Novo Nordisk Pharmaceuticals Pty Ltd.

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。  10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。  10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。  为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？ 患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切 其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。  资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。  作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。  40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。  在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。 临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大  在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。  因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组 织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。  而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。  但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。  故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。 四大方向 推动MASH机制逐渐清晰 就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：  代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。 消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。 抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。 抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。 而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。 数据来源：公开数据整理（点击查看大图） 据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。  临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。 表1.MASH临床III期管线 药品名称 靶点 适应症最高阶段 原研单位 利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期 赛诺菲 依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司 沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽  semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期 丹麦诺和诺德公司 腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期 雅培制药 芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期 阿斯利康 瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期 美国吉利德科学公司 塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期 上海轶诺药业有限公司 依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期 安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期 德国霍克大药厂 数据来源：药智数据 三大靶点 引领MASH新药加速落地  就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。 数据来源：药智数据 从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。  从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。 数据来源：药智数据 GLP-1  由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。 表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司 临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 临床Ⅲ期 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康 临床Ⅲ期 替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药 临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司 临床Ⅱ期 派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期 尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司 临床Ⅱ期 巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲 临床Ⅱ期 依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。  其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。  但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。  对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4） 作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。  截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。 表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期 昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司 临床Ⅱ期 尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司 临床Ⅱ期 卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药 临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司 临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。  因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。  THR-β  THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。  此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：  调控脂肪合成 调控脂肪酸氧化作用 调控胆固醇代谢 调控线粒体功能 通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。 表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药 批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司 临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司 临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司 临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。  也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。  而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。 小结  纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。  但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。  而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

药械追踪 No.1 / 诺和诺德CB1激动剂monlunabant减重IIa期数据差强人意 丹麦诺和诺德（NYSE：NVO）近日公布了在研小分子口服大麻素受体1（CB1）反向激动剂monlunabant用于治疗肥胖症的IIa期临床试验数据。投资者对这些数据反应消极，导致诺和诺德股价单日下跌超过4%。 此次试验评估了monlunabant每日一次 10 mg、20 mg 和 50 mg 剂量与安慰剂相比的疗效和安全性。治疗16周后，所有剂量的monlunabant都实现了具有统计学意义的显著体重减轻，其中，10mg剂量组的患者体重减轻了7.1kg，而安慰剂的体重减少了0.7kg，相当于减轻了约6.5%体重，但在投资者看来，这与减肥神药Wegovy（司美格鲁肽）在16周内减重8%、在12个月内减重15%的能力相比，可能稍显逊色。Monlunabant治疗产生的不良事件为轻度至中度，包括胃肠道和神经精神性事件。 诺和诺德指出，需要进一步试验来确定monlunabant的适当剂量，并预计2025年将进行更大规模的IIb期试验。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 No.2 / 赛诺菲赛可益获FDA批准一线治疗多发性骨髓瘤 赛诺菲（EURONEXT:SAN；NASDAQ:SNY）近日宣布，旗下抗CD38抗体赛可益（艾沙妥昔单抗）获得美国FDA批准上市，用于联合标准治疗（硼替佐米、来那度胺和地塞米松[VRd]）一线治疗新诊断的不适合接受移植的多发性骨髓瘤（MM）成年患者。这是该药物在美国获批的第三个MM适应证。 此前，艾沙妥昔单抗于2020年在美国首次获批上市，用于既往已接受过至少2种疗法（包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂）的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者；该药又于2021年获FDA批准扩展新适应证，联合卡非佐米和地塞米松用于既往接受过1-3线治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。该药物上市申请日前已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 企业动态 No.1 / 华东医药与惠升生物达成降糖药惠优静商业化合作 2024年9月20日，华东医药（000963.SZ）全资子公司华东医药（杭州）有限公司宣布，与四环医药（0460.HK）旗下非全资附属公司惠升生物就其已上市创新产品惠优静（脯氨酸加格列净片）在中国大陆的商业化权益达成独家战略合作。根据协议条款，华东医药将负责惠优静在中国大陆的商业化市场推广，惠升生物作为MAH持有人将负责惠优静的注册、临床开发、生产和供应。 惠优静已经获得中国、美国、欧洲、日本、韩国、香港等多个国家和地区专利权。2024年1月19日，惠优静获得国家药品监督管理局（NMPA）正式批准上市，用于单药治疗或与盐酸二甲双胍联合使用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 行业政策 No.1 / 中国领导的14国科学家联合倡议开展人类基因组计划二期 近日，由中国科学家领导的国际研究团队在《细胞》杂志上发表文章《献给人类1%的礼物：人类基因组计划二期》（The 1% gift to humanity: The Human Genome Project II），倡议启动人类基因组计划二期（HGP2），以面对精准医学发展面临的全球挑战，其中发出倡议的科学家包括来自华大集团的员工。该计划的初步目标是完成全球1%人口的基因组测序。 HGP2计划背后的全球协调对于从不同人群中收集多组学数据至关重要，这能够促使遗传和多组学变异的临床相关性被编目并纳入临床实践和公共卫生指南。 文章指出，要实现这些目标，就需要在全球范围内进行跨国合作，以克服各种挑战，包括经济、组织、基础设施、科学以及伦理、法律和社会影响等。这些科学家表示：“在一个企业竞争加剧和地缘政治威胁全球合作的时代，我们必须更加努力，使精准医疗成为全人类普遍的礼物——对后代来说，是可用和可及的”。 1990年，“人类基因组计划”（HGP）启动，并于2003年结束。该计划生成了人类基因组的第一个序列，还包括对五种模式生物基因组的研究。这项壮举由来自美国、英国、日本、德国、法国和中国超过20所大学和研究中心的科学家共同完成。 ->点击阅读原文，解锁完整双语新闻 全球医疗情报领导者 解锁隐藏在数据中的商业潜力  关于 G B I ” 自从2002年成立以来，GBI始终以技术为驱动，为药企、器械及行业相关服务商提供贯穿生命周期的全球药品市场竞争数据、全球行业资讯、HCPs洞察、全国医疗器械数据等商业信息与洞察，助力企业在进行战略布局和决策时，脱颖而出。历经20余年的深耕细作GBI已成为95%以上跨国药企、国内头部药企、咨询与投资机构等医疗圈灯塔用户值得信赖的长期合作伙伴。 联系我们 投稿 | 发稿 | 媒体合作 ▶ zhangxinyue13@baidu.com 数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪 ▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写 点击阅读原文，解锁完整双语新闻

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 延缓慢性肾脏病进展药物临床试验的关键设计考虑 来源 《中国药学杂志》2024年 作者 李杰静，王娜，唐崇淇，王水强，谢松梅 国家药品监督管理局药品审评中心 摘要 目的：探讨延缓慢性肾脏病进展药物的临床试验设计的关键技术考虑。 方法：通过系统调研国内外文献，结合疾病特点、药物研发和审评实践，对延缓慢性肾脏病进展的药物临床试验关键要素的设计提出技术建议。 结果：临床试验总体设计建议采用随机、双盲、安慰剂/标准治疗为对照的设计。研究人群应能反映预期试验目标的广泛的人群，入选标准及疗效评价需同时考虑病因、分期、疾病进展风险因素及合并治疗等方面。主要疗效终点推荐临床终点事件的复合终点，早期或进展缓慢的慢性肾脏病可选择肾小球滤过率平均变化率作为主要疗效终点。安全性评价指标除遵循一般共性标准外，需关注并识别与研究药物有关的安全性问题，并与自然病程进展有关的安全性信号加以鉴别，另外还应对原基础疾病设定相应的安全性评价指标。 关键词 慢性肾脏病；药物临床试验设计 _ 正文 _ 慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是指各种原因引起的肾脏结构或功能异常超过3个月或以上，并对健康造成影响的一类疾病，其诊断标准为发生肾损害或肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）低于60mL･min-1･1.73m-2，其中肾损害包括蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管功能障碍引起的电解质及其他异常、肾脏组织学或影像学检查异常、肾移植病史。依据改善全球肾脏病预后组织临床实践指南，慢性肾脏病根据病因、肾小球滤过率和白蛋白尿程度进行分类和分期。 慢性肾脏病的发病率和死亡率逐年升高，已经成为严重影响民众生命健康的公共卫生问题。据统计，中国慢性肾脏病患病率约为10.8%。治疗慢性肾脏病的主要目的是减慢肾小球滤过率下降的速率、延迟终末期肾病和主要的并发症（如心血管并发症等）的发生。近年来国内外虽有多家企业针对慢性肾脏病适应证进行药物研发，但目前仅有达格列净片和非奈利酮片获批用于该适应证，临床仍缺乏安全有效的延缓慢性肾脏病进展的药物。本文参考国外相关药物临床试验技术指导原则和国内慢性肾脏病相关诊治专家共识等，结合审评工作实践、疾病特点和药物研发进展，探讨该领域药物临床试验设计等方面的关注点，以期为国内开展此类新药临床试验设计提供有益参考。 1 我国已上市及在研药物临床试验概况 1.1 已上市药品 目前，我国仅有两款药品批准用于治疗慢性肾脏病，分别为达格列净片和非奈利酮片。其中，达格列净片批准的适应证为：用于慢性肾脏病成人患者，降低有进展风险的慢性肾脏病成人患者估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭而住院的风险。非奈利酮片批准的适应证为：本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（伴白蛋白尿），以降低eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。 达格列净是一种高效、选择性、可逆的钠-葡萄糖共转运体2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制剂，可通过降低肾小球压力、减轻炎症/纤维化等作用，发挥改善CKD患者临床结局的作用。既往批准用于治疗2型糖尿病和心衰，在一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（DAPA-CKD）中，评价了达格列净对慢性肾脏病患者的肾脏结局和心血管死亡的影响。该项临床试验入选了4304例进展风险较高的相对晚期接受标准治疗的CKD人群，按1: 1随机分配至达格列净组或安慰剂组，研究至末次访视的中位时间为28.5个月。最常见的CKD病因依次是糖尿病肾病、缺血性/高血压肾病和IgA肾病。研究主要目的是明确达格列净是否可降低复合终点，即eGFR持续下降≥50%、进展至终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）（定义为持续eGFR<15mL･min-1･1.73m-2，开始长期透析治疗或肾移植）、心血管或肾病死亡的发生率。 非奈利酮是非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，其可通过减轻盐皮质激素受体过度激活介导的炎症和纤维化而发挥作用。一项在慢性肾病伴2型糖尿病的患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验（FIDELIO-DKD）中，共有5674例患者随机接受非奈利酮或安慰剂治疗，非奈利酮组和安慰剂组总观察时间的中位时间分别为31.737和31.704个月。研究旨在确定非奈利酮是否可降低eGFR较基线值持续下降≥40%、肾衰竭（定义为慢性透析、肾移植或eGFR持续降低至<15mL･min-1･1.73m-2）或肾性死亡的发生率。 1.2 在研药物 目前丹麦诺和诺德公司研发的ziltivekimab注射液已获准在我国开展慢性肾脏病临床试验。ziltivekimab是一种全人源化单克隆抗体，靶向作用于白细胞介素6（interleukin-6，IL-6），拟通过直接抑制IL-6减少系统性炎症，降低动脉硬化性心血管疾病合并慢性肾脏疾病中残余炎症风险，从而降低心血管事件复发风险。目前其临床试验正在进行中。其Ⅲ期临床试验为一项在确诊动脉粥样硬化性心血管疾病合并CKD和系统性炎症的患者中进行的干预性、随机、平行组、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验，患者在标准治疗的基础上接受ziltivekimab或安慰剂治疗，主要疗效终点为从随机到首次出现主要心血管不良事件时间的复合终点，复合终点事件包括：心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中，预期研究持续时间为首例受试者随机后不超过48个月。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 临床试验设计 2.1 临床药理学研究 应根据慢性肾脏病的不同病因和研究新药的特点，进行包括药物相互作用等方面的临床药理学方案设计。通常需要评价临床实践中可能的合并用药对有效性和安全性的影响。 另外，需根据新药的研发目标，参考《肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则》，选择适当的慢性肾脏病分期患者人群，初步了解药物在慢性肾脏病患者中的药动学和安全性特征，阐明药物的剂量-暴露量-效应关系，为后续临床试验中选择合理的给药方案及剂量调整提供依据。如研究新药为生物制品，应关注药物的免疫原性及其对安全性与有效性的影响。鼓励根据慢性肾脏病病因与药物作用机制，采用适宜的生物标志物作为药效学相关标志物，更好地评价药物有效性和安全性。 2.2 探索性临床试验 探索性临床试验建议采用在背景治疗基础上的安慰剂对照试验设计，同时应考虑不同慢性肾脏病分期患者药代特征的差异，合理设计量效关系研究。剂量探索研究最好采用平行、固定剂量组设计，应设置足够剂量组以供充分评价。 探索性临床试验的主要疗效终点可参考确证性临床试验的主要疗效终点，还可选择其他探索性疗效终点，实测肾小球滤过率（measured glomerular filtration rate，mGFR）或eGFR也适用于探索性试验。其他特定生物标志物，包括显著降低慢性肾脏病患者蛋白尿程度，也是探索性临床试验目的的合理选择，或可作为相对短期临床试验中的支持性疗效终点。 2.3 确证性临床试验 2.3.1 总体设计 慢性肾脏病的病因较多，不同病因导致的慢性肾脏病的发病机制、病理生理、组织学变化不同。在开发慢性肾脏病治疗药物时，建议根据新药的作用机制及研发目的，选择特定病因的慢性肾脏病人群进行确证性临床试验。 确证性临床试验建议采用多中心、随机、双盲、平行对照试验设计。慢性肾脏病病情和治疗方案较为复杂，应在标准治疗的基础上进行研究。如研究药物可替代延缓慢性肾脏病进展的既定治疗方案中的一种或几种治疗，从而改善有效性、安全性或依从性，可采取优效或非劣效设计；抑或研究药物可作为在标准治疗基础上的叠加治疗，提高既定治疗方案的有效性，则应采取安慰剂对照优效性设计。如果采用非劣效试验设计，非劣效界值应遵循相关指导原则预先确定，并与监管机构达成一致。 应在试验设计时即对肾脏疾病的病因等相关因素进行预先定义，考虑适当分层随机，以保证组间基线均衡可比。 2.3.2 研究人群选择 慢性肾脏病的病因多种多样，对慢性肾脏病的治疗也应是包括病因治疗在内的综合治疗方案。因此，在临床试验中除考虑纳入能反映预期目标的广泛的目标人群外，还应从患者病因、可能导致疾病进展的风险因素以及合并治疗等多方面，充分考虑各种混杂因素对试验结果评价的影响。引起慢性肾脏病的病因包括糖尿病、高血压、慢性肾小球肾炎、慢性肾小管间质性肾炎、慢性肾盂肾炎或遗传性肾脏病等。可能导致慢性肾脏病疾病进展的风险因素包括：如高龄、家族史等方面的易感因素；直接引发肾损害的疾病或药物的引发因素；导致肾损害恶化的进展因素。合并治疗包括控制血糖、控制血压等在内的对慢性肾脏病的病因治疗等。 需通过实验室检查和临床表现来确定慢性肾脏病的诊断及分期等，以确保入选人群可代表目标适应证人群。应详细记录每例患者的肾脏疾病的病因、分期、临床表现、合并症、并发症、合并用药以及与慢性肾脏病进展相关的风险因素等信息。另外，还应聚焦国内慢性肾脏病疾病领域的临床需求，综合考虑试验的科学性和可行性，以及临床试验研究人群对目标适应证的代表性。 多中心临床试验中入组受试者可能受不同地区特定政策和临床实践（例如不同地区医生对患者开始肾脏替代治疗的时机存在不同标准）的影响。因此，应充分考虑该研究中心入组患者的代表性和试验设计（例如分层随机）的影响。 2.3.3 疗效指标及评价 慢性肾脏病由多种病因引起，是异质性强的一组疾病，具有不同程度的肾功能受损、蛋白尿等临床表现。除终点事件代表慢性肾脏病患者的临床结局外，肾小球滤过率是公认的评价肾脏功能的最重要指标。蛋白尿是衡量部分慢性肾脏病包括IgA肾病等肾脏疾病严重程度的重要指标。因此，在设置终点指标时，应基于新药作用机制、治疗学目标、疾病严重程度等方面进行综合考虑。临床终点事件是反映受试者肾功能变化、存活时间等的特征性变量，故建议首选“至发生临床终点事件的时间”或“临床终点事件的发生率”作为主要疗效终点。如果是晚期或快速进展的疾病，应考虑将全因死亡作为临床终点的一部分。如果预期死亡事件发生率非常低，则可考虑将比较两组死亡率作为关键的次要疗效终点。 肾小球滤过率能够客观地测量或评价肾功能，是公认的可代表肾脏功能的最重要的客观测量指标。在以早期慢性肾脏病（例如慢性肾脏病1期或2期）或进展缓慢的慢性肾脏病患者为研究对象的临床试验中，可采用肾小球滤过率平均变化率作为主要疗效终点，通常根据基线至治疗期末肾小球滤过率的平均变化率评估药物疗效。 慢性肾脏病进展通常比较缓慢，为了获得足够的终点事件，临床试验往往需要大样本、数年至数十年的随访时间。为了实施高质量、科学且能够满足临床需求的药物临床试验，将蛋白尿和/或白蛋白尿改变作为肾脏疾病研究中临床终点事件或肾小球滤过率的替代指标可减少研究样本量并缩短研发周期，但其科学性却尚缺乏证据支持。两项荟萃分析提示在伴有蛋白尿的肾病临床研究中，6~24个月内尿白蛋白/肌酐比值（或尿蛋白与肌酐比值）自基线下降30%可作为替代指标。但如果受试者基线蛋白尿水平不同，将蛋白尿的变化百分比作为替代终点则不够科学。此外，残余蛋白尿对肾脏的影响如何等诸多问题仍然需要更多的研究进一步论证。因此，尚缺乏充分证据显示尿蛋白程度与慢性肾脏病预后的相关性，故该指标目前仅作为支持有效性评价的次要疗效指标。 另外，由于临床治疗决策的差异（例如医生对开始透析的时间标准不同）可能会对主要疗效终点的评价产生影响，因此应计划进行敏感性分析。试验设计时应计划对试验结果进行额外评价，例如，独立盲态审查员应按照预先定义的规则评估开放性试验的结果。如果独立盲态审查员之间未达成一致，则应由集中盲态小组进行裁定。 2.3.4 对照的选择 对照药及其剂量的选择将取决于拟定适应证、慢性肾脏病的病因及病理类型和肾脏病进展的危险因素等。不同临床试验入选人群的基线疾病严重程度以及评价有效性的指标可能不同，应根据药物研发目的选择合理的对照药物。安慰剂对照试验旨在评估试验药物的绝对疗效，阳性对照设计旨在证明试验药物优于或非劣于对照药物。通常，首先选择已批准的相同适应证的药品作为阳性对照，通过试验证明试验药物疗效方面与阳性对照相同，或优于阳性对照。其次，如临床标准治疗方案为包含未获批该适应证的药物的治疗方案时，应选择最佳的标准治疗方案作为阳性对照。 2.3.5 合并治疗 由于慢性肾脏病基础病因多种多样，对受试者基础疾病如高血压、糖尿病等的治疗同样重要，因此受试者可能存在多种合并用药，应在临床试验设计时予以充分考虑。应预先在临床试验方案中对合并治疗进行明确规定，合并治疗应尽可能标准化、保持稳定，同时尽可能保持组间均衡，以减少合并治疗对试验药物安全有效性的评价产生的影响。 2.3.6 治疗持续时间 临床试验中通常应根据受试者基线慢性肾脏病分期、疾病进展情况、药物作用强度、临床试验目的、主要疗效终点等确定治疗持续时间。因此，在以临床终点事件为主要疗效终点的事件驱动试验中，治疗持续时间取决于预先设定的需要收集的事件数量。对以肾小球滤过率平均变化率为主要疗效终点的临床试验，需根据基线至治疗结束时肾小球滤过率的总斜率变化以评价药物疗效，建议至少治疗并观察24个月以评估肾小球滤过率的下降速率。 2.3.7 安全性评价指标 慢性肾脏病需要根据患者疾病进展情况，可能采取长期甚至终身药物治疗。故需要有足够的暴露量和暴露时间进行安全性观察，应符合ICH E1指导原则要求。评价指标原则上遵循安全性评价的共性标准，应常规收集记录治疗中出现的不良事件、临床实验室检查结果和生命体征测量结果以评估安全性。 如果受试者在随访期间肾功能突然下降，应通过全面评估明确其发生原因、诱发因素及转归，需慎重分析肾功能突然下降与试验药物的相互关系。应注意收集相关数据，分析治疗过程中肾功能突然下降的发生原因及转归。 临床试验中应根据药物作用机制、非临床研究及前期临床试验中发现的潜在安全性问题，需首先关注并识别可能与研究药物有关的肾脏安全性问题。其次，肾脏疾病与基础疾病特别是心血管疾病等可能相关，因此还应对原基础疾病设定相应的安全性评价指标。再次，慢性肾脏病的自然病程和临床试验中使用的药物可能导致出现相同的安全性信号，应针对这些信号加以鉴别。 3 结语 近年来，随着人口老龄化程度加剧等，慢性肾脏病的发病率和死亡率逐年升高，已经成为严重影响民众生命健康的公共卫生问题。大多数肾小球疾病进展缓慢，在疾病早期可发现尿液检验异常，较多患者的肾功能在10年内可保持正常，对患者的早期治疗能够推迟终末期肾病的发生。如果早期即对患者进行医学干预，将对患者工作生活、经济负担以及生命质量等方面带来非常大的益处。另外，目前对晚期慢性肾脏病患者的治疗药物仍比较有限。因此，对延缓慢性肾脏病进展的药物，存在迫切的临床需求。 目前国内外已有多家企业针对慢性肾脏病开展了药物研发。本文结合已上市新药研发经验、相关指南以及对疾病特点、治疗需求等方面，对慢性肾脏病临床试验总体设计等方面提出一些考虑。由于慢性肾脏病的基础病因复杂多样，因此在研发早期阶段，即应根据药物作用机制特点和最终研发目的，进行探索和验证，进而为确证性临床试验设计提供参考。也正是由于研究人群基础病因、合并治疗等方面的复杂性，如何纳入具有代表性的研究人群并保持组间基线特征及合并治疗的均衡，以尽量降低混杂因素对试验结果评价的影响，同样需要重点关注。另外，疗效终点指标的选择以及治疗持续时间，同样需要基于疾病特点和药物作用机制等，进行合理设置。 以上观点可能随着基础研究的不断深入，有效药物研发上市等情况而发生变化。例如是否会有与临床结局相关性更强的替代指标，尚需要进一步发掘、探索和验证。期望本文能够为我国工业界和临床研究者在国内相关领域药物临床研发和评价中提供有益技术参考，进而有助于开发出更多更好的新药满足患者临床需求。 参考文献 详见《中国药学杂志》2024年 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读