通过线性和非线性机制清除。由于其与靶点（TFPI）结合形成Concizumab-mtci/TFPI 复合物，导致靶点介导的药物处置（TMDD），从而表现出非线性药代动力学特征。当靶点饱和后，线性途径（即分解代谢）占主导地位。根据群体药代动力学分析，预计在末次给药后约4 d，90% 的Concizumab-mtci 会被清除（药物半衰期约为1 d）。 特殊人群用药：目前尚未开展专门研究评估肾功能或肝功能损害对其药代动力学的影响。由于 Concizumab-mtci 是一种单克隆抗体，预计其在肾功能或肝功能损害患者中的暴露量不会发生显著变化。Concizumab-mtci的表观清除率和分布体积随着体重的增加（27公斤至130.7公斤）而增加。 【免疫原性】 观察到的抗药物抗体的发生率高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性。检测方法的差异排除了以下研究中抗药物抗体（ADA）发生率与其他研究（包括Concizumab-mtci或其他Concizumab-mtci产品的研究）的ADA发生率进行有意义比较的可能性。在4项持续时间分别为11周、≥76周、≥76周和≥32周的治疗期间的试验中，185名接受治疗的患者中有47名（25.4%）产生了抗Concizumab-mtci抗体。在检测出ADA阳性的47名患者中，有12名患者（25.5%）产生了针对Concizumab-mtci的中和抗体（NAbs）。在1名产生针对Concizumab-mtci的NAb的患者中，游离TFPI水平恢复到基线水平，表明疗效可能受到损害。在其余46名患者中，未发现抗体对Conizumab-mtci的药代动力学、药效学、安全性或疗效产生任何临床显著影响。 【非临床毒理学】 Concizumab-mtci的致癌潜力尚未进行长期动物研究,无生殖毒性。 【临床研究】 Alhemo（Concizumab-mtci）在带有抑制物的血友病A和B患者中的疗效是在explorer7试验（NCT04083781）中评估的，这是一项多国、多中心、开放标签的3期试验，患者患有血友病A或B并带有抑制物，他们已被开具或需要使用旁路制剂进行治疗。在explorer7中使用的重组FVIIa是Eptacog alfa（重组凝血因子VIIa）。 试验包括4个组，两个随机组和两个非随机组： 第1组和第2组：52名患者（27名血友病A带抑制物患者和25名血友病B带抑制物患者），以前按需治疗，以1:2的比例随机分配到无预防治疗（第1组：按需使用旁路制剂治疗）或Alhemo预防治疗（第2组），按血友病类型（血友病A带抑制物患者、血友病B带抑制物患者）和前24周出血率（<9或≥9）进行分层。 第3组和第4组：另外81名患者（53名血友病A带抑制物患者和28名血友病B带抑制物患者）接受Alhemo预防治疗。 Alhemo治疗包括在第一天给予1 mg/kg的负荷剂量，从第二天开始每天给予0.20 mg/kg的剂量。如果治疗4周后测量的Alhemo血浆浓度<200 ng/mL或>4000 ng/mL，则分别将剂量个性化调整为0.25 mg/kg或0.15 mg/kg。在治疗4周后测量康赛珠单抗血浆浓度用于优化每日维持剂量。在试验中，共有108名患者接受了个性化剂量，1名患者接受0.15 mg/kg，79名患者接受0.20 mg/kg，28名患者接受0.25 mg/kg。当第1组和第2组的所有患者至少完成了24周或至少32周时，通过比较Alhemo预防治疗（第2组）和无预防治疗（第1组）之间的治疗出血发作次数来评估疗效。使用负二项模型，估计年化出血率（ABR）的比率为0.14（p<0.001），相当于与无预防治疗相比，接受Alhemo预防治疗的受试者的ABR减少了86%。估计的平均ABR为1.7 [95%CI: 1.01; 2.87]，对于接受Alhemo预防治疗的患者（第2组），以及11.8 [95%CI: 7.03; 19.86]，对于未接受预防治疗的患者（第1组）。 以上结果表明，Concizumab-mtci在减少血友病A和B患者（伴有抑制物）的年化出血率（ABR）方面显示出显著的疗效。与未接受预防治疗的患者相比，接受Alhemo预防治疗的患者ABR减少了86%。 【用药指南】 编辑：李清 排版：周纯情 补充和审核：陈昌买 推送：ChenFJMU （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）